CH620927A5

CH620927A5 - Process for the preparation of 3-alkyl-7-oxoalkylxanthines

Info

Publication number: CH620927A5
Application number: CH1561475A
Authority: CH
Inventors: Werner Dr Mohler; Manfred Dr Jayme; Jaromir Dr Komarek
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1974-12-06
Filing date: 1975-12-02
Publication date: 1980-12-31
Also published as: AU8711575A; FR2293205A2; AU496825B2; NL7514243A; AT346362B; FR2293205B2; FI753435A; NO143706B; JPS5182296A; ES442837A2; GB1533866A; ATA486877A; DE2457666A1; DK550775A; SE7513759L; BE835521A; CH622520A5; NO753806L; NO143706C; ZA757303B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Alkyl-7-oxoalkylxanthinen. The present invention relates to a process for the preparation of new 3-alkyl-7-oxoalkylxanthines.

Die Herstellung von l-(Oxoalkyl)-theobrominen und von 7-(Oxoalkyl)-theophyllinen ist bekannt. Diese Oxoverbindungen besitzen eine gute Wasser- wie LipoidlÖslichkeit und zeigen eine ausgeprägte gefässerweiternde Wirkung bei geringer Toxizität. The production of 1- (oxoalkyl) theobromines and 7- (oxoalkyl) theophyllins is known. These oxo compounds have good water and lipoid solubility and show a pronounced vasodilating effect with low toxicity.

Es sind auch Arzneimittel bekannt, die als Wirkstoff Xan-thinderivate enthalten, die in 1-, 3- und 7-Stellung gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten, von denen wenigstens einer wenigstens eine hydro-philisierende Gruppe, vorzugsweise OH und COOH, aufweist. Die Zahl der hydrophilisierenden Gruppen pro Alkylgruppe soll dabei zwischen 1 und der Zahl der Kohlenstoffatome im jeweiligen Alkyl liegen (wobei Verbindungen mit einer Hydro-xygruppe an dem dem Ringstickstoffatom benachbarten C-Atom instabil sind), und das die hydrophylisierende(n) Gruppe^) tragende Alkyl soll vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Speziell ist jedoch nicht offenbart, dass das hydrophylisierte Alkyl Oxoalkyl sein kann, sondern es sind nur Medicaments are also known which contain xanthine derivatives as the active ingredient, which contain the same or different alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms in the 1-, 3- and 7-position, at least one of which contains at least one hydrophilizing group, preferably OH and COOH. The number of hydrophilizing groups per alkyl group should be between 1 and the number of carbon atoms in the respective alkyl (compounds with a hydroxy group on the C atom adjacent to the ring nitrogen atom are unstable), and the hydrophylizing group (s) ^) bearing alkyl should preferably contain 1 to 4 carbon atoms. Specifically, however, it is not disclosed that the hydrophylized alkyl can be oxoalkyl, it is only

Verbindungen mit hydroxylierten Resten mit jeweils zwei oder drei Kohlenstoffatomen offenbart, wobei eine hydrophylisie-rende Gruppe in ß-Stellung zu dem zugehörigen Ringstickstoffatom steht und alle nicht hydroxylierten Alkyle Methyl sind. Als Verbindungen mit nur einer hydrophylisierenden Gruppe sind speziell auch nur Derivate des Theobromins und des Theophyllins offenbart. Compounds with hydroxylated radicals each having two or three carbon atoms are disclosed, wherein a hydrophylating group is in the β-position to the associated ring nitrogen atom and all non-hydroxylated alkyls are methyl. As compounds with only one hydrophylating group, only derivatives of theobromine and theophylline are specifically disclosed.

Es sind weitere Arzneimittel bekannt, die als Wirkstoff Xanthine enthalten, die durch drei Alkylgruppen (in 1-, 3- und 7-Stellung) substituiert sind, wobei einer, zwei oder drei der Substituenten ein Monohydroxyalkyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist (sind). Eine derartige Verbindung ist z.B. das 7-(ß-Hydroxypropyl)-l,3-diäthylxanthin. Diese Verbindungen werden aus den entsprechenden Oxoalkylverbindungen hergestellt. Other drugs are known which contain xanthines as the active ingredient, which are substituted by three alkyl groups (in the 1-, 3- and 7-position), one, two or three of the substituents being a monohydroxyalkyl having 3 or 4 carbon atoms. . Such a connection is e.g. the 7- (ß-hydroxypropyl) -l, 3-diethylxanthine. These compounds are made from the corresponding oxoalkyl compounds.

