AT334391B

AT334391B - Verfahren zur herstellung von neuen 1- oder 7-(omega-1)-oxoalkyl-3,7-(oder 1,3-)dialkylxanthinen

Info

Publication number: AT334391B
Application number: AT738875A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1973-06-16
Filing date: 1975-09-26
Publication date: 1976-01-10
Also published as: ATA738875A

Description

Die Herstellung von 1- (Oxoalkyl)-theobrominen und von 7- (Oxoalkyl)-theophyllinen ist bekannt. Diese Oxoverbindungenbesitzen sowohl eine gute Wasser-wie Lipoidloslichkeit und zeigen eine ausgeprägte gefässerweiternde Wirkung bei geringer Toxizität.

Es sind auch Arzneimittel bekannt, die als Wirkstoff Xanthinderivate enthalten, die in 1-, 3- und 7-Stel- lung gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten, von denen wenigstens einer eine hydrophilisierende Gruppe mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise OH und COOH aufweist. Die Zahl der hydrophilisierenden Gruppen pro Alkylgruppe soll dabei zwischen 1 und der Zahl der Kohlenstoffatome im jeweiligen Alkyl liegen (wobei Verbindungen mit einer Hydroxygruppe an dem den Ringstickstoffatom benachbarten C-Atom instabil sind), und das die hydrophilisierende (n) Gruppe (n) tragende Alkyl soll vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Speziell ist jedoch nicht offenbart, dass das hydrophilisierte Alkyl Oxoalkyl sein kann, sondern es sind nur Verbindungen mit hydroxylierten Resten mit jeweils zwei oder drei Kohlenstoffatomen offenbart, wobei eine hydrophilisierende Gruppe in ss-Stellung zu dem zugehörigen Ringstickstoffatom steht und alle nicht hydroxylierten Alkyle Methyl sind. Als Verbindungen mit nur einer hydrophilisierenden Gruppe sind speziell auch nur Derivate des Theobromin und des Theophyllins offenbart.

Es sind weiter Arzneimittel bekannt, die als Wirkstoff Xanthine enthalten, die durch drei Alkylreste in 1-, 3-und 7-Stellung substituiert sind, wobei einer, zwei oder drei der Substituenten ein Monohydroxyalkyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist und die andern Substituenten Alkyl darstellen. Eine derartige Verbindung ist z. B. das 7- (j8-Hydroxypropyl)-l, 3-diäthylxanthln. Diese Verbindungen werden aus den entsprechenden Oxoalkylverbindungen hergestellt.

Es sind weiter Arzneimittelmischungen bekannt, die als Wirkstoff z. B. Xanthine enthalten, die in 1oder 7-Stellung einen Oxoalkylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen und in der andern sowie in der 3-Stellung einen Alkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen enthalten. Jedoch sind dort weder spezielle Oxoalkylverbindungen noch die Positionen der Oxogruppe offenbart.

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7- (M-1)-Oxoalkyl-3, 7 (oder 1, 3) -dialkylxanthinen der allgemeinen Formel
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worin einer der Reste R1 und Rg eine (M-l)-Oxoalkylgruppe mit 4 bis 8 C-Atomen ist und der andere sowie R2 geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 12 C-Atomen sind, von denen mindestens eine mehr als 1 C-Atom enthält, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste R, R und Rg mindestens 5 C-Atome hat, mit dem Kennzeichen, dass man entweder a) Alkalimetallsalze von 1, oder 3,7-Dialkylxanthinen der allgemeinen Formeln
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bzw.
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worin R2 obige Bedeutung hat und R'und Rg'für Alkylgruppen R1 bzw.

R3 obiger Bedeutung stehen, bei erhöhter Temperatur mit Oxoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel
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in der A ein - vorzugsweise unverzweigtes - Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hal ein Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, bedeuten, oder

'b) Alkalimetallsalze von 1-(#-1)-Oxoalkyl-3-alkylxanthinen oder 3-Alkyl-7- (w-l)-oxoalkylxanthinender allgemeinen Formeln
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bzw.
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worin R2 obige Bedeutung hat und R1" und R3" für Oxoalkylgruppen R1 bzw. R3 obiger Bedeutung stehen, bei erhöhter Temperatur mit geradkettigen oder verzweigten Alkylhalogeniden bzw. Dialkylsulfaten umsetzt.

