DE2457666A1 - Arzneimittel, verfahren zur herstellung von dafuer geeigneten wirkstoffen und diese oxoalkyl-dialkyl-xanthine - Google Patents

Arzneimittel, verfahren zur herstellung von dafuer geeigneten wirkstoffen und diese oxoalkyl-dialkyl-xanthine

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DE2457666A1 DE19742457666 DE2457666A DE2457666A1 DE 2457666 A1 DE2457666 A1 DE 2457666A1 DE 19742457666 DE19742457666 DE 19742457666 DE 2457666 A DE2457666 A DE 2457666A DE 2457666 A1 DE2457666 A1 DE 2457666A1
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

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Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, 6230 Frankfurt/Main 80 Zustelladresse; Hoechst Aktier-gesellschaft, Werk Albert,
6202 Wiesbaden-Biebrich, Postfach 9101
Patentanmeldung
Arzneimittel, Verfahren zur Herstellung von dafür geeigneten Wirkstoffen und diese Oxoalkyl-dialkyl-Xanthine
Gegenstand des Hauptpatentes (Anmeldung P 23 30 742.8) sind Arzneimittel, insbesondere solche mit gefäßerweiternder Wirkung, mit einem Gehalt an Xanthinderivaten der Formel I, in der einer der Reste R^ und R- ein Oxoalkylrest ist, die dadurch gekennzeichnet sind, daß einer der Reste R1 und R3 ein - vorzugsweise unverzweigter - Oxoalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, der vorzugsweise die Ketogruppe in (üs-i)-Stellung enthält, und die beiden anderen Reste geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind, von denen mindestens ein Alkylrest mehr als 1 Kohlenstoffatom enthält und daß mindestens einer der Reste R1, R2 und R_ mindestens 5 Kohlenstoffatome hat.
Gegenstand des Hauptpatentes ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Oxoalkyl-dialkylxanthinen der allgemeinen Formel (I), in der R^, R- und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise bei erhöhter Temperatur
a) 1,3- oder 3,7-Dialkylxanthine in alkalischem Medium mit
ofB-ungesättigten Methylketonen der allgemeinen Formel (II), in der R Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl oder Aethyl ist, oder
b) Alkalimetallsalze der 1,3- oder 3,7-Dialkylxanthine, vorzugsweise in wäßrig-organischer Lösung, mit Oxoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel (HI)1 in der A eine - vorzugsweise unverzweigte - Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hai ein Halogenatem, vorzugsweise Brom oder Chlor ist, umsetzt oder
c) Alkalimetallsalze der i-Oxoalkyl-3-alkyl-xanthine oder 3-Alkyl-
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ORIGINAL INSPECTED
7-oxoalkyl-xanthine in, vorzugsweise wäßrig-organischer, Lösung mit geradkettigen oder verzweigten Alkylhalogeniden bzw. Dialkylsulfaten umsetzt oder
d) 7-(<D-Halogenalkyl)-1,3- bzw. 1-(u>-Halogenalkyl)-3,7-dialkylxanthine der allgemeinen Formel (IV bzw. V), in der X eine - vorzugsweise geradkettige - Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und Hai die obige Bedeutung hat, mit Alkali-, vorzugsweise Natrium-Acetessigester umsetzt und das Reaktionsprodukt einer Ketonspaltung unterwirft, oder
e) Homologe des Theobromins, in denen wenigstens eine Methylgruppe durch eine Alkylgruppe mit mindestens 2 C-Atomen ersetzt ist, in wäßrig-organischer Lösung mit 3-Dialkylaminoäthyl-methyl-ketonen, in denen die Alkylgruppen je ein oder zwei C-Atome enthalten, umsetzt.
Schließlich sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R^, R- und R, die oben angegebene Bedeutung haben, Gegenstand dds Hauptpatentes.