Es sind weiter Arzneimittelmischungen bekannt, die als Wirkstoff z. B. Xanthine enthalten, die in 1- oder 7-Stellung ein Oxoalkyl mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen und in der andern sowie in der 3-Stellung ein Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen enthalten. Jedoch sind dort weder spezielle Oxoalkylverbindungen noch die Positionen der Oxogruppe offenbart. There are further known drug mixtures which are used as active ingredient, e.g. B. contain xanthines containing an oxoalkyl having 6 to 20 carbon atoms in the 1- or 7-position and in the other and in the 3-position an alkyl having 1 or 2 carbon atoms. However, neither specific oxoalkyl compounds nor the positions of the oxo group are disclosed there.

Oxoalkyl-dialkylxanthine, die in 1- oder in 3-Stellung einen (to-l)-Oxoalkylrest mit 4-8 C-Atomen oder einen Alkylrest mit 1-12 C-Atomen aufweisen, wurden im Schweizer Patent Nr. 608 807 beschrieben. Oxoalkyl-dialkylxanthines which have a (to-1) -oxoalkyl radical with 4-8 C atoms or an alkyl radical with 1-12 C atoms in the 1- or 3-position have been described in Swiss Patent No. 608 807.

Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Alkyl-7-(co-l)-oxoalkylxanthinen der Formel The invention now relates to a process for the preparation of new 3-alkyl-7- (co-l) -oxoalkylxanthines of the formula

O O O O

fl * fl *

Jl N-A-C-CH, Jl N-A-C-CH,

I', 'II ,/ (I) I ',' II, / (I)

Alk in der A ein - vorzugsweise unverzweigtes - Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alk ein Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet mit der Massgabe, dass mindestens einer der Substituenten in 3- und 7-Stellung mindestens 5 Kohlenstoffatome hat, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein 3-Monoalkylxanthin-Alkalimetallsalz mit einem Halogenketon der allgemeinen Formel Alk in the A is a - preferably unbranched - alkylene with 2 to 6 carbon atoms and Alk an alkyl with 1 to 12 carbon atoms with the proviso that at least one of the substituents in the 3- and 7-position has at least 5 carbon atoms, which is characterized in that that a 3-monoalkylxanthine alkali metal salt with a halogen ketone of the general formula

CHs-C-A-Hal CHs-C-A-Hal

II II

O O

worin A die obige Bedeutung hat und Hai ein Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor ist, insbesondere in einem Verdünnungsmittel, vorzugsweise in wässerig-organischer Lösung, bei erhöhter Temperatur, umgesetzt wird. in which A has the meaning given above and shark is a halogen, preferably bromine or chlorine, in particular in a diluent, preferably in an aqueous-organic solution, at elevated temperature.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können Verbindungen hergestellt werden, in denen der Rest Alk geradkettig oder verzweigt ist. Beispielsweise kann man von 3-Monoalkyl-xanthinen mit mindestens 3 C-Atomen im Alkyl ausgehen. Zweckmässig setzt man diese mit einem (to-l)-Oxoalkylhalo-genid mit unverzweigter Kette und 5 bis 8 Kohlenstoffatomen um. The process according to the invention can be used to prepare compounds in which the radical Alk is straight-chain or branched. For example, one can start from 3-monoalkyl-xanthines with at least 3 carbon atoms in the alkyl. This is expediently reacted with a (to-1) oxoalkylhalogenide with an unbranched chain and 5 to 8 carbon atoms.

Die genannte Umsetzung kann in an sich bekannter Weise, insbesondere bei einer Temperatur von 50 bis 150°C, vorzugsweise 60 bis 120°C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck durchgeführt werden. Die einzelnen Ausgangsstoffe können in s The reaction mentioned can be carried out in a manner known per se, in particular at a temperature of 50 to 150 ° C., preferably 60 to 120 ° C., if appropriate at elevated or reduced pressure, but usually at atmospheric pressure. The individual starting materials can be found in s

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

stöchiometrischen oder - aus wirtschaftlichen Gründen - auch in nicht stöchiometrischen Mengen verwendet werden. Hierbei kann man die Alkalimetallsalze in fertiger Form einsetzen. Vorteilhaft erzeugt man sie aber im Reaktionsgemisch. stoichiometric or - for economic reasons - also in non-stoichiometric amounts. Here you can use the alkali metal salts in finished form. However, they are advantageously generated in the reaction mixture.