Es ist auch möglich, dass beim Arbeiten nach der Ausführungsform a) an Stelle von Oxoalkylhalogeniden der Formel (III) deren Abkömmlinge, worin die Oxogruppe blockiert ist, z. B. die Krypto-Derivate dieser
Halogenide, eingesetzt werden und dass man in dem so erhaltenen Produkt die Ketogruppe freimacht. Unter "Krypto-Derivaten"sind solche Derivate zu verstehen, in denen die Oxogruppe verkappt ist, beispielsweise offene oder cyclische Acetale, Ketale und/oder Thioketale einschliesslich Dioxolanen. Die Bildung der freien Ketogruppen kann beispielsweise durch Säurebehandlung in wässerigem Medium erfolgen.

Zweckmässig setzt man Ausgangsverbindungen (IIc) bzw. (IId) ein, in denen das (w-l)-Oxoalkyl unver- zweigt ist und 5 bis 8 C-Atome aufweist. Mit Vorteil verwendet man auch solche Ausgangsverbindungen (l1a) bzw. (IIb), in denen wenigstens ein Alkyl R1', R2, 3' mehr als 2 C-Atome aufweist.

Die genannten Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise, im allgemeinen bei einer Temperatur von 50 bis 150 C, vorzugsweise von 60 bis 120 C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck durchgeführt. Die einzelnen Ausgangsstoffe können in stöchiometrischen oder - aus wirtschaftlichen Gründen - auch in nicht-stöchiometrischen Mengen verwendet werden. Bei der Verfahrensweise a) und b) kann man die Alkalimetallsalze in fertiger Form einsetzen. Vorteilhaft erzeugt man sie aber im Reaktionsgemisch. Bei der Arbeitsweise b) arbeitet man mit Vorteil in wässerig-organischer Lösung.

Als geeignete Lösungsmittel kommen mit Wasser mischbare Verbindungen in Frage, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder die verschiedenen Butanole, Aceton, Pyridin, mehrwertige Alkohole wie Äthylenglykol, ferner Äthylenglykolmonomethyl- oder äthyläther, ebenso Formamid und Dimethylformamid.

Die erfindungsgemäss hergestellten Stoffe zeichnen sich durch eine gefässerweiternde Wirkung bei geringer Toxizität aus. Manche sind in Lipoiden löslich. Gegenüber den Oxoalkyltheophyllinen und Oxoalkyltheobrominen besitzen sie die pharmakologisch interessante Eigenschaft einer verbesserten fibrinolytischen Wirkung.

Daraus hergestellte Arzneimittel können oral und rektal verabreicht werden, z. B. in fester oder gelö-
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dass sie auch parenteral verabreicht werden können.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Xanthinderivate können in dem Arzneimittel mit weiteren pharmakodynamisch wirksamen Verbindungen einschliesslich Vitaminen kombiniert werden. Die galenische Verarbeitung zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees, Suppositorien, Granulat oder Depotformen erfolgt in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür üblichen Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit-oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Lösungsvermittlers. Geeignete Hilfsstoffe sind z. B. Lactose, Mannit, Talkum, Milcheiweiss, Stärke, Gelatine, Cellulose oder ihre Derivate, wie Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose oder geeignete quellende oder nicht quellende Copolymeren.

Mittels der Streckmittel, die in kleineren oder grösseren Mengen verwendet werden können, kann der Zerfall des Präparates und damit auch die Abgabe der wirksamen Substanz beeinflusst werden. Die erfindungsgemäss hergestell- ten Xanthinderivate haben ausserdem die Wirkung, dass sie die Fliesseigenschaften des Blutes verbessern und
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1.-437, 2g3-Methyl-7-propylxanthin, ineinemGemischaus240gMethanolund321gWas-schliessend bei Siedetemperatur mit 358 g 1- Bromhexanon- (5) versetzt und 41/2 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird nicht umgesetztes 3-Methyl-7-propylxanthin abgetrennt und der Alkohol abdestilliert.

Die wässerige Lösung wird mit Natronlauge auf PH 11 gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Aus dem

Rückstand der Methylenchloridlösung wird nach dem Umkristallisieren aus 5,12 Diisopropyläther 1-(5'-Oxohexyl)-3-methyl-7-propylxanthin vom Schmelzpunkt 69 bis 70 C in etwa 90%iger Ausbeute (bezogen auf umgesetztes 3-Methyl-7-propylxanthin) erhalten. Die Löslichkeit in Wasser bie 25 C beträgt etwa 3,2%. Die Löslichkeit in Äthanol und Dimethylsulfoxyd beträgt über 10%.

