DE2335170C2 - 1,3-Dialkyl-7-(hydroxyalkyl)-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1,3-Dialkyl-7-(hydroxyalkyl)-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2335170C2 DE2335170A DE2335170A DE2335170C2 DE 2335170 C2 DE2335170 C2 DE 2335170C2 DE 2335170 A DE2335170 A DE 2335170A DE 2335170 A DE2335170 A DE 2335170A DE 2335170 C2 DE2335170 C2 DE 2335170C2
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Description

O (CHj)-CO-CHj
I "
R1—N
(II,
CH,
In der Κ' und η die oben genannte Bedeutung haben, reduziert oder
b) Alkallmetallsalze von Verbindungen der allgemeinen Formel
R1 —N
CH,
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Hydroxyalkylhalogenld der allgemeinen Formel
HaMCHj)n-CHOH-CH1,
In der Hai ein Halogenatom 1st und η die vorstehend genannte Bedeutung hut, umsetzt oder
c) Alkallmetallsalze von Verbindungen der allgemeinen Formel
O (CH2)-CHOH-CH3
CH3
In der η die oben genannte Bedeutung hat, mit einem die Gruppe R1, die die oben genannte Bedeutung hat, einführenden Alkyllerungsmlttel umsetzt, oder
d) Verbindungen der uligemeinen Formel
O (CHj)-CH-CH1
R' —N
CH3
In denen R1 und η die oben genannte Bedeutung haben und Ha! ein Halogenatom Ist, mit Alkallsalzen niederer Fettsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu den entsprechenden Carbonsäureestern umsetzt und diese hydrolytisch spaltet.
Die Reduktion nach Verfahrensvariante (a) kann mit komplexen Borhydriden, Aluminiumalkoholate^ Magnesium oder Natrium In einem Alkohol mit 1 bis 3 C-Atomen, Insbesondere Äthanol, Methanol oder Isopropanol, mit Natriumamalgam, mit Zink in wäßriger Kalilauge, mit Lithiumaluminiumhydrid oder mittels katalytischer Hydrierung, z. B. mit Palladium-Kohle-, Raney-Nlckel-, Kupfer-Chromoxyd-Katalysatoren oder fein In der Lösung verteiltem, aus Platinoxyd hergestelltem Platinmetall ausgeführt werden. Als besonders vorteilhaft hat sich die Reduktion mit Natriumborhydrid in wäßriger oder alkoholischer Losung erwiesen.
Die für das Verfahren (b) erforderlichen Alkallmetallsalze von Verbindungen der Formel III werden durch Umsetzung mit wäßriger Natronlauge, festen Natriumhydroxid oder -alkoholat oder den entsprechenden Kaliumverbindungen In einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder einem aprotlschen Lösungsmittel wie Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxld hergestellt. Die Alkallmetallsalze werden mit dem Hydroxyalkylhalogenld versetzt und die Reaktion dann unter Erhitzen der Lösung durchgeführt.
In ganz entsprechender Welse lassen sich die Alkalimetallsalze der Verbindungen der Formel IV herstellen. Diese Alkallmetallsalze können dann In vorzugsweise wäßrlg-organlschen Lösungsmitteln mit einem entsprechenden Alkylierungsmlttel, wie Alkylchlorld, Alkylbromld, Alkyijodld oder Dlalkylsulfat umgesetzt werden.
Die Herstellung der erflndungsgemäßen Verbindungen gelingt schließlich auch nach dem Verfahren (d), bei dem man eine Verbindung der Formel V mit Alkallsalzen niederer Fettsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verestert. Anschließend werden die Ester, vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 10 und 1000C, mit Säuren wie verdünnter Schwefelsäure hydrolysiert, wobei die erflndungsgemäßen Hydroxyalkytxanthlne In fast quantitativer Ausbeute erhalten werden.
BelsDlele für erflndungsgcmäße Verbindungen sind 1-Äthyl- bzw. l-Propyl-3-methyl-7-(5-hydroxyhexyl)-
xanthin, l-Butyl-3-methyl-7-<5-hydroxyhexyl)-xanthln, UIsobutyl-3-methyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthin, 1-Pentyl-3-methyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthln, 1 -Hexyl-3-methyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthln, und 1 -DecylO-meihy!-?- (5-hydroxyhexyl)-xanthln.
Als Arzneimittel können sie oral oder rektal in fester oder gelöster Form angewendet werden. Wegen Ihrer guten Wasserlöslichkeit können viele erflndungsgemaße Verbindungen auch parenteral verabreicht werden.