Als geeignete Lösungsmittel kommen mit Wasser mischbare Verbindungen in Frage, z. B., Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder die verschiedenen Butanole, Aceton, Pyridin, mehrwertige Alkohole, wie Äthylenglykol, ferner Äthy-lenglykolmonomethyl- oder äthyläther, ebenso Formamid und Dimethylformamid. Suitable solvents are water-miscible compounds, e.g. B., methanol, ethanol, propanol, isopropanol or the various butanols, acetone, pyridine, polyhydric alcohols, such as ethylene glycol, and also ethyl-lenglykolmonomethyl- or ethyl ether, as well as formamide and dimethylformamide.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Stoffe zeichnen sich durch eine gefässerweiternde Wirkung, z. B. durch eine Verbesserung der Hindurchblutung, bei geringer Toxizität aus. Sie sind in Lipoiden gut löslich und einige auch in Wasser und können in fester oder gelöster Dosierungsform oral und rektal und einige auch in gelöster Form parenteral verabreicht werden. Sie können in dem Arzneimittel mit weiteren pharmako-dynamisch wirksamen Verbindungen einschliesslich Vitaminen kombiniert werden. Die galenische Verarbeitung zu den üblichen Anwendungsformen, wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Kapseln, Dragées, Suppositorien, Granulat oder Depotformen erfolgt in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür üblichen Hilfsmittel, wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts oder Lösungsvermittler. Geeignete Hilfsstoffe sind z. B. Laktose, Mannit, Talkum, Milcheiweiss, Stärke, Gelatine, Cellulose oder ihre Derivate wie Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, oder geeignete quellende oder nicht quellende Copolymere. Mittels der Streckmittel, die in kleineren oder grösseren Mengen verwendet werden können, kann der Zerfall des Präparates und damit auch die Abgabe der wirksamen Substanz beeinflusst werden. The substances obtainable according to the invention are distinguished by a vasodilatory effect, e.g. B. from an improvement in blood circulation, with low toxicity. They are readily soluble in lipids and some are also soluble in water and can be administered orally and rectally in solid or dissolved dosage form and some can also be administered parenterally in dissolved form. They can be combined in the drug with other pharmacodynamically active compounds including vitamins. The galenic processing into the usual forms of use, such as solutions, emulsions, tablets, capsules, dragées, suppositories, granules or depot forms, is carried out in a known manner using the auxiliaries customary for this, such as carriers, explosives, binders, coatings, swellings, Lubricants or lubricants, flavors, sweeteners, depot effects or solubilizers. Suitable auxiliaries are e.g. B. lactose, mannitol, talc, milk protein, starch, gelatin, cellulose or their derivatives such as methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, or suitable swelling or non-swelling copolymers. The disintegration of the preparation and thus also the release of the active substance can be influenced by means of the extenders, which can be used in smaller or larger amounts.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Mengen von 0,1 mg bis 125 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 1 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht, verabreicht werden. Die Substanzen können in einzelnen oder mehreren Dosen pro die oder gegebenenfalls per Infusionen gegeben werden. The compounds obtainable according to the invention can be administered in amounts of 0.1 mg to 125 mg / kg body weight, preferably 1 mg to 50 mg / kg body weight. The substances can be administered in single or multiple doses per or, if necessary, by infusions.

Zweckmässig liegt das Arzneimittel in einer Dosierungsform vor, die bis zu 400 mg Wirkstoff enthält. The drug is expediently in a dosage form which contains up to 400 mg of active ingredient.

Beispiel 1 example 1

Man trägt in eine Lösung von 5,5 g Wasser, 4,4 g Methanol und 0,8 g (0,02 Mol) Natriumhydroxyd 4,16 g (0,02 Mol) 3-(n-Butyl)-xanthin ein, erwärmt auf 70°C, rührt 1 h und tropft 3,7 g (0,0206 Mol) l-Bromhexanon-5 bei 70°C zu. Diese Lösung wird 5 h bei 70°C nachgerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur saugt man die Kristalle ab. Nach dem Waschen mit 20 ml Wasser und 20 ml Methanol wird im Vakuum der Wasserstrahlpumpe bei 70 bis 100°C getrocknet. Ausbeute 4,4 g Rohprodukt vom Fp. 122°C (72% der Theorie, bezogen auf eingesetztes Butylxanthin). 4,3 g Rohprodukt werden in 15 ml Wasser und 0,86 g Natriumhydroxyd bei 60°C gelöst, mit 0,5 g Aktivkohle versetzt, 15 Minuten gerührt und filtriert. Das 60°C warme Filtrat wird mit 33%iger Schwefelsäure auf pH 9,5 gestellt. Man kühlt im Eisbad ab, saugt die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht mit Wasser alkalifrei und 4.16 g (0.02 mol) of 3- (n-butyl) xanthine are introduced into a solution of 5.5 g of water, 4.4 g of methanol and 0.8 g (0.02 mol) of sodium hydroxide, warmed to 70 ° C., stirred for 1 h and 3.7 g (0.0206 mol) of l-bromohexanone-5 were added dropwise at 70 ° C. This solution is stirred at 70 ° C. for 5 h. After cooling to room temperature, the crystals are suctioned off. After washing with 20 ml of water and 20 ml of methanol, the water jet pump is dried at 70 to 100 ° C. in vacuo. Yield 4.4 g of crude product, mp. 122 ° C (72% of theory, based on butylxanthine used). 4.3 g of crude product are dissolved in 15 ml of water and 0.86 g of sodium hydroxide at 60 ° C., mixed with 0.5 g of activated carbon, stirred for 15 minutes and filtered. The 60 ° C warm filtrate is adjusted to pH 9.5 with 33% sulfuric acid. It is cooled in an ice bath, the crystals which have precipitated are filtered off, washed with water free of alkali and

