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Es sind Xanthine bekannt, die in 1-, 3- und 7-Stellung gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten, von denen wenigstens einer mindestens eine hydrophilisierende Gruppe, z. B. die HO-Gruppe aufweist. Die Zahl der hydrophilisierenden Gruppen pro Alkylgruppe soll dabei zwischen 1 und der Anzahl der Kohlenstoffatome im jeweiligen Alkyl liegen (wobei Verbindungen mit einer Hydroxygruppe an dem dem Ringstickstoffatom benachbarten C-Atom instabil sind), und die Hydroxyalkylgruppe soll vorzugsweise bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Speziell sind jedoch nur solche Verbindungen beschrieben, in denen die Hydroxyalkylgruppe (n) jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthalten, wobei eine Hydroxygruppe in
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sind speziell nur Monohydroxyalkyltheobromine und-theophylline beschrieben, z.
B. das 7- (Z'-Hydroxypro- pyl)-theophyllin, 7- (2',3'-Dihydroxypropyl)-theophyllin und das 1- (2'-Hydroxypropyl)-theobromin.
Es sind auch durch drei Alkylgruppen in 1-, 3- und 7-Stellung substituierte Xanthine bekannt, wobei
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Theobromins und Theophyllins werden wegen ihrer pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere wegen ihrer Kreislaufwirkungen als Bronchodilatatoren oder als Coronarmittel, therapeutisch viel angewendet. Sie haben gegenüber dem Theobromin, Theophillin und den Trialkylxanthinen den Vorteil der besseren Wasserlöslichkeit und bzw. oder der geringeren Toxizität. Diese Vorzüge sind im Vergleich zu Theophyllin und Theobromin allerdings im allgemeinen mit einer verringerten Wirkungsstärke verbunden.
Es sind weiter Arzneimittelmischungen bekannt, die als Wirkstoff Xanthine enthalten, die in l-oder 7-Stellung eine Hydroxyalkylgruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen und in der andern sowie in der 3-Stellung eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen enthalten. Jedoch sind dort weder spezielle Hydroxyalkylverbindungen noch die Positionen der Hydroxygruppen offenbart.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxyalkylxanthinen der allgemeinen Formel
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worin einer der Reste und R eine M-oder (M-l)-Hydroxyalkylgruppe mit 5 bis 8 C-Atomen ist, die beiden ändern geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind, wobei das die
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ches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Monoalkalimetallsalz eines Xanthins, welches in einer der Stellungen 1, 3 und 7 eine M-oder(M-l)-Hydroxy-C-C-Alkylgruppe und gegebenenfalls in einer weiteren dieser Stellungen eine C 1-C 12 -Alkylgruppe aufweist, in einem gegebenenfalls Wasser enthaltenden organischen Lösungsmittel mit Alkylierungsmitteln umsetzt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind als Wirkstoffe von Arzneimitteln, insbesondere zur Verbesserung der Durchblutung geeignet.
Die Hydroxyalkylgruppe befindet sich insbesondere in 1- oder 7-Stellung und ist vorzugsweise unverzweigt. Befindet sich die Hydroxyalkylgruppe in 7-Stellung, kann sowohl die 3-als auch die 1-Stellung eine Alkylgruppe, z. B. auch Methyl, enthalten.
Von besonderer Bedeutung sind 1- (Hydroxyalkyl)-xanthine, in denen in 3-und gegebenenfalls auchin 7-Stellung eine Alkylgruppe steht, von denen wenigstens eine mehr als 1 Kohlenstoffatom enthält. Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen enthält eine Alkylgruppe mit mehr als einem, insbesondere mehr als 2 Kohlenstoffatomen, insbesondere wenn sich die Hydroxygruppe in (w-l)- - Stellung befindet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Stoffe zeigen eine starke und lange Wirkung auf die Hirndurchblutung.
Bezüglich dieser Wirkung unterscheiden sie sich überraschenderweise völlig von den bekannten kurzkettigen
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HydroxyalkylderivatendesTheophyllins und des Theobromins. Das pharmakologische Wirkungsspektrum der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen stimmt im übrigen mit dem der bekannten kurzkettigen Hydroxy- alkylderivate des Theophyllins und des Theobromins weitgehend überein. Ihre Toxizität ist gering.
Die Überführung in die als Ausgangsstoff dienenden Monoalkalisalze kann in einem Alkohol mit 1 bis
3 C-Atomen, insbesondere Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder in einem aprotischen Lösungsmittel, insbesondere Formamid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, erfolgen. Das Alkali kann insbesonde- re in Form von wässeriger Natronlauge, festem Natriumhydroxyd oder Natriumalkoholat oder den entspre- chenden Kaliverbindungen angewendet werden. Die Alkalisalze werden mit den M-bzw. (M-l)-Hydroxyalkyl- halogeniden versetzt, und die Lösung wird unter Erhitzen zur Reaktion gebracht.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Xanthine können oral und rektal verabreicht werden, z. B. in fester oder gelöster Dosierungsform. Viele der erfindungsgemäss erhältlichen Xanthinderivate sind in Wasser so gut löslich, dass sie auch parenteral verabreicht werden können.