Beispiel 2 : In analoger Weise wie in Beispiel 1 erhält man aus 131 g 3-Methyl-7-n-hexylxanthin in 100 g Wasser und 60 g Methanol mit 20 g Natriumhydroxyd und 89, 5 g 1-Bromhexanon-(5) 126 g eines farblosen Öles, das umkristallisiert wird, indem es in 60 ml Methanol gelöst und aus der Methanollösung mit 1500 m1 Diisopropyläther ausgefällt wird. Man erhält 1-(5'-Oxohexyl)-3-methyl-7-n-hexylxanthin vom Schmelzpunkt 50 bis 52 C in 90%iger Ausbeute (bezogen auf umgesetztes 3-Methyl-7-n-hexylxanthin). Das Produkt ist in Wasser wenig löslich. Die Löslichkeit in Äthanol, Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid liegt über 10%.

B e i s p i e l 3: Geht man von 92,1 g 3-Methyl-7-isobutylxanthin, 80 g Wasser, 48 g Methanol, 16 g Natriumhydroxyd und 71,5 g 1-Bromhexanon-(5) aus, so erhält man nach der Methode des Beispiels 1 86 g eines Rohprodukts, das nach Vakuumdestillation (196 bis 2000C/0, 2 mm) und Umkristallisation aus Diisopropyl- äther 1-(5'-Oxohexyl)-3-methyl-7-isobutylxanthin vom Schmelzpunkt 75 bis 76 C in 90% iger Ausbeute liefert.

Die Löslichkeit in Äthanol, Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid beträgt über 10%.

Beispiel 4: Eine Suspension von 79,2 g 3-Methyl-7-(5'-oxohexyl)-xanthin in einem Gemisch von 120 g Wasser und 72 g Methanol wird bei etwa 60 C mit 18 g Natriumhydroxyd in Lösung gebracht und mit 55, 5 g
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-xanthinwird abfiltriert und der Alkohol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 4 ml 50%iger Natronlauge alkalisch gemacht und mit 350 ml Methylenchlorid extrahiert. Aus dem Rückstand der Methylenchloridlösung wird nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol des 1-n-Propyl-3-Methyl-7-n-butylxanthin, Schmelzpunkt 76 bis 78 C in 85%iger Ausbeute erhalten. Die Löslichkeit in Äthanol, Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid beträgt über 10%.

Beispiel 5 : analoger Weise wie im Beispiel 1 erhält man aus 20, 4g 3-Methyl-7-äthylxanthin, 24 g Wasser, 24 g Methanol, 8 g 50%iger Natronlauge und 17, 9 g 1-Bromhexanon-(5) ein Rohprodukt, das nach dem Umkristallisieren aus wenig Methanol 1- (5'-Oxohexyl)-3-methyl-7-äthylxanthin vom Schmelzpunkt 102 bis 103 C in fast quantitativer Ausbeute liefert. Die Löslichkeit in Wasser bei 25 C beträgt etwa 2%. Die Löslichkeit in Äthanol und Dimethylsulfoxyd liegt zwischen 1 und 10%, die in Propylen glykol zwischen 0, 1 und 1%.

Beispiel 6 : In analoger Weise wie im Beispiel erhät man aus 117 g 3-Methyl-7-n-butylxanthin, 140 g Wasser, 85 g Methanol, 20 g Natriumhydroxyd und 95 g 1-Bromhexanon-(5) 110 g eines gelben Öles, das zuerst einer Vakuumdestillation (219 C/0,5 mm) unterworfen und dann mit 700 ml Diisopropyläther zur Kristallisation gebrachtwird. Das hiebei in 60%iger Ausbeute erhaltene 1- (5'-Oxohexyl)-3-methyl-7-n-butyl- - xanthin schmilzt bei 79 bis 80 C.
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Nach dem Umkristallisieren aus 500 ml Diisopropyläther schmilzt die Substanz bei 35 bis 38 C.

