DE1011424B

DE1011424B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 7-Alkyl-xanthinderivaten oder deren Salzen

Info

Publication number: DE1011424B
Application number: DEC9227A
Authority: DE
Inventors: Dr Karl Heinz Klingler; Dr Erwin Kohlstaedt
Original assignee: CHEMIEWERK HOMBURG AG
Current assignee: CHEMIEWERK HOMBURG AG
Priority date: 1954-04-17
Filing date: 1954-04-17
Publication date: 1957-07-04

Description

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 7-Alkyl-xanthinderivaten oder deren Salzen Bei den bereits bekannten Verfahren zur Darstellung von 7-(ß-Aminoäthyl)-theophyllin-dihydrochlorid wird Theophyllinsilber mit N-(ß-Bromäthyl)-phthalimid umgesetzt und das sich bildende Theophyllinäthyl-phthalimid danach gespalten.
Es wurde nun ein einfacheres Verfahren zur Herstellung von 7-(ß-Aminoätliyl)-theophyllin gefunden, das sich ganz allgemein zur Darstellung von am Stickstoff unsubstituierten oder substituierten 7-(Aminoalkyl)-xanthinabkömmlingen eignet. ZurDarstellung dieserVerbindungen setzt man 7-Halogenalkyl-xanthine in Lösungsmitteln, insbesondere Alkoholen, mit überschüssigem Ammoniak oder mit primären Aminen in einem geschlossenen Gefäß bei höheren Temperaturen, vorzugsweise zwischen 110 und 170° um. Für diese Reaktion sind die 7-Chloralkylxanthine besonders geeignet. Als basische Komponenten kommen Ammoniak oder primäre Amine in Frage. Man erhält die Hydrohalogenide der Endprodukte unmittelbar oder auch zunächst die freien Basen. Salze und Basen können nach den üblichen Methoden leicht ineinander umgewandelt werden.
Die basisch substituierten 7-All>yl-xanthine und deren Salze sind wasserlöslich. Sie können als Heilmittel oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln verwendet werden.
In der britischen Patentschrift 669 070 ist die Umsetzung von sekundären Aminen mit 7-Halogenalkylxanthin-Verbindungen beschrieben, wobei als Reaktionsprodukte tertiäre Basen entstehen. Die Reaktionsprodukte sind äußerst giftig. Beispielsweise beträgt die Dosis letalis 50 von 7-(ß-Diäthy l-aminoäthyl)-theophyllin-hydrochlorid 182 y/g Maus. Diurese-Versuche an Ratten zeigten, daß die Harnausscheidung bei Verwendung von 1 mg dieser Substanz um 140!', abnahm. Bei einer Dosierung von 5 mg nahm die Diurese nach 2 Stunden um 110/, zu.
Es wurde nun gefunden, daß sich die Umsetzungsprodukte von 7-Halogenalkyl-xanthinderivaten mit primären Aminen bzw. Ammoniak in ihrer Giftigkeit wesentlich von den vorstehend beschriebenen bekannten Produkten unterscheiden. Toxizitätsbestimmungen ergaben, daß beispielsweise 7-Aminoäthyl-theophyllin eine Dosis letalis 50 von 991,5 4- 28,2 mg/kg Maus besitzt, während das entsprechende Umsetzungsprodukt von 7-Chloräthyl-theophyllin mit einem sekundären Amin an Stelle von Ammoniak eine Dosis letalis 50 von 182,3 -L 4,3 mg/kg Maus aufweist. Die Umsetzung von organischen Halogenverbindungen mit primären Aminen oder Ammoniak kann theoretisch zu den verschiedenartigsten Produkten führen und es ließ sich daher nicht voraussehen, daß die Reaktion von 7-Halogenalkyl-xanthinderivaten mit Ammoniak bzw. primären Aminen nur zu Aminoalkyl- bzw. Alkylaminoalkyl-xanthinverbindungen führen würde. Die erfindungsgemäß erhaltenen Produkte eignen sich ausgezeichnet zur Herstellung von Injektionslösungen. Ihre Giftigkeit ist, verglichen mit bekannten Produkten, äußerst gering. Beispielsweise beträgt die Dosis letalis 50 von 7-(ß-Äthyl-aminoäthyl)-theophyllinhydrochlorid 670 y/g Maus. Diurese-Versuche an Ratten zeigten, daß die Harnausscheidung bei Verwendung von 1 mg um 5,50 !o zunahm. Bei einer Dosierung von 5 mg nahm die Diurese nach 2 Stunden um 37% zu.
Die in den folgenden Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile. Beispiel 1 30 Teile 7-(ß-Chloräthyl)-theophyllin werden in einem stark gekühlten Stahlautoklav mit einer ebenso gekühlten Lösung von etwa 80 Teilen Ammoniak in 500 ccm Äthylalkohol versetzt, oder das Ammoniak wird als Gas aus der Stahlflasche unmittelbar in den Autoklav zu einer alkoholischen Chloräthyltheophyllin-Lösung gedrückt. Die Mischung wird 3 Stunden lang bei 125 bis 135° geschüttelt, wobei ein Druck von 25 bis 35 at auftritt. Nach dem Erkalten dampft man die Reaktionslösung zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um. Man erhält etwa 30 Teile 7-(ß-Aminoäthyl)-theophyllin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 256 bis 257°.