Die neuen Xanthinderivate können in Arzneimitteln mit weiteren pharmakodynamisch wirksamen Verbindungen einschliesslich Vitaminen kombiniert werden. Die galenische Verarbeitung zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragées, Suppositorien, Granulat oder Depotformen erfolgt in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür üblichen Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Lösungsvermittler. Geeignete Hilfsstoffe sind z. B. Lactose, Mannit, Talkum, Milcheiweiss, Stärke, Gelatine, Cellulose oder ihre Derivate, wie Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose oder geeignete quellende oder nicht quellende Copolymeren.
Mittels der Streckmittel, die in kleineren oder grösseren Mengen verwendet werden können, kann der Zerfall des Präparates und damit auch die Abgabe der wirksamen Substanzen beeinflusst werden.
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nis 60 : 40 als Fliessmittel bestimmt.
Beispiel l : 250 mg 3- (n-Butyl)-7- (5'-hydroxyhexyl)-xanthin werden in 10 ml eines Gemisches von Methanol-Äthanol (l : l) gelöst und mit 40 mg Natriumhydroxyd versetzt. Nach Zusatz von 0, 1 ml l-Brom- propan wird 28 h am Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand 3mal mit Chloroform digeriert. Die Lösung wird eingeengt und das Reaktionsprodukt über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Das 1- Propyl-3- (n-Butyl) -7- (5'-hydroxyhexyl) -xanthin wird in 64, 5%iger Ausbeute und mit einem Fp. 80 - 820C erhalten.
Analog wurden erhalten :
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1-Propyl-3-methyl-7- (5'-hydroxyhexyl)-xanthin, (Fp. 84- 85 Cbzw. Fp. 53 C),Beispiel 2 : 26,6 g 3 -Methyl-7- (51-hydroxyhexyl) -xanthin werden unter Zusatz einer äquimolaren
Menge Natriumhydroxyd in einem Gemisch von 125 ml Wasser und 300 ml n-Propanol in der Hitze gelöst und mit 20 g Methyljodid versetzt. Die Lösung wird 3 h unter Rückfall erhitzt und in etwa 85%iger Ausbeute
7- (5'-Hydroxyhexyl) -theophyllin mit einem Fp. 95 - 960C erhalten,
Beispiel 3 : 6,3 g 3-Methyl-7- (4'-hydroxypentyl) -xanthin werden unter Zusatz von 1 g Natriumhydroxyd in einem Gemisch von 25 ml Wasser und 100 ml n-Propanol in der Hitze gelöst und mit 5 g Methyljodid langsam versetzt.
Die Lösung wird 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Eindampfen der Lösung am Rotationsverdampfer im Vakuum wird 7- (4'-Hydroxypentyl)-theophyllin in 80%iger Ausbeute erhalten. Fp. 83 - 84 C ; R-Wert 0, 13.
Beispiel 4 : Wie nach Beispiel 3 werden 2,8 g 3-Methyl-7-(6'-hydroxyeptyl)-xanthin mit 5 g Me- thyljodid umgesetzt und aufgearbeitet. In knapp 80%iger Ausbeute erhält man 7- (6'-Hydroxyheptyl)-theophyllin mit einem Fp. 1090C und einem Rf-Wert von 0, 12.
Beispiel 5: Wie nach Beispiel 3 werden 0,1 g 3-Methyl-7-(7'-hydroxyoctyl)-xanthin mit einer äquimolaren Menge Natriumhydroxyd (15 mg) in das Natriumsalz überführt und mit 0, 1 ml Methyljodid methyliert. Das Reaktionsprodukt wird in Chloroform aufgenommen und chromatographisch die Identität nachgewiesen. Das 7- (7'-Hydroxyoctyl)-theophyllin zeigt einen Rf-Wert von 0,23.
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Analog wurden erhalten : 7- (6'-Hydroxyhexyl)-theophyllin (Fp. 80 C),
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(Fp. 93-940C).Massen-Spektren.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxyalkylxanthinen der allgemeinen Formel
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worin einer der Reste R, R2 und R eine M-oder (M-l)-Hydroxyalkylgruppe mit 5 bis 8 C-Atomen ist, die beiden andern geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind, wobei das die HO-Gruppe tragende C-Atom der Hydroxyalkylgruppe durch mindestens 2 C-Atome vom Xanthinrest ge-
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Rdadurch gekennzeichnet, dass man ein Monoalkalimetallsalz eines Xanthins, welches in einer der Stellungen 1, 3 und 7 eine #- oder (#-1)- Hydroxy-C5-C8-Alkylgruppe und gegebenenfalls in einer weiteren dieser Stellungen eine C -C 2-Alkylgruppe aufweist,
in einem gegebenenfalls Wasser enthaltenden organisehen Lösungsmittel mit Alkylierungsmitteln umsetzt.
2. VerfahrennachAnspruchl,. dadurch gekennzeichnet, dassmanvonl-oder7-Hydroxyalkylxanthinen ausgeht.
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4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von l-oder 3-Alkyl-7-hydroxyalkylxanthinen ausgeht.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von l-oder
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w- oder (w-l) -Hydroxyalkyl] -3-alkylxanthinen ausgeht.6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man von l-bzw.
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