Es wurde nun gefunden, daß auch solche Verbindungen, in denen einer der beiden Reste R^ und R3 Wasserstoff ist, eine gute gefäßerweiternde Wirkung bei geringer Toxitität haben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel, die durch einen Gehalt an Oxoalkyl-monoalkylxanthinen der allgemeinen Formel I gekennzeichnet sind, in der einer der Reste R^ und R- ein - vorzugsweise unverzweigter - Oxoalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, der vorzugsweise die Ketogruppe in (ω-1)-Stellung enthält. Der Rest in 3-Stellung ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen, wobei mindestens einer der Reste R1, R2 und R3 mindestens 5 Kohlenstoffatome hat. Der Rest in 3-Stellung kann also z.B. auch mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten. Gegenstand der Erfindung sind auch die Oxoalkyl-monoalkylxanthine und ein Verfahren zu deren Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise bei erhöhter Temperatur
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a) 3-Monoalkylxanthine in alkalischem Medium mit α,β-ungesättigtem Methylketonen der allgemeinen Formel (II) , in der R Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl oder Aethyl ist, oder
b) Alkalimetallsalze der 3-Alkylxanthine, vorzugsweise in wäßrig-organischer Lösung, mit Oxoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel (III) , in der A eine - vorzugsweise unverzweigte - Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Chlor ist, umsetzt oder
c) 1- bzw. 7-((i)-Halogenalkyl)-3-alkyl-xanthine der allgemeinen Formel IV bzw. V) , in der X eine - vorzugsweise geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und Hai die obige Bedeutung hat, mit Alkali-, vorzugsweise Natrium-Acetessigester umsetzt und das Reaktionsprodukt einer Ketonspaltung unterwirft, oder
d) ein 3-Alkylxanthin, das also in 1- und 7-Stellung Wasserstoff enthält, in wäßrig-organischer Lösung mit 3-Dialkylaminpäthylmethyl-ketonen, in denen die Alkylgruppen je ein oder zwei C-Atome enthalten, umsetzt. Der Äthylenrest der $-Dialkylaminoäthylgruppe dieser Ketone kann auch noch Alkyl-Seitenreste mit insgesamt bis zu 4 C-Atomen enthalten. Wichtig ist nur, daß zwischen der Carbonylgruppe und der Dialkylaminogruppe nur 2 C-Atome vorhanden sind.
Die Arbeitsweise c) führt also zu Verbindungen, in denen zwischen der Ketogruppe und dem Stickstoffatom noch mindestens 3 Kohlenstoffatome stehen.
Die genannten Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise, im allgemeinen bei einer Temperatur von 50 bis 1500C, vorzugsweise von 60 bis 120°C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck durchgeführt. Die eineeinen Ausgangsstoffe können in stöchiometrischen oder - aus
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wirtschaftlichen Gründen - auch in uicht-stöchiometrischen Mengen verwendet werden. Bei der Verfahrensweise b) kann man die Alkalimetallsalze in fertiger Form einsetzen. Vorteilhaft erzeugt man sie aber im Reaktionsgemisch. Bei der Umsetzung des unverzweigten Ketons nach der Arbeitsweise a) kann man mit besonderem Vorteil in organischen Aminen wie Pyridin arbeiten, da sich dann die Auf- t arbeitung wesetnlich vereinfacht. Sonst arbeitet man bei der Arbeitsweise a) mit Vorteil mit starken Alkalien in wäßrig-organischer Lösung. Die Ketonspaltung bei der Arbeitsweise c) wird in üblicher Weise durchgeführt.
Als geeignete Lösungsmittel kommen mit Wasser mischbare Verbindungen in Frage, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder die verschiedenen Butanole, Aceton, Pyridin, mehrwertige Alkohole wie Äthylenglykol, ferner Äthylenglykolmonomethyl- oder -äthyläther, ebenso Formamid und Dimethylformamid.
