DE1545772B1 - 7-(3'-Picolylamino-alkyl)-theophylline und deren nikotinsaure Salze - Google Patents

7-(3'-Picolylamino-alkyl)-theophylline und deren nikotinsaure Salze

Info

Publication number
DE1545772B1
DE1545772B1 DE19651545772 DE1545772A DE1545772B1 DE 1545772 B1 DE1545772 B1 DE 1545772B1 DE 19651545772 DE19651545772 DE 19651545772 DE 1545772 A DE1545772 A DE 1545772A DE 1545772 B1 DE1545772 B1 DE 1545772B1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
theophylline
acid
alk
picolylamino
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19651545772
Other languages
English (en)
Inventor
Suter Dr Hans
Zutter Dipl-Chem Hans
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eprova AG
Original Assignee
Eprova AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eprova AG filed Critical Eprova AG
Publication of DE1545772B1 publication Critical patent/DE1545772B1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients

Description

Gegenstand der Erfindung sind die neuen 7-(3'-Picolylamino-alkyl)-theophylline der allgemeinen Formel I
mit einem 3-Picolylderivat der allgemeinen Formel IV
CH,- N — C = O
Alk — NH- CH,
O = C C N
—N-C-N^
CH
H3C-N-C =
O=C C-N
H3C-
N-C-N^
Alk—X
CH
II X-CH2
10
worin Alk einen unverzweigten Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, sowie deren nikotinsaure Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind das 7-[/3-(3'-Picolylamino)-äthyl]-theophyllin und dessen Nikotinat.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem das Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindung.
Dieses besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein Theophyllinderivat der allgemeinen Formel II
35
in der X ein Halogenatom, den Rest der Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Kohlensäure bedeutet und Alk einen unverzweigten Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, der durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, mit 3-Picolylamin oder
b) ein Theophyllinderivat der allgemeinen Formel III
45
H1C-N-C =
O=C C-N
Alk — NH,
"H1C-N-C-N^
CH
III
in der Alk die oben angegebene Bedeutung hat, in der X die oben angegebene Bedeutung hat, oder
c) ein entsprechendes 7-(l,2-Epoxalkyl)-theophyllin mit 3-Picolylamin umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Base mit Nikotinsäure in ein Salz umwandelt.
Die erfindungsgemäßen neuen 3-Picolylamin-Derivate sind gut wasserlösliche Basen, die sich mit anorganischen oder organischen Säuren zu ebenfalls in Wasser sehr gut löslichen Salzen vereinigen. Es können neutral reagierende Salzlösungen bereitet werden. Die bevorzugte Säure für die Bildung der Säureadditionssalze ist die Nikotinsäure.
Die Nikotinate zeigen vergleichsweise eine verstärkte, rasch einsetzende vasodilatorische Aktivität.
Die erfindungsgemäßen neuen 3-Picolylamin-Derivate zeichnen sich durch ihre außerordentlich starke durchblutungsfördernde Wirkung aus.
Diese Wirkung beschränkt sich nicht auf die peripheren Gefäße, wie dies bei den meisten Nikotinsäure- oder Pyridin-alkoholpräparaten der Fall ist, sondern erstreckt sich vielmehr und ganz besonders auch auf das Hauptgefäßsystem. Dies hat eine markante Förderung der Organdurchblutung, besonders der Muskel- und Gehirndurchblutung, zur Folge und führt zu einer Stützung des Kreislaufes.