Beispiel 8: Ein Gemisch von 106 g 3-Methyl-7-(5'-oxohexyl)-xanthin, 100 g Wasser, 100 g Methanol, 24 g Natriumhydroxyd und 82 g Isobutylbromid wird nach 85-stündigem Kochen mit 5 ml konzentrierter Schwefelsäure angesäuert noch weitere 1 1/2 h am Rückfluss gekocht und von nicht umgesetztem 3-Methyl-7- (5'-oxohexyl)-xanthin (58, 8 g) abfiltriert. Nach analoger Aufarbeitung wie im Beispiel 4 werden 57, 7 g eines
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Rückstandes4,4 g (0,11 Mol) Natriumhydroxyd in ener Mischung aus 100 g Wasser und 25 g Methanol werden während etwa 5 min 16, 9 g (0, 11 Mol) Diäthylsulfat getropft. Man lässt das Reaktionsgemisch 4 h leicht sieden, säuert mit 5 ml 2n Schwefelsäure an und erhitzt noch 1 h.

Das Methanol wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit zirka 100 ml Wasser versetzt und mit verdünnter Natronlauge stark alkalisch gemacht. Die klare Lö-

sung wird mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Aus der wässerigen Phase wird nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zurückgewonnen. Nach dem Abdampfen des Methylenchlorids erhält man in zirka 90%iger Ausbeute bezogen auf umgesetztes 3-Methyl-7-(5'-oxohexyl)-xanthin] 1-Äthyl-3-methyl-7-(5'-oxohexyl)xanthin, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 67 bis 68 C schmilzt.
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Natronlauge werden 110 g 3-Methyl-7-propyl-xanthin eingetragen und nach dem Lösen 111, 5 g 1-Brom- hexanon- (5) -äthylenketal (KP. 1170C/13 mm Hg) zugetropft.

Das zunächst zweiphasige Reaktionsgemisch wird 9 h am Rückfluss und nach Zusatz von zirka 2 ml konzentrierter Schwefelsäure (PH zirka 1, 5) noch wei- tere 11/2h am Sieden gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das nicht umgesetzte Dialkylxanthin abfiltriert, das Filtrat neutralisiert und der Alkohol im Vakuum abdestilliert. Man verdünnt den
Rückstand mit Wasser, stellt mit Natronlauge stark alkalisch ein und extrahiert mit Methylenchlorid. Aus
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-3-meumgesetztes3-Methyl-7-propylxanthin).

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1- oder 7-(#-)-Oxoalkyl-1,7-(oder 1,3)-dialkylxanthinen der allgemeinen Formel
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worin einer der Reste R1 und Rg eine (w-l)-Oxoalkylgruppe mit 4 bis 8 C-Atomen ist und der andere sowie R2 geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 12 C-Atomen sind, von denen mindestens eine mehr als 1 C-Atom enthält mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Rj, R und Rg mindestens 5 C-Atome hat, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder a) Alkallmetallsalze von 1, 3- oder 3, 7-Dialky1xanthinen der allgemeinen Formeln
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bzw.
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worin R2 obige Bedeutung hat und R1' und R3' für Alkylgruppen R1 bzw.

R3 obiger Bedeutung stehen, bei erhöhter Temperatur mit Oxoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

in der A ein - vorzugsweise unverzweogtes = Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hal ein Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, bedeuten, oder b) Alkalimetallsalze von 1-(#-1)-Oxoalkyl-3-alkylxanthinen oder 3-Alkyl-7- (w-l)-oxoalkylxanthinen der <Desc/Clms Page number 5> allgemeinen Formeln EMI5.1 bzw. EMI5.2 worin R2 obige Bedeutung hat und R. t" und Rg"für Oxoalkylgruppen R1 bzw. R3 obiger Bedeutung stehen, bei EMI5.3

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen (IIc) bzw. (IId) einsetzt, in denen der (#-1)-Oxoalkylrest R1" bzw. R3" unverzweigt ist und 5 bis 8 C-Atome aufweist.

4. Verfahren nach den Ansprüchen l und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Oxoalkylhalogenide der allgemeinen Formel EMI5.4 einsetzt, worin A'geradkettiges Alkylen mit 3 oder 4 C-Atomen bedeutet.

5. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Verfahrensvariante a) Abkömmlinge der (#-1)-Oxoalkylderivate (III) einsetzt, worin eine Oxogruppe blockiert ist, und in den dabei erhaltenen Produkten die Ketogruppe freimacht.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichne,t dass man als Abkömmlinge der (#-1)- Oxoalkylderivate (ici) deren offene und/oder cyclische Acetale, Ketale und/oder Thioketale einsetzt.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekenzeichnet, dass die Freimachung der Ketogruppen durch Säurebehandlung in wässerigem Medium erfolgt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in wässerig-organischer Lösung durchführt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation bei einer Temperatur von 50 bis 150 C, vorzugsweise 60 bis 120 C, durchführt.