Als spezielle erfindungsgemäße Stoffe .seien z.B. genannt das 3-Methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, das 1-(5-Oxohexyl)-3-methyl-xanthin und die entsprechenden Oxoheptyl-, Oxopentyl- bzw. Oxobut^fverbindungen (letztere soweit sie einen anderen Rest mit mindestens 5 C-Atomen aufweisen, ferner die homologen Verbindungen, in denen in 3-Stellung statt des Methylrestes z.B. ein Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Hexyl- oder Decylrest steht.
Die erfindungsgemäßen Stoffe zeichnen sich durch eine gefäßerweiternde Wirkung bei geringer Toxizität aus. Sie sind in Lipoiden gut löslich und einige auch in Wasser und können in fester oder gelöster Dosierungsform oral und rektal und einige auch in gelöster Form parenteral verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Xanthinderivate können in dem Arzneimittel mit weiteren pharmakodynamisch wirksamen Verbindungen einschließlich Vitaminen kombiniert werden. Die galenische Verarbeitung zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten,Kapseln, Dragees, Suppositorien, Granulat oder Depotformen erfolgt in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür üblichen Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Oberzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Lösungsvermittler. Geeignete Hilfsstoffe sind z.B. Laktose, Mannit, Talkum, Milcheiweiß, Stärke, Gelatine, Cellulose oder ihre Derivate, wie Methylcellulose,
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Hydroxyäthylcellulose oder geeignete quellende oder nicht quellende Copolymere. Mittels der Streckmittel, die in kleineren oder größeren Mengen verwendet werden können, kann der Zerfall des Präparates und damit auch die Abgabe der wirksamen Substanz beeinflußt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden z.B. in Mengen von 0,1 mg bis 125 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 1 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Die Substanzen können in einzelnen oder mehreren Dosen pro die oder gegebenenfalls per infusionem gegeben werden.
Beispiele:
1. Man trägt in eine Lösung von 5,5 g Wasser, 4,4 g Methanol und 0,8 g (0,02 Mol) Natriumhydroxyd 4,16 g (0,02 Mol) 3-n-Butylxanthin ein, erwärmt auf 70 0C, rührt eine Stunde und tropft 3,7 g (0,0206 Mol) i-Brom-hexanon-5 bei 70° C zu. Diese Lösung wird 5 Stunden bei 70° C nachgerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur saugt man die Kristalle ab.
Nach dem Waschen mit 20 ml Wasser und 20 ml Methanol wird im Vakuum der Wasserstrahlpumpe bei 70 bis 100° C getrocknet. Ausbeute 4,4 g Rohprodukt vom Schmelzpunkt 122° C (72 % der Theorie, bezogen auf eingesetztes Butylxanthin) .
4,3 g Rohprodukt werden in 15 ml Wasser und 0,86 g Natriumhydroxyd bei 60° C gelöst, mit 0,5 g Aktivkohle versetzt, 15 Minuten gerührt und filtriert. Das 60° C warme Filtrat wird mit 33 Uger Schwefelsäure auf pH 9,5 gestellt. Man kühlt im Eisbad ab, saugt die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht mit Wasser alkalifrei und trocknet im Vakuum der Wasserstrahlpumpe bei 100 C. Ausbeute ■ 2,6 g (42,5 % der Theorie, bezogen auf eingesetztes 3-Butylxanthin), Schmelzpunkt: 134° C; dünnschichtchromatographisc einheitlich.
2. Man trägt in ein Gemisch von 275 g Wasser, 220 g Methanol und 40 g (1 Mol) Natriumhydroxyd bei gutem Rühren 166 g (1 Mol) 3-Methylxanthin ein, erwärmt auf 70° C, rührt etwa 1 Stunde und tropft dann bei 70° C im Verlauf von 1 Stunde 183 g (1,02 M°l)
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1-Brom-hexanon-(5) ein. Nach etwa einer halben Stunde bildet sich ein dicker, jedoch noch rührfähiger Kristallbrei. Man rührt noch weitere 5 Stunden bei 70° C nach. Der pH-Wert sinkt dabei langsam ab und erreicht gegen Ende der Reaktion etwa 5 bis 7. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und saugt die Kristalle ab. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser und 500 ml Methanol wird im Vakuum der Wasserstrahlpumpe bei 70 bis 100° C getrocknet. Man erholt 210 g eines Rohprodukts enthaltend 73 % 3-Methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin (■ 88 % der Theorie, bezogen auf umgesetztes 3-Methylxanthin).