Sehr schön lassen sich die gefäßdilatierenden und herzstimulierenden Wirkungen dieser Verbindungen an den Coronargefäßen zeigen, wo eine Durchblutungssteigerung von mehr als 100% erzielt wird.
Beachtlich ist auch die diuretische Aktivität der Präparate, welche ebenfalls zur Stärkung des Kreislaufes beiträgt.
Die sehr gute Verträglichkeit der Präparate bildet eine günstige Voraussetzung für deren gefahrlose therapeutische Anwendung.
In der folgenden Tabelle sind einige typische pharmakodynamische Eigenschaften dieser Verbindungen verglichen worden mit der strukturell nächstliegenden, vorbekannten Verbindung, dem 7-(p'-Benzylamino-äthyl)-theophyllin (Ko-hlstaedt et al., USA.-Patentschrift 3 029 239; Daweke et al., Arzneimittelforschung, 8 [1958], S. 190 bis 196) und mit zwei im Handel befindlichen Verbindungen mit gleicher Wirkungsrichtung: mit Theophyllin selbst und mit 7-[/i-Hydroxypropyl]-theophyllin, einem wie die erfindungsgemäßen Verbindungen leicht wasserlöslichen Theophyllinderivat (Proxyphylline).
A: CH3-N-C = O
O=C C-N
CH2 — CH2 — NH — CH2
/-1TT λ! /-1 -
^tTv IN C :
CH
ÜSA.-Patentschrift 3 029
Daweke et al., Arzneimittelforschung, 8 (1958), S. 190 bis 196
ORIGINAL INSPECTED
B: CH3-N-C =
= C C-Ni
CH1-N-C-:
C: CH,- Ν — C = O
CH2 — CH2 -NH-- CH2
CH
Beispiel 1
CH2 — CH2 — NH — CH2
O=C C-N
CH3-N-C-N^
D: CH3-N-C = O ==Γ C —
CH3
Il
-N-C-N^
E: CH3-N-C = O O = C C — N(
I ,
CH3-N-C-N^ F: CH3-N-C = O O = C C — NC
CH Beispiel 2
CH2 — CH — CH2 — NH — CH2
s OH
CH
■/
Beispiel 3 H
Theophyllin
CH, — CH — CH,
"OCC
■Ν*
OH
CH
CH3-N-C-:
7-[/i-Hydroxypropyl]-theophyllin
C Toxizität, LD50, mg/kg i. v. Maus Dosis
mg/kg		 Diuretische Aktivität therapeutischer
Wert4)		 Coronardilatierende Aktivität Durchblutungs
steigerung
Ver
bindung		 oral 17,3 i.p. — Diurese
Δ ml Harn
7h		 — Konzentration
A1) D2) 308 402 43,5 • 70 — 16,25 — 120%
B2) E3) 1900 360 670 59,8 1 ·10"3
ι) F 1840 470 575 300 6,54 150%
2530 890 76,6 3·ΙΟ"4 80%
— 500 4,46 1 ·10"4 60%
5000 158 — 50 44,6 3,96 1 ·ΙΟ"4 49%
296 — 189 250 67,4 2,26 1·10"4 61%
920 — 61,6 2,5 · 10~4
') Hydrochlorid.
2) Base.
3) Äthylendiaminsalz,
4) Therapeutischer Wert =
DL50 (oral) · 10"2.
Toxizität
Jede geprüfte Dosis wurde in jeder Form (oral, intravenös [i. v.] und intraperitoneal [i. p.]) je acht weißen Mäusen verabreicht. Die Toxizität wurde 12 Tage nach der Applikation bestimmt nach der Methode von L i t c h f i e 1 d und W i 1 c ο χ ο η: J. Pharmacol. & Exper. Ther., 96 (1949), S. 99.
Das in Wasser unlösliche Theophyllin wurde in dessen Äthylendiaminsalz (Aminophyllinum) übergeführt, enthaltend 78,94°/0 Theophyllin. Die Toxizität wurde in mg'kg Theophyllin umgerechnet.
Diuretische Aktivität
Für jede geprüfte Dosis wurden je sechs Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 200 g durch intraperitoneale Injektion von 5 ml physiologischer Kochsalzlösung »hydratisiert«. Je drei Ratten wurde die Versuchsverbindung per os appliziert. Die drei Kontrolltiere erhielten nur das Vehikel.
Der Urin wurde während 7 Stunden gesammelt und stündlich gemessen. Um vergleichbare Zahlenwerte zu erhalten,-wurde als diuretische Aktivität der Versuchsverbindung die Summe der Differenzen in Milliliter zwischen der Diurese der behandelten und unbehandelten Gruppen bewertet:
/ I ml Harn /7h.
