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Es ist bereits bekannt, das 7-Acetonyl-1, 3-bzw. das l-Acetonyl-3, 7-dimethylxanthin durch Umsetzung des 1, 3-bzw. des 3, 7-Dimethylxanthins mit Halogenaceton in Gegenwart von Alkalihydroxyd
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(3'-Oxobutyl)-l, 3-dimethylxanthin, das ausl, 3-Dimethylxanthinbekannten Verbindungen über ein bzw. zwei Kohlenstoffatome mit dem Xanthingerüst verbunden.
Gegenstand der Erfindung ist demgegenüber ein Verfahren zur Herstellung von neuen l- [ (w-l)-Oxo- alkyl]-3,7- bzw. 7-[(#-1)-Oxoalkyl]-1,3-dimethylxanthinen, in denen die Keto-Gruppe vom Xanthinskelett 2 bis 5 bzw. 2 bis 6, vorzugsweise 3 bis 4, Kohlenstoffatome entfernt ist, der allgemeinen Formeln
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worin A eine Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und B eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass bei erhöhter Temperatur Theophyllin- bzw.
Thiobromin mit einer der folgenden Methylketonverbindungen
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-ungesättigten Methylketon,c) einem (a. -1) -Qxoalkylhalogenid umgesetzt wird, mit der Massgabe, dass das Keton a) die Formel
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hat, worin R3 bei Reaktion mit Theophyllin einen geradkettigen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffato- men und bei Reaktion mit Theobromin Wasserstoff oder einen geradkettigen Alkylrest mit bis zu 3 Koh- lenstoffatomen bedeutet, bzw. dass das Keton b) Alkylgruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen besitzt und in einer wässerig- organischen Lösung mit Theobromin umgesetzt wird, bzw. dass das Oxoalkylhalogenid c) mit Alkalimetallsalzen des Theophyllin bzw.
Theobromins umgesetzt wird und bei Reaktion mit Theophyllin die Formel CHg-CO-A-Hal und bei Reaktion mit Theobromin die Formel CH-CO-B-Hal besitzt, wobei A und B die oben genannte Bedeutung haben und Hal Brom oder Chlor bedeutet.
Der Rest A ist vorzugsweise eine Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und der Rest B vorzugsweise eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die Reste A und B sind meistens unverzweigt, können gegebenenfalls aber eine Seitenkette, vor allem an dem der Carbonylgruppe benachbarten C-Atom, enthalten. So sind 21 -Alkyl-31 -oxobutylverbindungen geeignet.
Die genannten Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise im allgemeinen bei einer Temperatur von 50 bis 150 C, vorzugsweise von 60 bis 120 C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck, durchgeführt. Die einzelnen Komponenten können in stöchiometrischen oder-aus wirtschaftlichen Gründen - auch in nicht-stöchiometrischen Mengen verwendet werden. Bei der Umsetzung mit dem Oxoalkylhalogenid c) kann man die Alkalimetallsalze als solche einsetzen. Vorteilhaft erzeugt man sie aber im Reaktionsgemisch. Bei der Umsetzung mit einem ct, ss-ungesättigten Methylketon a) arbeitet man mit Vorteil mit starken Alkalien in wässerigorganischer Lösung.
Als geeignete Lösungsmittel kommen mit Wasser mischbare Verbindungen in Frage, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder die verschiedenen Butanole, Aceton, Pyridin, mehrwertige Alkohole wie Äthylenglykol, ferner Äthylenglykolmonomethyl- oder -äthyläther.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch eine ausgeprägte gefässerweiternde Wirkung bei geringer Toxizität aus. Sie haben die überraschende Eigenschaft, gut in Lipoiden und Wasser löslich zu sein. Es waren bisher keine leicht wasserlöslichen Theophyllin- bzw. Theobromin-Derivate bekannt, die gleichzeitig eine gute Lipoidlöslichkeit haben. Auf Grund der günstigen Löslichkeitsverhältnisse sind die Substanzen in der therapeutischen Anwendung universell verwendbar.
Beispiel 1 :
A) Die Lösung von 10, 0 g 1-Bromhexanon-5 in 100 ml Äthanol wird in der Siedehitze unter kräftigem Rühren allmählich mit 11,3 g Theophyllin-Natrium in 100 ml Wasser versetzt. Nach dreistündigem Erhitzen unter Rückfluss wird der Alkohol abdestilliert, die zurückbleibende wässerige Phase nach Abkühlen alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach Umkristallisation des Rückstandes der
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B) Geht man von 26, 0 g 1-Brompentanon-4, gelöst in 100 ml Äthanol, 31,0 g Theophyllin-Natrium in 175 ml Wasser aus und arbeitet sonst in gleicher Weise, so erhält man nach Chromatographie über Kieselgel mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthanol (Raumverhältnis 9 : 1) und Umkristallisation der Hauptfraktion aus Cyclohexan/Essigsäureäthylester (Raumverhältnis etwa 4 : 1) ganz analog das 7- (4'-Oxopentyl)-1, 3-dimethylxanthin vom Schmelzpunkt 86 bis 88 C.