Pharmakologlsche Prüfung und Ergebnisse 1. Sronchospasmolytische Wirkung
Die Prüfung der erflndunfcsgemäßen Verbindungen auf bronchospasmolytlsche Aktivität erfolgte im wesentlichen mit der von H. Kornett und R. RSssler beschriebenen Versuchsanordnung [Arch. exp. Path. u. Pharmak. 195 (1940) 71] im Vergleich mit dem Standardtherapeutlkum Theophyllln-Ethylendlamln sowie dem Dyphyllin und dem Proxyphyllln. Bei dieser Methode wird die Hemmung experimenteller Bronchialspasmen - ausgelöst durch intravenöse Gabe spasmogen wirkender Amine, wie Acetylcholln, Histamin und Serotonin - an Meerschweinchen beiderlei Geschlechts In Urethan-Narkose (1,25 g/kg I. p.) untersucht.
Die Prüfsubstanzen wurden In wäßriger Lösung Intravenös verabreicht.
2. Akute Toxlzltät
Die Bestimmung der LD50-WeItC erfolgte standardgemäß Über die Innerhalb von 7 Tagen bei NMRI-Mäusen nach einmaliger intravenöser (1. v.), intraperitonealer (i. p.) bzw. oraler (p. o.) Gabe auftretende Mortalität.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen, die die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechenden Formel I gegenüber dem Standardprtparat Theophyllln-Ethylendtamln und den beiden anderen Vergleichssubstanzen demonstrieren, sind In der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.
Tabelle: Pharmakologische Testergebnisse
Verbindung Bronchospasmolytische Wirkung gegenüber Serotonin 6 Toxizitä't*) 500
(££>sn in mg/kg) bei intravenöser ι Histamin 3 bis L0SII (Maus
Applikation 1 bis 3 i.v., i.p. bzw. 400
Acetylcholir p.o. mg/kg)
1 -n-Propyl-S-methyl-?- 1 bis 3 ca. 5 i.v. 120 200
(5-hydroxyhexyl)-xanlhin 3 bis lü 10 i.p. 260
3 bis p.o. 1375 200
l-(-Butyl-3-methyl-7- ca. 3 1 bis 3 10 i.p. 250 bis
(5-hydroxyhexyl)-xanthin 3 bis
l-Ethyl-3-methyl-7- 3 bis 10 ca. 3 10 i.p. 200 bis
(5-hydroxyhexyl)-xanthin 3 bis
? -/-Propyl-S-methyl-?- 3 bis 10 1 bis 3 3 i.v. 158 bis
(5-hydroxyhexyl)-xanthin 1 bis
l-Butyl-3-methyl-7- 3 bis 10 0,3 bis 1 i.v. 100 bis
(5-hydroxyhexyl)-xanthin 7.3 600
'. -/-A my 1-3 -methy 1-7- ca 3 5,6 i.p. > 800
(5-hydroxyhexyl)-xanthin i.v. 80
Theophyllin-Ethylendiamin 8,3 >30 5 40 i.p. 217
>30 20 bis i.v. 195
10 bis 20 p.o. 550
Diprophyllin >30 i.v. 886
Proxyphyllin 20 bis 40 i.p. 300 bis
·) bestimmt nach Lilchfleld und Wilcoxon (J. Pharmacol, exp. Ther. 96. |IV4<»|, W)
Beispiele
Einem Gemisch von 30,6 g l-n-Propyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthln und 25Og Wasser werden unter standigem Rühren 1,8 g Natrlumborhydrld zugesetzt. Nach 9OmIn Rühren bei Raumtemperatur wird überschüssiges Natrtumborhydrld mit 2,5 ml Eisessig zersetzt, die Lösung alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Einengen der Methylenchloridlosung wird das Rohprodukt In quantitativer Ausbeute erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus 700 ml Dllsopropylather l-n-Propyl-3-methyl-7-(5-hydroxyhexyD-xanthln vom Schmelzpunkt 53° C liefert.
In analoger Welse wie Im Beispiel 1 wird aus 31,6 g l-Isobutyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthln, 250 μ Wasser und 3,5 g Natrlumborhydrld 31,9 g eines Rohproduktes erhalten, das aus 400 ml Dllsopropylather
umkrlstalllslert, l-Isobuiyl-3-methyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthln vom Schmelzpunkt 62 bis 63°C In ca.
