CH622520A5 - Process for the preparation of novel 3-alkyl-7-oxoalkylxanthines - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-AIkyl-7-(w-l)-oxoalkylxanthinen der Formel
N-A-C-CH,
(I)
in der A ein - vorzugsweise unverzweigtes - Alkylen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein 7-(co-Halogenalkyl)-3-alkylxanthin der Formel
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Alkyl-7-oxo-alkylxanthinen.
Die Herstellung von 1-(Oxoalkyl)-theobrominen und von 7-(Oxoalkyl)-theophyllinen ist bekannt. Diese Oxoverbindungen besitzen sowohl eine gute Wasser- wie Lipoidlöslichkeit und zeigen eine ausgeprägte gefässerweiternde Wirkung bei geringer Toxizität.
Es sind auch Arzneimittel bekannt, die als Wirkstoff Xan-thinderivate enthalten, die in 1-, 3- und 7-Stellung 5 gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten, von denen wenigstens einer eine hydrophili-sierte Gruppe, vorzugsweise OH und COOH, aufweist. Die Zahl der hydrophilisierenden Gruppen pro Alkylgruppe soll dabei zwischen 1 und der Zahl der Kohlenstoffatome im jeweiligen Alkyl liegen (wobei Verbindungen mit einer Hydroxy-gruppe an dem den Ringstickstoffatom benachbarten C-Atom instabil sind) und das die hydrophilisierende(n) Gruppe(n)
(II)
\ ,N-X-Hal
II >
° I
R
60 wonn
R die obige Bedeutung hat,
X eine - vorzugsweise geradkettige - Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Hai ein Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, bedeuten, mit Alkaliacetessigester, vorzugs-65 weise Natrium-Acetessigester, bei erhöhter Temperatur kondensiert und das Reaktionsprodukt der Ketonspaltung unterworfen wird.
Der Rest R kann geradkettig oder verzweigt sein und mehr
3
622 520
als 2 Kohlenstoffatome enthalten. Zweckmässig ist der Oxoalkylrest unverzweigt.
Die genannte Kondensation kann in an sich bekannter Weise, im allgemeinen bei einer Temperatur von 50 bis 150°C, vorzugsweise von 60 bis 120°C, gegebenenfalls bei erhöhtem s oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck, durchgeführt werden. Die einzelnen Ausgangsstoffe können in stöchiometrischen oder - aus wirtschaftlichen Gründen - auch in nichtstöchiometrischen Mengen verwendet werden. io
Das erfindungsgemässe Verfahren führt also zu Verbindungen, in denen zwischen der Ketogruppe und dem Stickstoffatom noch mindestens 3 Kohlenstoffatome stehen.
Als geeignete Lösungsmittel kommen mit Wasser mischbare Verbindungen in Frage, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, 15 Isopropanol oder die verschiedenen Butanole, Aceton, Pyridin, mehrwertige Alkohole wie Äthylenglykol, ferner Äthylen-glykolmonomethyl- oder -äthyläther, ebenso Formamid und Dimethylformamid.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Xanthine zeichnen sich 20 durch eine gefässerweiternde Wirkung, insbesondere durch eine Verbesserung der Hirndurchblutung bei geringer Toxizität aus. Sie sind in Lipoiden gut löslich und einige auch in Wasser und können in fester oder gelöster Dosierungsform oral und rektal und einige auch in gelöster Form parenteral verabreicht 25 werden. Sie können in dem Arzneimittel mit weiteren pharma-kodynamisch wirksamen Verbindungen einschliesslich Vitaminen kombiniert werden. Die galenische Verarbeitung zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Kapseln, Dragées, Suppositorien. Granulat oder 30 Depotformen erfolgt in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür üblichen Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-,
Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Lösungsmittelvermittler. Geeignete Hilfs- 35 stoffe sind z.B. Laktose, Mannit, Talkum, Milcheiweiss,
Stärke, Gelatine, Cellulose oder ihre Derivate wie Methylcel-lulose oder Hydroxyäthylcellulose, oder geeignete quellende oder nichtquellende Copolymeren. Mittels der Streckmittel, die in kleineren oder grösseren Mengen verwendet werden können, kann der Zerfall des Präparates und damit auch die Abgabe der wirksamen Substanz beeinflusst werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Xanthine können in Mengen von 0,1 mg bis 120 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 1 mg bei 50 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Die Substanzen können in einzelnen oder mehreren Dosen pro die oder gegebenenfalls per Infusionen gegeben werden.