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Beispiel 2 :
A) Die Lösung von 25,0 g 2-Äthylbutenon in 50 ml absolutem Äthanol wird in der Siedehitze unter
Rühren allmählich mit einer Lösung von 25,0 g Theophyllin und 13 ml n-Natronlauge in 150 ml eines
Gemisches von Äthanol und Wasser (Raumverhältnis l : l) versetzt. Nach dreistündigem Erhitzen unter
Rückfluss wird der Alkohol abdestilliert, die zurückbleibende wässerige Phase alkalisch gemacht und mit
Chloroform extrahiert. Nach Umkristallisation des Rückstandes der Chloroformlösung aus Isopropanol wird 7- (2'-Äthyl-3'-oxobutyl)-l, 3-dimethylxanthin vom Schmelzpunkt 107 bis 108 C in etwa 60eiger
Ausbeute erhalten.
B) Geht man von 33,0 g 2-Methylbutenon, gelöst in 50 ml Äthanol, und einer Lösung von 38,5 g
Theophyllin und 20 ml n-Natronlauge in 200ml eines Gemisches aus Äthanol und Wasser (Raumverhält- nis 1 : 1) aus und arbeitet sonst in gleicher Weise, so erhält man analog das 7- (21-Methyl-31-oxobu- tyl)-1, 3-dimethylxanthin vom Schmelzpunkt 133 bis 1350C.
Beispiel 3 : l, 8g Theobromin, 0, 8 g Methylvinylketon und 15 ml trockenes Pyridin werden 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält l- (31-0xobutyl)-3, 7-dimethylxanthin vom Schmelzpunkt 144 bis 1460C in etwa 70 lOiger Ausbeute.
Bei s pie 1 4 : 1, 8 g Theobromin, 5, 0 g 2-Methylbutenon, 1, 0 ml n-Natronlauge und 50 ml eines Gemisches von Äthanol und Wasser (Raumverhältnis l : l) werden 3 h unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird anschliessend mit 1, 0 ml n-Salzsäure neutralisiert und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die Chlo- roform-Lösung wird nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Der farblose, sirupöse Rückstand wird über Kieselgel mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthanol (Raumverhältnis 9 : 1) chromatographiert. Man erhält als reine Hauptfraktion in etwa piger Ausbeute das 1- (2'-Methyl-3'-oxobutyl)- - 3, 7-dimethylxanthin in Form eines farblosen Sirups.
Die Verbindung bildet ein 2, 4-Dinitrophenylhydrazon vom Schmelzpunkt 203 bis 2050C.
Beispiel 5: Die Lösung von 35, 4 g 1-Bromhexanon-5 in 200 ml Äthanol wird in der Siedehitze unter kräftigem Rühren allmählich mit 39,7 g Theobromin-Natrium in 100 ml Wasser versetzt. Nach dreistündigem Erhitzen unter Rückfluss wird nicht umgesetztes Theobromin abgesaugt, das Filtrat zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Aus der Chloroformlösung wird als Rückstand das 1- (51-Oxohexyl)-3, 7-dimethylxanthin erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol in etwa 25%iger Ausbeute (bezogen auf umgesetztes Theobromid) erhalten wird und bei 102 bis 1030C schmilzt. An Stelle des 1-Bromhexanon-5 kann auch das 1-Chlor- hexanon-5 einsetzen und gelangt so zum gleichen Endprodukt.
Beispiel 6 : 10,7 g Methyl-ss-chloräthylketon, gelöst in 150 ml Äthanol, und 20,2 g Theobro- min-Natrium, gelöst in 100 ml Wasser, werden nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Isopropanol wird 1- (31-Oxobutyl)-3, 7-dimethylxanthin vom Schmelzpunkt 144 bis 1460C in etwa 70%iger Ausbeute erhalten.
Beispiel 7 : 25, 0 g Theobromin, 27, 0 g 2-Äthylbutenon, 14, 0 ml n-Natronlauge und 150 ml eines Gemisches von Äthanol und Wasser (Raumverhältnis l : l) werden 12 h unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird anschliessend neutralisiert und das nicht umgesetzte Theobromin abfiltriert. Nach Entfernen des Alkohols im Vakuum wird die zurückbleibende wässerige Lösung alkalisch gemacht, einmal mit wenig Petroläther und dann mit Chloroform extrahiert. Der erhaltene Rückstand der Chloro-
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dem l- (2'-Äthyl-3'-oxobutyl)-3, 7-dimethylxanthin, dasein2, 4-Dinitrophe-Beispiel 8 : 15, 6 g Theobromin, 100 ml Wasser und 10, 0 g ss-Dimethylaminoäthyl-methylke- ton werden 3 h unter Rückfluss erhitzt.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit lomiger Salzsäure schwach angesäuert und vom nicht umgesetzten Theobromin abfiltriert. Das Filtrat wird dann alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach Umkristallisation des Rückstandes der Chloroformlösung aus Isopropanol wird 1- (31-Oxobutyl)-3, 7-dimethylxanthin vom Schmelzpunkt 143 bis 1440C in etwa 400/oiger Ausbeute (bezogen auf umgesetztes Theobromin) erhalten.