Zur Gewinnung der freien Base wird eine konzentrierte Lösung des Hydrochlorids mit Natronlauge stark alkalisch gemacht und wiederholt mit Chloroform ausgeschüttelt oder noch zweckmäßiger mit Chloroform perforiert. Durch Eindampfen der getrockneten Chloroform-Lösung und Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigsäureäthylester erhält man das reine 7-(ß-Aminoäthyl)-theophyllin mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146°.
Beispiel 2 21 Teile 50°/oige alkoholische Äthylaminlösung werden zu 18,5 Teilen 7-(ß-Chloräthyl)-theophyllin in etwa 350 ccm Äthylalkohol gegeben und 4 bis 5 Stunden bei 130 bis 140° im Autoklav geschüttelt. Dann wird eingedampft, der Rückstand mit etwas Aceton verrieben und abgesaugt. Man erhält etwa 15 bis 16 Teile 7-(ß-Äthylamino-äthyl)-theophyllin-hydrochloridmiteinemSchmelzpunkt von 258°, das gegebenenfalls aus Methanol umzukristallisieren ist. Beispiel 3 Darstellung von 7-(ß-Benzylamino-äthyl)-theophyllin-hydrochlorid Ein Gemisch von 23 Teilen Benzylamin und 17,4 Teilen 7-(ß-Chloräthyl)-theophyllin wird in etwa 300 ccm absolutem Äthanol im Autoklav geschüttelt, wobei man die Temperatur innerhalb einer Stunde von etwa 110° auf etwa 165° ansteigen läßt. Nun stellt man die Heizung ab und schüttelt noch so lange, bis wieder Zimmertemperatur erreicht ist. Der Alkohol wird im Vakuum fast vollständig abdestilliert, vom ausgeschiedenen Benzylammoniumchlorid abgesaugt und das Filtrat mit alkoholischer Salzsäure angesäuert. Durch Zusatz von absolutem Äther wird die entstehende Fällung vervollständigt. Man saugt das Hydrochlorid ab und kocht zwecks Entfernung von Benzylammoniumchlorid mit Methanol aus.
Nach dem Erkalten wird das ungelöst gebliebene 7-(ß-Benzylamino-äthyl)-theophyllin-hydrochlorid abgesaugt. Man erhält so etwa 18 bis 20 Teile mit einem Schmelzpunkt von 260 bis 265°. Beispiel 4 48,4 g 7-(ß-Chloräthyl)-theophyllin werden zusammen mit 36 g Isopropylamin und 500 ccm Methanol im Autoklav 4 Stunden bei 130 bis 135° geschüttelt. Die Reaktionslösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand zur Reinigung mit Isopropanol ausgekocht. Auf diese Weise werden 32,7 g 7-(ß-Isopropylamino-äthyl)-theophyllin-hydrochlorid von Schmelzpunkt 257 bis 260° erhalten. Beispiel 5 10 g 7-(y-Chlorpropyl)-theophyllin werden mit 16,9 g 36°/jger Äthylaminlösung in 200 ccm Methanol im Autoklav bei 130 bis 140° umgesetzt. Nach 8 Stunden dampft man die Lösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um. Man erhält so 5,5 g 7-(y-Äthylamino-propyl)-theophyllin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 263 bis 265°.
Beispiel 6 7-(ß-Methylamino-äthyl)-theophyllin-hydrochlorid 48,4 g 7-(ß-Chloräthyl)-theophyllin werden im Autoklav 5 Stunden mit 130 ccm 15°/jger alkoholischer Methylaminlösung und 600 ccm Äthanol bei 120 bis 130° geschüttelt. Die Reaktionslösung wird mit alkoholischer Salzsäure schwach angesäuert und eingedampft. Den trockenen Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um, i wobei 32 g 7-(ß-Methylamino-äthyl)-theophyllin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 241 bis 243° erhalten werden. Beispiel 7 7-(ß-n-Propylamino-äthyl)-theophyllin-hydrochlorid Eine Mischung aus 95 g 7-(ß-Chloräthyl)-theophyllin, 69 g n-Propylamin und 1000 ccm Methanol wird im Autoklav 4 Stunden auf 120 bis 130° erhitzt. Die Reaktionslösung wird eingedampft, der Rückstand mit wenig Aceton gewaschen und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält so 70 g 7-(ß-n-Propylamino-äthyl) -theophyllinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 241 bis 243°. Beispiel 8 7-(ß-Cyclohexylamino-äthyl)-theophyllin-hydrochlorid , Aus 35,5 g 7-(ß-Chloräthyl)-theophyllin und 48 g Cyclohexylamin in 400 ccm Methanol werden, analog wie im Beispiel 2 beschrieben, 25 g 7-(ß-Cyclohexylaminoäthyl)-theophyllin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 274 bis 276° gewonnen. Beispiel 9 7-(ß-Phenyläthylamino-äthyl)-theophyllin-hydrochlorid 50;8 g 7-(ß-Chloräthyl)-theophyllin, 30 ccm absoluter Äthylalkohol und 62,8 g ß-Phenyläthylamin werden 19 Stunden im Ölbad von 130 bis 140° erhitzt. Von den ausgefallenen Kristallen wird abgesaugt, mit wenig Alkohol nachgewaschen und das Filtrat mit alkoholischer Salzsäure angesäuert. Dabei fällt das 7-(ß-Phenyläthyl= amino-äthyl)-theophyllin-hydrochlorid aus, das man nach dem Absaugen zur Reinigung nochmal mit Äthylalkohol aufkocht. Man erhält 66 g vom Schmelzpunkt 229°.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 7-Alkyl-xanthinderivaten oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Halogenalkyl-xanthixi'e mit Ammoniak oder primären Aminen bei höheren Temperaturen, vorzugsweise zwischen 110 und 170°, umsetzt. In Betracht gezogene Druckschriften: Britische Patentschrift Nr. 669 070.