Die Dosen wurden so lange variiert, bis ungefähr gleiche oder mindestens vergleichbare Werte für die Diurese erzielt wurden: Werte von etwa 60 bis 75 ml 7 h [Grenzwerte: 44,6 bis 76,6]; Verhältnis 0,8 : 1.
Da keine lineare Proportionalität zwischen Dosis und Diurese besteht, ist diese Methode die objektivste.
Die erforderlichen Dosen zur Erzielung von vergleichbarer Diurese sind in der Kolonne »Dosis in mg/kg« aufgeführt.
Eine Verbindung ist als Diuretikum um so wertvoller, je geringer die Dosis zur Erzielung einer bestimmten Diurese ist und je höher die Dosis ist. welche toxische Effekte erzeugt, d.h.:
Therapeutischer Wert = -=r-
Diurese (ml)
Dose (mg/kg oral) • DL50 (mg/kg oral) · 10
— 2.
Der so ermittelte therapeutische Wert ist die direkt vergleichbare Größe.
Coronardilatierende Aktivität
Diese wurde nach der Methode von Langend ο r f f bestimmt an isolierten Kaninchenherzen, welche an Ringer-Locke-Lösungen bei 38 C mit Sauerstoff mit einem Druck von 40 bis 60 cm Wassersäule behandelt wurden. Die Messungen erfolgten mit Hilfe eines Kymographen der Bauart der Palmer-Company, der sowohl den Coronardurchfluß als auch die Herzaktion (Frequenz, Amplitude der Kontraktionen. Rhythmus) aufzeichnete.
Die Bewertung erfolgte durch Berechnung der prozentualen Variation des Coronardurchflusses. gemessen an dem mit der Versuchssubstanz in der angegebenen Konzentration perfundierten Herzen im Vergleich zum Coronardurchfluß des in reiner Ringer-Locke-Lösung gehaltenen Herzens.
In der Tabelle ist die höchste durch eine bestimmte Substanz etwa noch erzielbare Steigerung des Coronardurchflusses aufgerührt, ohne daß dabei das Herz geschädigt wurde, was bei Steigerung der Konzentration an der Reduktion von Frequenz und Amplitude der Kontraktionen oder am Auftreten von Arrhythmien sofort sichtbar wird.
Es mußten eine Reihe von Messungen durchgeführt werden, um die vergleichbaren Konzentrationen zu ermitteln.
Der einfacher durchzuführende Vergleich der Wirkung gleicher Dosen hätte zu fehlerhaften Resul- f>o taten geführt, da die Differenzen den effektiven Meßbereich der Versuchsanordnung überschritten hätten.
Kommentar
Die strukturell nächstliegende Verbindung A ist wesentlich giftiger als die Verbindungen B bis F. Aus der Publikation von D a w e k e et al.. Arzneimittelforschung, 8 (1958), S. 190 bis 196, geht hervor, daß diese Substanz eine etwa lOmal geringere diuretische Aktivität aufweist als Theophyllin selbst: Siehe Tabelle Sv. 192. Außerdem besitzt — nach D a w e k e et al. — diese Substanz bei höherer Dosierung zwar eine coronarerweiternde Wirkung, welche jedoch mit starker Verminderung der Hubhöhe des Herzens verknüpft ist, was zu einem irreversiblen Herzstillstand führen kann. Siehe a.a.O., S. 191, Spalte2. dritter Absatz. Eine nähere Untersuchung dieser Substanz erübrigt sich also.
Die diuretische Aktivität von Theophyllin ist etwas größer als diejenige der erfindungsgemäßen Verbindungen. Setzt man jedoch diese Wirkung in Relation zu der Verträglichkeit, so schneiden die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich besser ab. "
Bei der coronardilatierenden Aktivität schneiden im allgemeinen die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl absolut wie auch in Relation zu ihrer Verträglichkeit, die weit höher ist als die der übrigen, am besten ab.
Das Nikotinat von 7-[^-(3'-Picolylamino)-äthyl]-theophyllin wurde einer ausgedehnten klinischen Prüfung unterworfen.
