DE1112983B - Verfahren zur Herstellung von Theophyllin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Theophyllin-Derivaten

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DE1112983B
DE1112983B DES65911A DES0065911A DE1112983B DE 1112983 B DE1112983 B DE 1112983B DE S65911 A DES65911 A DE S65911A DE S0065911 A DES0065911 A DE S0065911A DE 1112983 B DE1112983 B DE 1112983B
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DE
Germany
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theophylline
picolyl
compound
salts
oil bath
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Pending
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DES65911A
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English (en)
Inventor
Dr Ernst Jucker
Dr Erwin Rissi
Dr Rudolf Sueess
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
S 65911 IVb/12p
ANMELDETAG: 20. NOVEMBER 1959
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRiBT: 24. AUGUST 1961
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen in 7-Stellung substituierten Theophyllin-Derivaten der allgemeinen Formel I
Verfahren zur Herstellung
von Theophyllin-Derivaten
CH3 I
worin η die Zahl 0 oder 1 bedeutet, und ihren Salzen und quartären Verbindungen.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formell hergestellt, indem man Theophyllin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
Hai —(CH2)„™
II
worin η obige Bedeutung besitzt und Hai für ein Chlor- oder Bromatom steht, bei erhöhter Temperatur umsetzt und gegebenenfalls die entstandene Verbindung in die entsprechende quartäre Verbindung durch Behandlung mit dem Alkyl- oder Oxyalkylester einer organischen oder anorganischen Säure oder nach bekannten Methoden in ihre Salze mit organischen oder anorganischen Säuren überführt.
Die Ausführung des Verfahrens erfolgt beispielsweise so, daß Theophyllin mit einem ß- oder y-Picolylhalogenid vermischt und während längerer Zeit bei erhöhter Temperatur gehalten wird. Das Reaktionsprodukt liefert nach Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel ein 7-ß- bzw. 7-y-Picolyltheophyllin.
Die nach dem Verfahren hergestellten, bisher unbekannten Theophyllin-Derivate sowie ihre Salze und quartären Verbindungen sind bei Raumtemperatur feste, kristallisierte Körper. Sie zeichnen sich bei guter Wasserlöslichkeit durch eine herzschlagbeschleunigende und gefäßentspannende Wirkung aus. Beispielsweise erwies sich in vivo das 7-jS-Picolyl-theophyllinhydrochlorid am Serotonin- und Pilocarpin-Bronchospasmus ungefähr gleich stark broncholytisch wirksam wie Theophyllin und etwa zwei- bis viermal stärker als Dihydroxypropyl-theophyllin. Überdies sind die Kör-Anmelder:
Sandoz A. G., Basel (Schweiz)
Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,
DipL-Ing. G. E. M. Dannenberg
und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 21. November 1958 (Nr. 66 435)
und 23. September 1959 (Nr. 78 547)
Dr. Ernst Jucker, Binningen,
Dr. Erwin Rissi, Basel,
und Dr. Rudolf Süess, Rheinfelden (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
per durch eine histamin- und acetylcholinhemmende Wirkungskomponente, wie sie bei Theophyllin-Derivaten bisher unbekannt war, charakterisiert. Das verfahrensgemäß hergestellte 7-y-Picolyl-theophyllinhydrochlorid (Substanz I) ist doppelt so wirksam wie das bekannte 7-[/S-(4'-Pyridyl)-äthyl]-theophyllin (Substanz II) hinsichtlich der Beeinflussung des Histamin- bzw. 5-Oxytryptamin-Bronchospasmus und ungefähr doppelt so wirksam wie Substanz II hinsichtlich der Herabsetzung des spontanen Bronchotonus. Die blutdrucksenkende Wirkung von Substanz I ist etwas geringer als diejenige von Substanz II. Im Toxizitätstest (an Mäusen) stehen die neuen Präparate in der Nähe des Theophylline. Die erwähnten Eigenschaften machen sie zu wertvollen Medikamenten, wobei ihre Wasserlöslichkeit, zum Teil in Form ihrer Salze, ihre Anwendung als Lösungen, z. B. in Ampullen, ermöglicht. Die meisten anderen bekannten Theophyllin-Derivate sind entweder wasserunlöslich oder, wenn sie wasserlöslich sind, schwächer wirksam als Theophyllin. Die neuen Verbindungen sollen Verwendung finden insbesondere bei Herzinsuffizienz, Angina pectoris und Asthma bronchiale.
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In den nachfolgenden Beispielen wird die Ausführung des Verfahrens näher erläutert.
