CH620927A5 - Process for the preparation of 3-alkyl-7-oxoalkylxanthines - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Alkyl-7-oxoalkylxanthinen.

Die Herstellung von l-(Oxoalkyl)-theobrominen und von 7-(Oxoalkyl)-theophyllinen ist bekannt. Diese Oxoverbindungen besitzen eine gute Wasser- wie LipoidlÖslichkeit und zeigen eine ausgeprägte gefässerweiternde Wirkung bei geringer Toxizität.

Es sind auch Arzneimittel bekannt, die als Wirkstoff Xan-thinderivate enthalten, die in 1-, 3- und 7-Stellung gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten, von denen wenigstens einer wenigstens eine hydro-philisierende Gruppe, vorzugsweise OH und COOH, aufweist. Die Zahl der hydrophilisierenden Gruppen pro Alkylgruppe soll dabei zwischen 1 und der Zahl der Kohlenstoffatome im jeweiligen Alkyl liegen (wobei Verbindungen mit einer Hydro-xygruppe an dem dem Ringstickstoffatom benachbarten C-Atom instabil sind), und das die hydrophylisierende(n) Gruppe^) tragende Alkyl soll vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Speziell ist jedoch nicht offenbart, dass das hydrophylisierte Alkyl Oxoalkyl sein kann, sondern es sind nur

Verbindungen mit hydroxylierten Resten mit jeweils zwei oder drei Kohlenstoffatomen offenbart, wobei eine hydrophylisie-rende Gruppe in ß-Stellung zu dem zugehörigen Ringstickstoffatom steht und alle nicht hydroxylierten Alkyle Methyl sind. Als Verbindungen mit nur einer hydrophylisierenden Gruppe sind speziell auch nur Derivate des Theobromins und des Theophyllins offenbart.

Es sind weitere Arzneimittel bekannt, die als Wirkstoff Xanthine enthalten, die durch drei Alkylgruppen (in 1-, 3- und 7-Stellung) substituiert sind, wobei einer, zwei oder drei der Substituenten ein Monohydroxyalkyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist (sind). Eine derartige Verbindung ist z.B. das 7-(ß-Hydroxypropyl)-l,3-diäthylxanthin. Diese Verbindungen werden aus den entsprechenden Oxoalkylverbindungen hergestellt.

Es sind weiter Arzneimittelmischungen bekannt, die als Wirkstoff z. B. Xanthine enthalten, die in 1- oder 7-Stellung ein Oxoalkyl mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen und in der andern sowie in der 3-Stellung ein Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen enthalten. Jedoch sind dort weder spezielle Oxoalkylverbindungen noch die Positionen der Oxogruppe offenbart.

Oxoalkyl-dialkylxanthine, die in 1- oder in 3-Stellung einen (to-l)-Oxoalkylrest mit 4-8 C-Atomen oder einen Alkylrest mit 1-12 C-Atomen aufweisen, wurden im Schweizer Patent Nr. 608 807 beschrieben.

Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Alkyl-7-(co-l)-oxoalkylxanthinen der Formel

O O

fl *

Jl N-A-C-CH,

I', 'II ,/ (I)

Alk in der A ein - vorzugsweise unverzweigtes - Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alk ein Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet mit der Massgabe, dass mindestens einer der Substituenten in 3- und 7-Stellung mindestens 5 Kohlenstoffatome hat, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein 3-Monoalkylxanthin-Alkalimetallsalz mit einem Halogenketon der allgemeinen Formel

CHs-C-A-Hal

II

O

worin A die obige Bedeutung hat und Hai ein Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor ist, insbesondere in einem Verdünnungsmittel, vorzugsweise in wässerig-organischer Lösung, bei erhöhter Temperatur, umgesetzt wird.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können Verbindungen hergestellt werden, in denen der Rest Alk geradkettig oder verzweigt ist. Beispielsweise kann man von 3-Monoalkyl-xanthinen mit mindestens 3 C-Atomen im Alkyl ausgehen. Zweckmässig setzt man diese mit einem (to-l)-Oxoalkylhalo-genid mit unverzweigter Kette und 5 bis 8 Kohlenstoffatomen um.