620 927 620 927

trocknet im Vakuum der Wasserstrahlpumpe bei 100°C. Ausbeute 2,6 g an 3-(n-Butyl)-7-(5'oxohexyl)-xanthin [42,5 % der Theorie, bezogen auf eingesetztes 3-(n-Butyl)-xanthin], Schmelzpunkt: 134°C; dünnschichtchromatographisch einheitlich. dries in a vacuum of the water jet pump at 100 ° C. Yield 2.6 g of 3- (n-butyl) -7- (5'oxohexyl) xanthine [42.5% of theory, based on 3- (n-butyl) xanthine], melting point: 134 ° C. ; uniformly by thin layer chromatography.

Beispiel 2 Example 2

Man trägt in ein Gemisch von 275 g Wasser, 220 g Methanol und 40 g (1 Mol) Natriumhydroxyd bei gutem Rühren 166 g (1 Mol) 3-Methylxanthin ein, erwärmt auf 70°C, rührt etwa 1 h und tropft dann bei 70°C im Verlauf von 1 h 183 g (1,02 Mol) l-Bromhexanon-(5) ein. Nach etwa V2 h bildet sich ein dicker, jedoch noch rührfähiger Kristallbrei. Man rührt noch weiter 5 h bei 70°C nach. Der pH-Wert sinkt dabei langsam ab und erreicht gegen Ende der Reaktion etwa 5 bis 7. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und saugt die Kristalle ab. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser und 500 ml Methanol wird im Vakuum der Wasserstrahlpumpe bei 70 bis 100°C getrocknet. Man erhält 210 g eines Rohprodukts enthaltend 73% 3-Methyl-7-(5'-oxohexyl)-xanthin (= 88% der Theorie, bezogen auf umgesetztes 3-Methyl-xanthin). 166 g (1 mol) of 3-methylxanthine are introduced into a mixture of 275 g of water, 220 g of methanol and 40 g (1 mol) of sodium hydroxide with good stirring, and the mixture is warmed to 70 ° C., stirred for about 1 h and then dripped at 70 ° C over 1 h 183 g (1.02 mol) of l-bromohexanone (5). After about V2 h, a thick, but still stirrable, crystal slurry forms. The mixture is stirred at 70 ° C. for a further 5 h. The pH value slowly drops and reaches about 5 to 7 towards the end of the reaction. The mixture is cooled to room temperature and the crystals are filtered off with suction. After washing with 500 ml of water and 500 ml of methanol, the water jet pump is dried at 70 to 100 ° C. in vacuo. 210 g of a crude product containing 73% of 3-methyl-7- (5'-oxohexyl) xanthine (= 88% of theory, based on converted 3-methyl-xanthine) are obtained.

205 g Rohprodukt werden in 1000 ml Wasser und 40 g Natriumhydroxyd bei 60°C gelöst, mit 13 g Aktivkohle versetzt, 15 Minuten gerührt und filtriert. Das 60°C warme Filtrat wird im Verlauf von 1 h mit etwa 97 g 33%iger Schwefelsäure auf pH 9,5 gestellt. Man rührt 1 h bei 60°C nach, saugt die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht mit Wasser alkalifrei und trocknet im Vakuum der Wasserstrahlpumpe bei 100°C. 205 g of crude product are dissolved in 1000 ml of water and 40 g of sodium hydroxide at 60 ° C., 13 g of activated carbon are added, the mixture is stirred for 15 minutes and filtered. The 60 ° C. warm filtrate is adjusted to pH 9.5 with about 97 g of 33% strength sulfuric acid in the course of 1 h. The mixture is stirred at 60 ° C. for 1 h, the crystals which have precipitated are filtered off, washed free of alkali with water and dried in a water jet pump vacuum at 100 ° C.