205 g Rohprodukt werden in 1000 ml Wasser und 40 g Natriumhydroxyd bei 60° C gelöst, mit 13 g Aktivkohle versetzt, 15 Minuten gerührt und filtriert. Das 60° C warme Filtrat wird im Verlauf von 1 Stunde mit etwa 97 g 33 Hger Schwefelsäure auf pH 9,5 gestellt. Man rührt 1 Stunde bei 60° C nach, saugt die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht mit Wasser alkalifrei und trocknet im Vakuum der Wasserstrahlpumpe bei 100° C.
Die Ausbeute beträgt 125 g 3-Methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin « 48 % der Theorie, bezogen auf eingesetztes 3-Methylxanthin. Fp. 217° C.
Aus der Mutterlauge können durch Ansäuern mit weiterer Schwefelsäure bis zu einem pH von ca. 4 und anschließende Reinigung noch weitere 5 % erhalten werden.
Die Verbindung bewirkte nach intraduodenaler Gabe einen deutlichen und langdauernden Anstieg der Hirndurchblutung an der narkotisierten Katze, der um ein Mehrfaches höher liegt als der von Theophyllinäthylendiamin. Die Verbindung ist auch bei intraperitonealer Gabe an der Maus wesentlich verträglicher. Der LD-Q-Wert an der Maus liegt bei 1000 bis 1500 mg/kg, während der von Theophyllin-äthylendiamin 217 mg/kg beträgt.
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Claims (5)

- 7 Patentansprüche 24 5? 66 B
1. Arzneimittel, insbesondere solche mit gefäßerweiternder Wirkung, mit einem Gehalt an Xanthinderivaten der Formel I, in der einer xler Reste R1 und R- ein Oxoalkylrest ist, einer der Reste R1 und R- ein - vorzugsweise unverzeigter - Oxoalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, der vorzugsweise die Ketogruppe in (ω-1)-Stellung enthält, und die geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen enthalten wobei mindestens einer der Reste R1, Rj'und R3 mindestens 5 Kohlen-
stoffatoae hat, nach Patent (Anmeldung P 23 30 742.8),
dadurch gekennzeichnet, daß einer der Reste R1 und R, Wasserstoff darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung von Oxoalkyl-alkylxanthinen der allgemeinen Formel I, in der R1, R- und R- die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise bei erhöhter Temperatur
a) 3-Monoalkylxanthine in alkalischem Medium mit Ä,ß-ungesättigten Methylketonen der allgemeinen Formel (II), in der R Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl oder Äthyl ist, oder
b) Alkalimetallsalze der 3-Alkylxanthine, vorzugsweise in wäßrig-organischer Lösung, mit Oxoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel (III), in der A eine - vorzugsweise unverzweigte - Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Chlor ist, umsetzt oder .
c) 1- bzw. 7-(<»>-Halogenalkyl)-4*alkyl-xanthine der allgemeinen Formel IV bzw. V), in der X eine - vorzugsweise geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und Hai die obige Bedeutung hat, mit Alkali-, vorzugsweise Natrium-Acetessigester umsetzt und das Reaktionsprodukt einer Ketonspaltung unterwirft, oder
d) ein 3-Alkylxanthin, das also in T- und,7-Stellung Wasserstoff enthält, in wäßrig-organischer Lösung »it ß-Dialkylarainoäthylmethyl-ketonen, in denen^die Alkylgruppen je ein oder zwei
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C-Atome enthalten, umsetzt.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)» in der R-, R2 und R- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
4. Ausführungsform nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Oxoalkylrest unverzweigt ist und 5 bis 8 Kohlenstoffatome hat.
5.12.1974
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