Dieses Präparat hat sich als außerordentlich gut verträglich und als wirksam erwiesen beispielsweise bei
cerebralen Durchblutungsstörungen (Thrombosen. Embolien, Paresen).
cardiorespiratorischerlnsuffizienz(asthmatischen Bronchitiden),
Hypertension, Myocard-Infarkt. peripheren und Durchblutungsstörungen.
Es wurde sowohl in Form von Tabletten per os verabreicht als auch injiziert und infundiert. Die Dosierung war in vielen Fällen ziemlich hoch: 1 bis 3 g Wirksubstanz 1- bis 2mal täglich; trotzdem wurden nur in wenigen Fällen unerwünschte Nebenwirkungen beobachtet.
Beispiel 1
7-[/H3'-Picolylamino)-äthyl]-theophyllin
77,5 g 7-(/i-Bromäthyl)-theophyllin (Chemical Abstracts, 50, 12 071 g) und 57,8 g 3-Picolylamin werden in 750 ecm Toluol während 16 Stunden unter kräftigem Rühren am Rückflußkühler gekocht.
3-Picolylamin-hydrobromid scheidet sich aus und wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum auf etwa den dritten Teil seines ursprünglichen Volumens eingedampft, hierauf mit etwa 300 bis 400 ecm Diisopropyläther versetzt und mit einer Spur von reinem kristallisiertem Produkt aus einem früheren Ansatz geimpft.
Das gebildete 7-[/M3'-Picolylamino)-äthyl]-theophyllin kristallisiert aus. Es wird nach mehrstündigem Stehenlassen abgenutscht, mit wenig Diisopropyläther gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an rohem Produkt beträgt 69,3 g, das sind etwa 82()/o der Theorie.
Das so erhaltene, bei 103 bis 106'C schmelzende Produkt kann durch Umkristallisieren aus Isopropylacetat oder Äthylacetat gereinigt werden, wodurch der Schmelzpunkt auf 111 bis 112° C steigt.
Mikroanalyse: Berechnet für Ci5H18NnO2 (314,34). Berechnet... C 57,31%, H 5,77%, N 26,74%;
gefunden ... C 57,55%, H 5,99%, N 26,74%.
7-[/H3'-Picolylamino)-äthyl]-theophyllin ist sehr leicht löslich in Wasser. Die wäßrige Lösung reagiert alkalisch (pH 8 bis 9). Durch Zusatz von einem Äquivalent einer anorganischen oder organischen Säure kann die Lösung neutralisiert werden.
7-[/H3'-Picolylamino)-äthyl]-theophyllin läßt bereits als Base ausgesprochene periphere vasodilatorische Wirkungen erkennen.
Beispiel 2
7-[/H3'-Picolylamino)-äthyl]-theophyllin-nikotinat
39,3 g 7-[/i-(3'-Picolylamino)-äthyl]-theophyllin werden in 300 ecm Isopropanol unter Aufkochen gelöst. Nun werden 15,4 g Nikotinsäure zugefügt. Diese löst sich auf, und nach kurzer Zeit kristallisiert das gebildete Nikotinat aus. Es wird abgenutscht und getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 52,3 g, das sind 95,5% der Theorie.
Der Schmelzpunkt liegt zwischen 159 und 160 C. Er wird durch Umkristallisieren aus Äthanol kaum verändert.
Mikroanalyse: Berechnet für C21 H^N7O4 (437,45). Berechnet ... C 57.65",,,, H 5,3%, N 22,42%;
gefunden ... C 57.39"/,,, H 5,02"/«. N 22,45%.
Dieses Salz ist sehr leicht löslich in Wasser. Es können bis zu 40"/„ige wäßrige Lösungen davon hergestellt werden.
Dieses Präparat ist sowohl für die orale als auch für die parenterale, insbesondere intravenöse Ver- <>° abreichung geeignet. Besonders geeignet ist es auch zur Dauertropfinfusion, z. B. zur postoperativen Kreislaufstabilisierung oder bei Thrombosen und Embolien. Das Präparat leistet überall dort hervorragende Dienste, wo eine Erhöhung der Durchblutung von Gefäßen und Organen erforderlich ist.