Die Eigenschaften einiger erfindungsgemäss hergestellter Verbindungen, u. zw.
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des 7- (21-Äthyl-31-oxobutyl)-1, 3-dimethylxanthins (V ; Beispiel 2 A) werden in der nachstehenden Tabelle mit denen ihres Grundkörpers
1, 3-Dimethylxanthin (Theophyllin ;
VI), des im Handel befindlichen 7- (ss, y-Dihydroxypropyl)-l, 3-dimethylxanthins (VII), des bekannten 7-Acetonyl-1,3-dimethylxanthins (VIII) und
7- (3'-Oxobutyl)-1, 3-dimethylxanthins (IX) verglichen, ferner die des
1- (5'-Oxohexyl)-3, 7-dimethylxanthins (Xi Beispiel 5), des 1- (4'-Oxopentyl)-3, 7-dimethylxanthins (XI), des 1- (3'-Oxobutyl)-3, 7-dimethylxanthins (XII ; Beispiele 3,6 und 8), des 1- (21-Methyl-31-oxobutyl)-3, 7-dimethylxanthins (XIII ; Beispiel 4) und
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mit denen ihres Grundkörpers
3, 7-Dimethylxanthin (Theobromin ;
XV), des im Handel befindlichen l- (2'-Hydroxypropyl)-3, 7-dimethylxanthins (XVI) und des bekannten,
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verglichen.
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<tb>
<tb>
Löslichkeit <SEP> Löslichkeit <SEP> Gefäss- <SEP> LD
<tb> g <SEP> Substanz/100 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> g <SEP> Substanz/1. <SEP> 00 <SEP> g <SEP> Benzol <SEP> Wirkung <SEP> mg/kg <SEP> an <SEP> der <SEP> Maus
<tb> (Raumtemperatur) <SEP> (Raumtemperatur) <SEP> *) <SEP> (per <SEP> os)
<tb> I <SEP> zirka <SEP> 400 <SEP> 170 <SEP> 56 <SEP> 750 <SEP> - <SEP> 1000 <SEP>
<tb> II <SEP> zirka <SEP> 400 <SEP> 94 <SEP> 100 <SEP> 750 <SEP> - <SEP> 1000 <SEP>
<tb> 111 <SEP> zirka <SEP> 400 <SEP> 9 <SEP> 84 <SEP> 750 <SEP> - <SEP> 1000 <SEP>
<tb> IV <SEP> 1,2 <SEP> 4, <SEP> 4 <SEP> 85 <SEP> 1000 <SEP> - <SEP> 1200 <SEP>
<tb> V <SEP> 5,9 <SEP> 27 <SEP> 98 <SEP> 1000 <SEP> - <SEP> 1100 <SEP>
<tb> VI <SEP> 0,5 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 58 <SEP> 327
<tb> VII <SEP> 18 <SEP> 0,
<SEP> 05 <SEP> 4 <SEP> 1954
<tb> VIII <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 48 <SEP> 750 <SEP> - <SEP> 1000 <SEP>
<tb> IX <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP> 29 <SEP> 500-750
<tb> X <SEP> 95 <SEP> 11 <SEP> 93 <SEP> 1385
<tb> XI <SEP> 38 <SEP> 7 <SEP> 53 <SEP> > 1400
<tb> XII <SEP> 16 <SEP> 2 <SEP> 45 <SEP> zirka <SEP> 1500
<tb> XIII <SEP> 120 <SEP> 45 <SEP> 95 <SEP> 500 <SEP> - <SEP> 750 <SEP>
<tb> XIV <SEP> 8 <SEP> > 170 <SEP> 75 <SEP> 500 <SEP> - <SEP> 750 <SEP>
<tb> XV <SEP> 0,03 <SEP> 0, <SEP> 009 <SEP> 26 <SEP> 1500
<tb> XVI <SEP> 92 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 11 <SEP> 1066
<tb> XVII <SEP> 3,6 <SEP> 1 <SEP> 48 <SEP> 905
<tb>
*) Die Gefässwirkung wurde nach Krawkow-Pissemski am isolierten Kaninchenohr mit einer Lösung von
0, 1 mg Substanz/ml Ringer-Lösung bestimmt.
Zur Gefässtonisierung wurde der Nährlösung l- (m-Hy- droxyphenyl)-2-amino-äthanol-hydrochlorid (0,5 y/ml) zugesetzt.
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Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen im Gegensatz zu den bisher bekannten Derivaten des 1, 3- bzw. 3, 7-Dimethylxanthins bei guter Lipoidlöslichkeit eine überraschenderweise sehr gute Wasserlöslichkeit zeigen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1-[ (c. v-l) -Oxoalkyl] -3, 7 - bzw. 7 - [ (w-l) -Oxoalkyl] -1, 3i-dimethylxanthinen, in denen die Keto-Gruppe vom Xanthinskelett 2 bis 5 bzw. 2 bis 6, vorzugsweise
3 bis 4, Kohlenstoffatome entfernt ist, der allgemeinen Formeln
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