Beispiel 1
7-/?-Picolyl-theophyllin
80,1 g Theophyllin und 66,4 g ß-Picolylchloridhydrochlorid werden innig vermischt und unter Stickstoffatmosphäre während 3 Stunden im Ölbad auf 2200C erhitzt, wobei sich eine starke Chlorwasserstoffentwicklung einstellt. Zur Vervollständigung der Reaktion läßt man das Reaktionsgemisch noch während einer Stunde bei der gleichen Ölbadtemperatur unter Wasserstrahlvakuum.
Der auf Zimmertemperatur abgekühlte, braungefärbte, harte Kolbeninhalt wird darauf zweimal aus 90prozentigem Äthanol umkristallisiert und liefert das reine T-^Picolyl-theophyUin-hydrochlorid. F. 258 bis 260° C (Zersetzung). Ausbeute 78%.
Zur Herstellung der freien Base löst man das Hydrochlorid in wenig Wasser, versetzt die Lösung mit einem Überschuß an 40prozentiger Natronlauge und extrahiert die freigesetzte Base mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 500C abdestilliert und der kristalline Rückstand zweimal aus absolutem Äthanol umkristallisiert. F. 142,5 bis 144,5° C. Ausbeute 85%.
Beispiel 2
7-^Picolyl-theophyUm-/?'-hydroxyäthochlorid
9,0 g 7-j8-Picolyl-theophyllin-Base werden mit 8,02 g Äthylenchlorid (das Dreifache der theoretischen Menge) vermischt und im Ölbad während 2 Stunden auf 160° C erhitzt. Durch wiederholte Kristallisation der auf Zimmertemperatur abgekühlten Rohsubstanz aus absolutem und dann aus 95prozentigem Alkohol erhält man das reine 7-/^Picolyl-theophyllin-/?'-hydroxyäthochlorid. Die Reinsubstanz muß mehrere Stunden bei 85°C unter Hochvakuum getrocknet werden, da sonst infolge Lösungsmitteleinschluß· der Schmelzpunkt ungenau und bedeutend tiefer ist. F. (getrocknet) 224 bis 227° C (Zersetzung). Ausbeute 76%.
Beispiel 3
7-/5-Picolyl-theophyllin-jodmethylat
Die Lösung von 13,55 g 7-ß-Picolyl-theophyllin-Base in 150 ecm Methanol wird bei einer Ölbadtemperatur von 40°C auf einmal mit 21,3 g Methyljodid (das Dreifache der theoretischen Menge) versetzt und das Reaktionsgemisch darauf während 7 Stunden auf 40° C gehalten. Man saugt den sich bildenden Niederschlag ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck bei 50° C zur Trockne ein. Der verbleibende Rückstand wird zusammen mit dem abgesaugten Produkt zweimal aus 98prozentigem Alkohol umkristallisiert. Man erhält das reine 7-jö-Picolyl-theophyllin-jodmethylat. F. 252 bis 253° C (Zersetzung). Ausbeute 83%.
Beispiel 4
7-y-Picolyl-theophyllin
ständigung der Reaktion läßt man das Reaktionsgemisch noch während einer Stunde bei der gleichen Ölbadtemperatur unter Wasserstrahlvakuum.
Der auf Zimmertemperatur abgekühlte, harte Kolbeninhalt wird darauf zweimal aus etwa 90prozentigem Alkohol umkristallisiert und liefert das reine 7 - γ - Picolyl - theophyllin - hydrochlorid. F. 291 bis 293,50C (Zersetzung). Ausbeute 75%.
Zur Herstellung der Base löst man das Hydrochlorid in wenig Wasser, versetzt die Lösung mit einem Überschuß an 40prozentiger Natronlauge und extrahiert die freie Base mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 50° C abdestüliert und der kristalline Rückstand zweimal mit Aktivkohlezusatz aus absolutem Alkohol umkristallisiert. F. 182 bis 184°C. Ausbeute 80%.
Beispiel 5
7-y-Picolyl-theophyllm-/J'-hydroxyäthocblorid
27,1 g_ 7-y-Picolyl-theophyUin-Base werden mit 24,15 g Äthylenchlorhydrin (das Dreifache der theoretischen Menge) gut vermischt und im Ölbad während 3 Stunden auf 150 0C erhitzt. Durch wiederholte Kristallisation der auf Zimmertemperatur abgekühlten Rohsubstanz aus 90prozentigem Alkohol erhält man das reine 7 - γ - Picolyl - theophyllin -ß'- hydroxyätho chlorid. F. 274,5 bis 277,5°C (Zersetzung). Ausbeute 60%.
Beispiel 6
7-y-Picolyl-theophyUin-jodmethylat
Die Lösung von 13,55 g 7-y-Picolyl-theophyllin-Base in 150 ecm Methylenchlorid wird bei einer Ölbadtemperatur von 4O0C auf einmal mit 21,3 g Methyljodid (das Dreifache der theoretischen Menge) versetzt und das Reaktionsgemisch während 7 Stunden unter gutem Rühren auf 4O0C gehalten. Nach beendeter Reaktion filtriert man vom ausgefallenen Niederschlag ab und reinigt diesen durch wiederholte Kristallisation aus Methanol und wenig Wasser. Das reine 7-y-Picolyltheophyllin-jodmethylat ist sehr oxydationsempfindlich und schmilzt bei 236,5 bis 238,5° C (Zersetzung). Ausbeute 75%.