Tägliche Dosen von 500 mg kg oral während 4 Wochen wurden von Ratten ohne Veränderung
der Wachstumsgeschwindigkeit (Gewichtszunahme), der Motilität und des Blutbildes vertragen.
Bei der Autopsie der nach 4 Wochen getöteten Tiere wurden keine pathologischen Befunde der Organe festgestellt; das Gewicht von Leber und Niere entsprach demjenigen der Kontrolltiere.
Beispiel 3
7- [y-( 3'- Picolylamino)-/9-hydroxypropyl] -theophyllin
50,9 g 7-{γ-Chlor-ß-hydroxypropyl)-theophyllin (deutsches Patent 224 159) und 402 g 3-Picolylamin werden in 600 ecm Toluol unter gutem Rühren während etwa 20 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Das ölig ausgeschiedene 3-Picolylamin-hydrochlorid wird durch Dekantieren abgetrennt. Die klare Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (52 g) ist ebenfalls von öliger Beschaffenheit. Er wird in Äthylacetat gelöst und mit einer Spur Produkt aus einem früheren Ansatz geimpft. Es tritt bald massive Kristallisation ein. Nach dem Abnutschen und Trocknen erhält man 49 g rohes 7-[}'-(3'-Picolylamino)-/?-hydroxypropylj-theophyllin vom Schmelzpunkt 99 bis 1040C. Die Herstellung eines reinen Produktes gelingt durch Umkristallisieren aus Äthylacetat, Methylacetat oder Isopropylacetat, wonach der Schmelzpunkt auf 110 und 112 C steigt.
Mikroanalyse: Berechnet für Ci8H20N6OiJ (344,37). Berechnet ... C 55,80%, H 5,85%, N 24,41%; gefunden ... C 56,07%, H 6,10%, N 24,51%.
7 - [;· - (3' - Picoiylamino) - β - hydroxypropyl] - theophyllin ist löslich in Wasser.
Die peripher hyperämisierende Wirkung dieser Substanz wurde bereits bei der Herstellung beobachtet.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. Die 7-(3'-Picolylamino-alkyl)-theophylline
    der allgemeinen Formel I
    CH3-N-C =
    = C C N
    CH3-N-C
    -n'
    AIk-NH-CH2
    CH
    worin Alk einen unverzweigten Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, der durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, bedeutet, sowie deren nikotinsaure Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) ein Theophyllinderivat der allgemeinen Formel II
    H3C-N-C = O
    o = c c—n:
    H3C-N-C-N'
    Alk—X
    CH
    in der X ein Halogenatom, den Rest der Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansul-
    <?ηθ ' Mi 9V
    fonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Kohlensäure bedeutet und Alk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit 3-Picolylamin oder
    b) ein Theophyllinderivat der allgemeinen Formel III
    H,C —N-C=O
    AIk-NH2
    O=C C-N
    in der Alk die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem 3-Picolylderivat der allgemeinen Formel IV
    X CH2
    IV
    —N-C-N^
    CH
    III
    in der X die oben angegebene Bedeutung hat, oder
    c) ein entsprechendes 7-(1,2-Epoxalkyl)-theophyllin mit 3-Picolylamin umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Base mit Nikotinsäure in ein Salz umwandelt.
DE19651545772 1965-01-12 1965-10-14 7-(3'-Picolylamino-alkyl)-theophylline und deren nikotinsaure Salze Withdrawn DE1545772B1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH41465A CH458365A (de) 1965-01-12 1965-01-12 Verfahren zur Herstellung von neuen Picolylamin-Derivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1545772B1 true DE1545772B1 (de) 1969-12-11