Die Ausbeute beträgt 125 g 3-Methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin=48% der Theorie, bezogen auf eingesetztes 3-Methylxanthin, Fp. 217°C. The yield is 125 g of 3-methyl-7- (5-oxohexyl) xanthine = 48% of theory, based on the 3-methylxanthine used, mp. 217 ° C.

Aus der Mutterlauge können durch Ansäuern mit weiterer Schwefelsäure bis zu einem pH von zirka 4 und anschliessende Reinigung noch weitere 5 % erhalten werden. A further 5% can be obtained from the mother liquor by acidification with further sulfuric acid up to a pH of around 4 and subsequent purification.

Die Verbindung bewirkte nach intraduadenaler Gabe einen deutlichen und langdauernden Anstieg der Hirndurchblutung an der narkotisierten Katze, der um ein Mehrfaches höher liegt als der von Theophyllinäthylendiamin. Die Verbindung ist auch bei intraperitonealer Gabe an der Maus wesentlich verträglicher. Der LDso-Wert an der Maus liegt bei 1000 bis 1500 mg/kg, während der von Theophyllinäthylendiamin 217 mg/kg beträgt. After intraduadenal administration, the compound caused a marked and long-term increase in cerebral blood flow in the anesthetized cat, which is several times higher than that of theophylline ethylenediamine. The compound is also much more tolerable when administered intraperitoneally to the mouse. The LDso value on the mouse is 1000 to 1500 mg / kg, while that of theophylline ethylenediamine is 217 mg / kg.

Beispiel 3 Example 3

In 750 g Dimethylformamid werden 249 g 3-Methyl-xanthin und 126 g Natriumbicarbonat suspendiert und unter Rühren portionenweise 210 g l-Chlorhexanon-(5) zugesetzt, wobei das Reaktionsgemisch auf 75°C aufgeheizt wird. Nach Ende der Zugabe wird noch 6 h auf 130 bis 140°C angeheizt. Anschliessend kühlt man auf Raumtemperatur ab, saugt die Kristalle ab und wäscht diese mit Isopropanol nach. Der getrocknete Niederschlag wird in 1190°C warmen Wasser suspendiert, die Suspension mit Natronlauge auf pH 9,6 gebracht und gut gerührt. Man lässt die Suspension abkühlen und saugt die Kristalle nach eintägigem Stehen ab. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen werden 325 g des nach Beispiel 2 erhältlichen 3-Methyl-7-(5'-oxohexyl)-xanthins vom Schmelzpunkt 219°C erhalten (Ausbeute 82% der Theorie). 249 g of 3-methyl-xanthine and 126 g of sodium bicarbonate are suspended in 750 g of dimethylformamide, and 210 g of 1-chlorohexanone (5) are added in portions with stirring, the reaction mixture being heated to 75.degree. After the addition has ended, the mixture is heated to 130 to 140 ° C. for a further 6 h. The mixture is then cooled to room temperature, the crystals are filtered off and washed with isopropanol. The dried precipitate is suspended in water at 1190 ° C., the suspension is brought to pH 9.6 with sodium hydroxide solution and stirred well. The suspension is allowed to cool and the crystals are filtered off after standing for one day. After washing with water and drying, 325 g of the 3-methyl-7- (5'-oxohexyl) xanthine obtainable according to Example 2 are obtained with a melting point of 219 ° C. (yield 82% of theory).

3 3rd

s s

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

B B

Claims

620 927

1. Process for the preparation of new 3-alkyl-7- (co-l) -oxoalkylxanthines of the formula

O O

II 11

Jl N-A-C-CH,

I) (I)

Alk in which A is alkylene with 2 to 6 carbon atoms and alkyl with 1 to 12 carbon atoms, with the proviso that at least one of the substituents in the 3- and 7-position has at least 5 carbon atoms, which is characterized in that a 3- Monoalkylxanthine alkali metal salt with a halogen ketone of the formula

CHs-C-A-Shark

II

O

where A has the above meaning and shark is a halogen, is reacted at elevated temperature.

2. The method according to claim 1, characterized in that

that shark is bromine or chlorine.

2nd

PATENT CLAIMS

3. The method according to claim 1, characterized in

that you react in an aqueous organic solution.

4. The method according to claim 1, characterized in

that the temperature during the reaction is 50-150 ° C, preferably 60-120 ° C.

5. The method according to claim 1, characterized in

that the alkylene chain is unbranched.

6. The method according to claim 1, characterized in

that the rest of Alk has more than 2 carbon atoms.

7. The method according to claim 1, characterized in

that in the compounds obtained, the oxoalkyl radical is unbranched and has 5-8 carbon atoms.