Beispiel 7
7-(4'-Pyridyl)-theophyllin
Das Gemisch von 19,8 g Theophyllin, 10,6 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 11,35 g 4-Chlorpyridin wird im Ölbad während 6 Stunden auf 170° C erhitzt. Man nimmt den erkalteten Kolbenrückstand in einem Gemisch von 125 ecm Wasser, 100 ecm 2 n-Natronlauge und 300 ecm Chloroform auf, filtriert vom Unlöslichen ab und extrahiert darauf viermal mit insgesamt 1200 ecm Chloroform. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und darauf unter vermindertem Druck bei 50° C zur Trockne eingedampft. Der verbleibende kristalline Rückstand liefert nach dreimaligem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol das reine 7-(4'-Pyridyl)-theophyllin. F. 263 bis 265°C. Ausbeute 20%.
80,1 g Theophyllin und 66,4 g y-Picolylchloridhydrochlorid werden gut vermischt und unter Stick-Stoffatmosphäre während 4 Stunden im Ölbad auf 200° C erhitzt, wobei eine starke Chlorwasserstoffentwicklung beobachtet werden kann. Zur Vervoll-Beispiel 8
7-jS-Picolyl-theophylnn
19,8 g Theophyllin und 25,3 g ^-Picolylbromidhydrobromid werden innig vermischt und unter
Stickstoffatmosphäre während 3 Stunden im Ölbad auf 220° C erhitzt, wobei sich eine starke Bromwasserstoffentwicklung einstellt. Zur Vervollständigung der Reaktion läßt man das Reaktionsgemisch noch während einer Stunde bei der gleichen Ölbadtemperatür unter Wasserstrahlvakuum.
Zur Herstellung der freien Base löst man das Hydrobromid in wenig Wasser, versetzt die Lösung mit einem Überschuß an 40prozentiger Natronlauge und extrahiert die freigesetzte Base mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 5O0C abdestilliert und der kristalline Rückstand zweimal aus absolutem Äthanol umkristallisiert. F. 142,5 bis 144,5°C. Ausbeute 70%.
Beispiel 9
7-y-Picolyl-theophyllin
20
19,8 g Theophyllin und 25,3 g y-Picolylbromidhydrobromid werden gut vermischt und unter Stickstoffatmosphäre während 4 Stunden im Ölbad auf 2000C erhitzt, wobei eine starke Bromwasserstoffentwicklung beobachtet werden kann. Zur Vervollständigung der Reaktion läßt man das Reaktionsgemisch noch während einer Stunde bei der gleichen Ölbadtemperatur unter Wasserstrahlvakuum.
Zur Herstellung der Base löst man das Hydrobromid in wenig Wasser, versetzt die Lösung mit einem Überschuß an 40prozentiger Natronlauge und extrahiert die freie Base mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 500C abdestilliert und der kristalline Rückstand zweimal mit Aktivkohlezusatz aus absolutem Alkohol umkristallisiert. F. 182 bis 1840C. Ausbeute 60%.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Verfahren zur Herstellung von Theophyllin-Derivaten der allgemeinen Formel I
    CH,-N
    O = C
    (CH2V
    CH
    worin η die Zahl 0 oder 1 bedeutet, und ihren Salzen und quartären Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Theophyllin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
    HaI-(CH2W
    worin η obige Bedeutung besitzt und Hai für ein Chlor- oder Bromatom steht, bei erhöhter Temperatur umsetzt und gegebenenfalls die so entstandene Verbindung durch Behändem mit Alkyl- oder Oxyalkylestern einer organischen oder anorganischen Säure in die entsprechende quartäre Verbindung oder nach bekannten Methoden mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 014 998;
    »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 79 (1957), S. 2811 bis 2814.
    Bei der Bekanntmachung der Unterlagen ist ein Versuchsbericht (5 Seiten) ausgelegt worden.
    © 109 679/210 8.
DES65911A 1958-11-21 1959-11-20 Verfahren zur Herstellung von Theophyllin-Derivaten Pending DE1112983B (de)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1545772B1 (de) * 1965-01-12 1969-12-11 Eprova Ag 7-(3'-Picolylamino-alkyl)-theophylline und deren nikotinsaure Salze

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1014998B (de) * 1954-10-09 1957-09-05 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur N-Alkylierung von Verbindungen mit stickstoffhaltigen Ringsystemen

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