Family

ID=4186481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19651545772 Withdrawn DE1545772B1 (de) 1965-01-12 1965-10-14 7-(3'-Picolylamino-alkyl)-theophylline und deren nikotinsaure Salze

Country Status (11)

Country Link
US (1) US3350400A (de)
BE (1) BE674919A (de)
BR (1) BR6676358D0 (de)
CH (1) CH458365A (de)
DE (1) DE1545772B1 (de)
DK (1) DK114482B (de)
ES (1) ES321531A1 (de)
FR (2) FR1463438A (de)
GB (1) GB1084150A (de)
IT (1) IT7830644A0 (de)
NL (2) NL6600250A (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4406903A (en) * 1981-01-21 1983-09-27 John Wyeth And Brother Limited Xanthine derivatives useful as antidepressives
AP2005003232A0 (en) 2002-08-19 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Combination therapy for hyperproliferative diseases.
US20060063803A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-23 Pfizer Inc 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
BR112015026513A2 (pt) 2013-04-17 2017-07-25 Pfizer derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
MX2021008533A (es) 2019-01-18 2021-08-19 Astrazeneca Ab Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos.

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1011424B (de) * 1954-04-17 1957-07-04 Chemiewerk Homburg Ag Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 7-Alkyl-xanthinderivaten oder deren Salzen
DE1018869B (de) * 1954-12-14 1957-11-07 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylpurinderivaten
DE1112983B (de) * 1958-11-21 1961-08-24 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von Theophyllin-Derivaten
DE1140194B (de) * 1959-12-18 1962-11-29 Nippon Shinyaku Co Ltd Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen des 7-beta-Oxypropyltheophyllins.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3032554A (en) * 1962-05-01 Process for the preparation of new
US3029239A (en) * 1954-04-17 1962-04-10 Chemiewerk Homburg Zweignieder Basic substituted 1-and 7-alkylxanthines or salts thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1011424B (de) * 1954-04-17 1957-07-04 Chemiewerk Homburg Ag Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 7-Alkyl-xanthinderivaten oder deren Salzen
DE1018869B (de) * 1954-12-14 1957-11-07 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylpurinderivaten
DE1112983B (de) * 1958-11-21 1961-08-24 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von Theophyllin-Derivaten
DE1140194B (de) * 1959-12-18 1962-11-29 Nippon Shinyaku Co Ltd Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen des 7-beta-Oxypropyltheophyllins.

Also Published As

Publication number Publication date
ES321531A1 (es) 1966-11-01
IT7830644A0 (it) 1978-12-06
FR5128M (de) 1967-06-05
GB1084150A (de)
CH458365A (de) 1968-08-30
NL6600250A (de) 1966-07-13
US3350400A (en) 1967-10-31
FR1463438A (fr) 1966-12-23
NL128191C (de)
BR6676358D0 (pt) 1973-09-06
BE674919A (de) 1966-07-11
DK114482B (da) 1969-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2123923C3 (de)
EP0044940B1 (de) Amino-desoxy-1.4; 3.6-dianhydro-hexit-nitrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung
DE1545772B1 (de) 7-(3&#39;-Picolylamino-alkyl)-theophylline und deren nikotinsaure Salze
DE2720545C3 (de) Derivate des 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazolins, ihre Herstellung und pharmazeutische Mittel
DE2635961A1 (de) Therapeutisch wirksame verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
EP0883610B1 (de) Verfahren zur herstellung von 1,4,7,10-tetraazacyclododecan und dessen derivaten
DE2921660A1 (de) 5-nitroimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende antiprotozoen-mittel
EP0018360B1 (de) N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N&#39;-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung
DE3438244C2 (de)
DE2934746A1 (de) Oxoimidazolinalkansaeuren, deren salze und ester sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE1965711C3 (de) l^-Dihydro-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2000030C3 (de) 3-Alkoxy-und 3-Phenoxy-2-(diphenylhydroxy)methyl-propylamine und diese enthaltende Arzneimittel
DE1545772C (de) 7-(3&#39;-Pico Iylamino-alkyl)-theophylline und deren nikotinsaure Salze
DE2536170C3 (de) Flavonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2511576C2 (de) Metformin-clofibrat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltendes Arzneimittel
DE2251872C3 (de) Salze des N- [(5-Carboxy-methoxy-2-phenyl-ybenzopyron-7-yl)-oxyacetyl] -tetrahydropapaverins, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1957769C3 (de) 4,6-Diamino-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
DE1695380C3 (de) 3-Hydrazinopyridazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1241437B (de) Verfahren zur Herstellung von Biguanid-guanylhydrazonverbindungen
DE2526405C2 (de) &amp;beta;-Piperidinoäthylraubasinat und Verfahren zu dessen Herstellung
DE3107599C2 (de) N-Cyan-N&#39;-methyl-N&#34;-{2-[(5-methylthio-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthyl}-guanidin, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE2725245A1 (de) Methylaminderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische zusammensetzungen
DE2530768C3 (de) PhenoxyaUcylaminpyridyläther, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1817861C3 (de) N-alkylierte 3,4-Methylendioxymandelsäureamidine und deren pharmakologisch nicht giftige Säureanlagerungssalze und diese enthaltende pharmazeutische Mittel. Ausscheidung aus: 1811804
AT357165B (de) Verfahren zur herstellung von neuen china- zolinderivaten und ihren salzen

Legal Events

Date Code Title Description
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
8339 Ceased/non-payment of the annual fee