80'Uger Ausbeute liefert.
3. 25 g l-n-Hexyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthln, K)OmI Methanol und 1,0g Natrlumborhydrtd werden
min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Eisessig bis pH 5 angesäuert, der Alkohol
abgedampft, der Rückstand In 200 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 2 η-Natronlauge und mit 5 Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Methylenchlorlds wird aus 250 ml Dllsopropyläther umkrlstalllslert. Das l-n-Hexyl-3-methyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthln (88% d. Th.) schmilzt bei 68 bis 69° C.
4. Analog Beispiel 1 wird durch Reduktion von l-Ethyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthln das l-Ethyl-3-methyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthln mit einem Schmelzpunkt von 84 bis 85° C gewonnen.
5. Analog Beispiel 1 wird durch Reduktion von l-Butyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthln das l-Butyl-3- io methyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthln mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 77° C gewonnen.
6. Analog Beispiel 1 wird durch Reduktion von l-l-Amyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthtn das l-l-Amyl-3-methyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthln mit einem Schmelzpunkt von 53° C Isoliert.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. l,3-Dlalkyl-7-(hydroxyalkyl)-xanthinc der allgemeinen Formel
O ^CHi)-CHOH-CH3
worin R1 eine Alkylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet und η für 3, 4, S oder 6 steht.
2. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I enthalten.
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(■>
Aus der US-Patentschrift 36 32 742 sind Xanthlnderivate als Arznelmltel bekannt, die in 1-, 3- und 7-Stellung Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen tragen, von denen wenigstens einer eine oder mehrere hydrophillslcrende Gruppen wie die Hydroxylgruppe aufweist. Der oder die Hydroxyalkylreste sollen 1 bis 4 Kohlenstoffatome tragen, jedoch sind nur Verbindungen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen Im Hydroxyalkylrest offenbart, wobei wenigstens eine Hydroxygruppe stets in ^-Stellung zu dem zugehörigen Ringstickstoffatom steht. Als Monohydroxyalkylverbindungen sind nur Derivate des Theobromins oder Theophylllns erwähnt.
Es sind welter aus den deutschen· Patentschriften 9 26 788 und IG 67 025 Arzneimittel bekannt, die als Wirkstoff in 1-, 3- und 7-Stellung substituierte Xanthine enthalten, wobei einer, zwei oder drei der Substituentcn ein Monohydroxyalkylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen Ist und die anderen Alkylreste darstellen. Derartige Verbindungen sind das 7-{2-Hydroxypropyl)-l,3-dläthylxanthln, ferner das 7-(2-Hydroxypropyl)-l,3-dlmethylxanthln (= Proxyphyllln), 7-(2,3-Dlhydroxypropyl)-l,3-dlmethylxinthln (= Dyphyllln) und das l-(2-Hydroxypropyl)-3,7-dlmethylxanthln. Diese Hydroxytlkylderlvate des Theobromins und Theophylllns werden wegen ihrer pharmakologlschen Eigenschaften als Bronchodllatatoren oder als Coronarmlttel therapeutisch viel verwendet. Sie haben gegenüber dem Theobromln, Theophyllin und den Trlalkylxanthlnen den Vorteil der besseren Wasserlösllchkelt und/oder der geringeren Toxlzltät. Diese Vorzüge sind Im Vergleich zu Theophyllin und Theobromln allerdings Im allgemeinen mit einer verringerten Wirkungsstarke verbunden.
Schließlich ist auch aus der deutschen Patentschrift 18 10 705 die Verwendung von 1,3- oder 3,7-Dlmethylxanthlnen, die In 7- oder 1-Stellung einen Hydroxyalkylrest tragen, zur Stabilisierung von Vitaminen bekannt. Spezielle Hydroxyalkylxanthlne sind dort Jedoch nicht genannt.
Gegenstand der Erfindung sind nun l,3-Dlalkyl-7-(hydroxyalkyl)-xanthlne der allgemeinen Formel
R1—N
O (CHO-CHOH-CH3
worin R1 eine Alkylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet und η für 3. 4, 5 oder 6 steht.
Die erflndungsgemaßen Verbindungen zeichnen sich als Arzneimittel durch eine gefäßerweiternde, vor allem aber eine bronchospasmolytische Wirkung bei gleichzeitig geringer Toxlzltät aus.
Die Herstellung dieser Verbindungen kann dadurch erfolgen, daß man In ah sich bekannter Welse entweder
a) Verbindungen der allgemeinen Formel
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