Zweckmässig liegt der Wirkstoff in einer Dosierungsform vor, die bis zu 400 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel
Zu einer aus 1,06 Natrium, 6,0 g Acetessigsäureäthylester und 100 ml absolutem Äthanol hergestellten Lösung von Natrium-Acetessigester (46 mMol) werden bei Raumtemperatur 6,0 g (23 mMol) 3-Methyl-7-(3 brompropyl)-xanthin gegeben, und die Mischung wird 2 h unter Rückfluss gekocht. Man kühlt und saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab. Nach dem Eindampfen des Filtrats wird der Rückstand erst mit 100 ml 5 %iger Natronlauge 2 h bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit 14 ml 50%iger Schwefelsäure angesäuert und 1 h gekocht. Nach zweitägigem Stehen wird das ausgeschiedene 3-Methyl-7-(5 -oxohexyl)-xanthin abfiltriert (Rohausbeute: 3,5 g = 58% der Theorie).
Zur Reinigung wird das Rohprodukt in wenig Natronlauge gelöst und mit Salzsäure gefällt, wobei 3-Methyl-7-(5 -oxohe-xyl)-xanthin vom Schmelzpunkt 215°C in 40%iger Ausbeute erhalten wird.
Die Verbindung bewirkte nach intraduodenaler Gabe einen deutlichen und langdauernden Anstieg der Hirndurchblutung an der narkotisierten Katze, der um ein Mehrfaches höher liegt als der von Theophyllinäthylendiamin. Die Verbindung ist auch bei intraperitonealer Gabe an der Maus wesentlich verträglicher. Der LD5ü-Wert an der Maus liegt bei 1000 bis 1500 mg/kg, während der von Theophyllinäthylendiamin 217 mg/kg beträgt.
B
Claims (5)
- 622 520PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Alkyl-7-oxoal-kylxanthinen der FormelN-A-C-CH,(i)in der A Alkylen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein 7-(w-HalogenaIkyl)-3-alkylxanthin der Formel io1520(II)worinR die obige Bedeutung hat,X Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Hai ein Halogen bedeuten, mit Alkaliacetessigester bei erhöhter Temperatur kondensiert und das Reaktionsprodukt der Ketonspaltung unterworfen wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass die Kondensation bei einer Temperatur von 50 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 60 bis 120°C, durchgeführt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass man mit Natrium-Acetessigester kondensiert.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass in erhaltenen Verbindungen der Oxoalkylrest unverzweigt « ist und 5-8 C-Atome aufweist.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass der Rest R mehr als 2 C-Atome aufweist.tragende Alkyl soll vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Speziell ist jedoch nicht offenbart, dass das hydro-philisierte Alkyl Oxoalkyl sein kann, sondern es sind nur Verbindungen mit hydroxylierten Resten mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatomen offenbart, wobei eine hydrophilisierte Gruppe in ß-Stellung zu dem zugehörigen Ringstickstoffatom steht und alle nicht hydroxylierten Alkyle Methyl sind. Als Verbindungen mit nur einer hydrophilisierten Gruppe sind speziell auch nur Derivate des Theobromins und des Theophyllins offenbart.Es sind weiter Arzneimittel bekannt, die als Wirkstoff Xan-thine enthalten, die durch drei Alkylgruppen in 1-, 3- und 7-Stellung substituiert sind, wobei einer, zwei oder drei der Substituenten ein Monohydroxyalkyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist und die andern Substituenten Alkyl darstellen. Eine derartige Verbindung ist z.B. das 7-(ß-Hydroxypropyl)-l,3-diäthylxanthin. Diese Verbindungen werden aus den entsprechenden Oxoalkylverbindungen hergestellt.Es sind weiter Arzneimittelmischungen bekannt, die als Wirkstoff z.B. Xanthin enthalten, die in 1- oder 7-Stellung einen Oxoalkylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen und in der andern sowie in der 3-Stellung einen Alkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen enthalten. Jedoch sind dort weder spezielle Oxoalkylverbindungen noch die Positionen der Oxogruppe offenbart-Oxoalkyl-dialkylxanthine, die in 1- oder 3-Stellung einen (co-l)-Oxoalkylrest mit 4-8 C-Atomen bzw. einen Alkylrest mit 1-12 C-Atomen aufweisen, wurden im Schweizer Patent Nr. 608 807 beschrieben.
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