Die genannte Umsetzung kann in an sich bekannter Weise, insbesondere bei einer Temperatur von 50 bis 150°C, vorzugsweise 60 bis 120°C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck durchgeführt werden. Die einzelnen Ausgangsstoffe können in s

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stöchiometrischen oder - aus wirtschaftlichen Gründen - auch in nicht stöchiometrischen Mengen verwendet werden. Hierbei kann man die Alkalimetallsalze in fertiger Form einsetzen. Vorteilhaft erzeugt man sie aber im Reaktionsgemisch.

Als geeignete Lösungsmittel kommen mit Wasser mischbare Verbindungen in Frage, z. B., Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder die verschiedenen Butanole, Aceton, Pyridin, mehrwertige Alkohole, wie Äthylenglykol, ferner Äthy-lenglykolmonomethyl- oder äthyläther, ebenso Formamid und Dimethylformamid.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Stoffe zeichnen sich durch eine gefässerweiternde Wirkung, z. B. durch eine Verbesserung der Hindurchblutung, bei geringer Toxizität aus. Sie sind in Lipoiden gut löslich und einige auch in Wasser und können in fester oder gelöster Dosierungsform oral und rektal und einige auch in gelöster Form parenteral verabreicht werden. Sie können in dem Arzneimittel mit weiteren pharmako-dynamisch wirksamen Verbindungen einschliesslich Vitaminen kombiniert werden. Die galenische Verarbeitung zu den üblichen Anwendungsformen, wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Kapseln, Dragées, Suppositorien, Granulat oder Depotformen erfolgt in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür üblichen Hilfsmittel, wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts oder Lösungsvermittler. Geeignete Hilfsstoffe sind z. B. Laktose, Mannit, Talkum, Milcheiweiss, Stärke, Gelatine, Cellulose oder ihre Derivate wie Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, oder geeignete quellende oder nicht quellende Copolymere. Mittels der Streckmittel, die in kleineren oder grösseren Mengen verwendet werden können, kann der Zerfall des Präparates und damit auch die Abgabe der wirksamen Substanz beeinflusst werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Mengen von 0,1 mg bis 125 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 1 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht, verabreicht werden. Die Substanzen können in einzelnen oder mehreren Dosen pro die oder gegebenenfalls per Infusionen gegeben werden.

Zweckmässig liegt das Arzneimittel in einer Dosierungsform vor, die bis zu 400 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel 1

Man trägt in eine Lösung von 5,5 g Wasser, 4,4 g Methanol und 0,8 g (0,02 Mol) Natriumhydroxyd 4,16 g (0,02 Mol) 3-(n-Butyl)-xanthin ein, erwärmt auf 70°C, rührt 1 h und tropft 3,7 g (0,0206 Mol) l-Bromhexanon-5 bei 70°C zu. Diese Lösung wird 5 h bei 70°C nachgerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur saugt man die Kristalle ab. Nach dem Waschen mit 20 ml Wasser und 20 ml Methanol wird im Vakuum der Wasserstrahlpumpe bei 70 bis 100°C getrocknet. Ausbeute 4,4 g Rohprodukt vom Fp. 122°C (72% der Theorie, bezogen auf eingesetztes Butylxanthin). 4,3 g Rohprodukt werden in 15 ml Wasser und 0,86 g Natriumhydroxyd bei 60°C gelöst, mit 0,5 g Aktivkohle versetzt, 15 Minuten gerührt und filtriert. Das 60°C warme Filtrat wird mit 33%iger Schwefelsäure auf pH 9,5 gestellt. Man kühlt im Eisbad ab, saugt die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht mit Wasser alkalifrei und

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trocknet im Vakuum der Wasserstrahlpumpe bei 100°C. Ausbeute 2,6 g an 3-(n-Butyl)-7-(5'oxohexyl)-xanthin [42,5 % der Theorie, bezogen auf eingesetztes 3-(n-Butyl)-xanthin], Schmelzpunkt: 134°C; dünnschichtchromatographisch einheitlich.

Beispiel 2

Man trägt in ein Gemisch von 275 g Wasser, 220 g Methanol und 40 g (1 Mol) Natriumhydroxyd bei gutem Rühren 166 g (1 Mol) 3-Methylxanthin ein, erwärmt auf 70°C, rührt etwa 1 h und tropft dann bei 70°C im Verlauf von 1 h 183 g (1,02 Mol) l-Bromhexanon-(5) ein. Nach etwa V2 h bildet sich ein dicker, jedoch noch rührfähiger Kristallbrei. Man rührt noch weiter 5 h bei 70°C nach. Der pH-Wert sinkt dabei langsam ab und erreicht gegen Ende der Reaktion etwa 5 bis 7. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und saugt die Kristalle ab. Nach dem Waschen mit 500 ml Wasser und 500 ml Methanol wird im Vakuum der Wasserstrahlpumpe bei 70 bis 100°C getrocknet. Man erhält 210 g eines Rohprodukts enthaltend 73% 3-Methyl-7-(5'-oxohexyl)-xanthin (= 88% der Theorie, bezogen auf umgesetztes 3-Methyl-xanthin).

205 g Rohprodukt werden in 1000 ml Wasser und 40 g Natriumhydroxyd bei 60°C gelöst, mit 13 g Aktivkohle versetzt, 15 Minuten gerührt und filtriert. Das 60°C warme Filtrat wird im Verlauf von 1 h mit etwa 97 g 33%iger Schwefelsäure auf pH 9,5 gestellt. Man rührt 1 h bei 60°C nach, saugt die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht mit Wasser alkalifrei und trocknet im Vakuum der Wasserstrahlpumpe bei 100°C.

Die Ausbeute beträgt 125 g 3-Methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin=48% der Theorie, bezogen auf eingesetztes 3-Methylxanthin, Fp. 217°C.

Aus der Mutterlauge können durch Ansäuern mit weiterer Schwefelsäure bis zu einem pH von zirka 4 und anschliessende Reinigung noch weitere 5 % erhalten werden.

Die Verbindung bewirkte nach intraduadenaler Gabe einen deutlichen und langdauernden Anstieg der Hirndurchblutung an der narkotisierten Katze, der um ein Mehrfaches höher liegt als der von Theophyllinäthylendiamin. Die Verbindung ist auch bei intraperitonealer Gabe an der Maus wesentlich verträglicher. Der LDso-Wert an der Maus liegt bei 1000 bis 1500 mg/kg, während der von Theophyllinäthylendiamin 217 mg/kg beträgt.

Beispiel 3

In 750 g Dimethylformamid werden 249 g 3-Methyl-xanthin und 126 g Natriumbicarbonat suspendiert und unter Rühren portionenweise 210 g l-Chlorhexanon-(5) zugesetzt, wobei das Reaktionsgemisch auf 75°C aufgeheizt wird. Nach Ende der Zugabe wird noch 6 h auf 130 bis 140°C angeheizt. Anschliessend kühlt man auf Raumtemperatur ab, saugt die Kristalle ab und wäscht diese mit Isopropanol nach. Der getrocknete Niederschlag wird in 1190°C warmen Wasser suspendiert, die Suspension mit Natronlauge auf pH 9,6 gebracht und gut gerührt. Man lässt die Suspension abkühlen und saugt die Kristalle nach eintägigem Stehen ab. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen werden 325 g des nach Beispiel 2 erhältlichen 3-Methyl-7-(5'-oxohexyl)-xanthins vom Schmelzpunkt 219°C erhalten (Ausbeute 82% der Theorie).

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Claims (7)

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1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Alkyl-7-(co-l)-oxoalkylxanthinen der Formel

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Jl N-A-C-CH,

I ) (I)

Alk in der A Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Substituenten in 3- und 7-Stellung mindestens 5 Kohlenstoffatome hat, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 3-Monoalkylxanthin-Alkalimetallsalz mit einem Halogenketon der Formel

CHs-C-A—Hai

II

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worin A die obige Bedeutung hat und Hai ein Halogen ist, bei erhöhter Temperatur umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass Hai Brom oder Chlor ist.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man in einer wässrig-organischen Lösung umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass die Temperatur bei der Umsetzung 50-150°C, vorzugsweise 60-120°C, beträgt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass die Alkylenkette unverzweigt ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass der Rest Alk mehr als 2 C-Atome aufweist.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass in erhaltenen Verbindungen der Oxoalkylrest unverzweigt ist und 5-8 C-Atome aufweist.