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Verfahren zur Herstellung von Monoalkylpiperazinen Die N-Monoalkylpiperazine
haben für die Herstellung interessanter synthetischer Produkte mit therapeutischer
Wirkung eine große technische Bedeutung erlangt. Die bekannten angewendeten Verfahren
sind indessen schwierig und erfordern eine lange Reihe von Zwischenstufen. Die von
Moore, Boyle und Thorn (J. chem. Soc. London [19z9], 39 bis 51) und von Baltzly,
Buck, Lorzund Schön (J. Am. chem. Soc., Bd. 66 [19q4] 263 bis 66) beschriebenen
Methoden beruhen auf dem Prinzip der Blockierung einer Iminogruppe des Piperazins
durch Substitution, der Alkyherung der zweiten Iminogruppen und der anschließenden
Wiederabspaltung des Substituenten der ersten Gruppe. Eine andere synthetische Darstellung,
von Prelog und Stepan (Coll. Trav. chim. Tschecosl., Bd. 7 [1935193 bis zoz)
veröffentlicht, geht von einem Alkylamin und Äthylenoxyd aus. Sie ist aber kompliziert
und außerdem gefährlich, da sie über Substanzen führt, welche äußerst stark ätzende
Eigenschaften aufweisen. Alle diese Methoden sind daher für eine industrielle Anwendung
zu schwierig.
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Das Verfahren der Erfindung befaßt sich mit der Herstellung von N-Monoalkylpiperazinen
aus Piperazin auf eine sehr einfache Art und mit recht guter Ausbeute. Dieses Verfahren
beruht auf der überraschenden Tatsache, daß die Polykondensationsprodukte, die man
durch Reaktion zwischen Piperazin und einem aliphatischen Aldehyd erhält, bei der
Hydrierung in N-Monoalkylpiperazine zerfallen.
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Die Reaktion zwischen Piperazin und Aldehyd unter Bildung von Polykondensationsprodukten
ist bereits bekannt und Gegenstand mehrerer Veröffentlichungen,
namentlich
von Rödalsky (J. prakt. Chem. [2], Bd.53 [z896] 22), Ladenburg und Herz (Ber. Dtsch.
chem. Ges., Bd.3o [z897] 3043 bis 45), V anD orp (Rec. Trav. chim. Pays-Bas, Bd.
28 [Igog] 68 bis 9i) und Fo rs ee und P o 11 ar d (J. Am. chem. Soc., Bd. 57 [z935]
I363 und 64). Diese letzten Autoren formulieren die Polykondensate wie folgt:
In dieser Formel bedeutet R Wasserstoff oder einen Alkylrest. Produkte dieser Art
sind in folgendem als Pölyalkylenpiperazine bezeichnet. Speziell das Produkt, das
man durch die Reaktion zwischen Piperazin und Formaldehyd erhält, ein Produkt, das
mit der oben angegebenen Formel identisch ist, wenn R ein Wasserstoffatom ist, kann
als Polymethylenpiperazin bezeichnet werden.
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Die Polyalkylenpiperazine sind in nahezu allen Lösungsmitteln wenig
löslich. Es war daher nicht vorauszusehen, daß sie sich bei der Hydrierung mit guter
Ausbeute in die N-Monosubstitutionsprodukte des Piperazins umwandelten. In Anbetracht
der Neigung des Piperazins, N - N'-disubstituierte Derivate zu bilden, könnte man
in der Tat erwarten, daß Produkte wie
bei der Hydrierung in ein Gemisch, das hauptsächlich aus N - N'-Dialkylpiperazinen
besteht, zerfallen.
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Die Reduktion der polymeren Verbindung kann bei Zimmertemperatur oder
bei erhöhter Temper4ur durchgeführt werden, beispielsweise beim Siedepunkt der Flüssigkeit
(Wasser oder mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel), in welcher das Polyalkylenpiperazin
-gebildet wurde. Je nach der Wahl des Reduktionsmittels ist es in manchen Fällen
vorteilhafter, die Reduktion bei der Schmelztemperatur des Eises durchzuführen.
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Der Erfinder bemerkte, daß zur Hydrierung alle gewöhnlich anwendbaren
Mittel möglich sind. Erwähnt seien: Molekularer Wasserstoff bei normalem oder erhöhtem
Druck in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Raneynickel oder Kupferchromit,
außerdem naszierender Wasserstoff, der sich aus Zink und Säure oder aus einer Raneylegierung
und Ätzallkalien bildet, ferner Wasserstoff, der aus Ameisensäure entsteht.
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Bei der Hydrierung der Polyalkylenpiperazine entsteht ein Gemisch,
das hauptsächlich das Monoalkylpiperazin neben wenig Piperazin, Dialkylpiperazin
und vielleicht noch etwas nicht umgesetzten Ausgangsstoff enthält. Dieses Gemisch
kann oft direkt als Ausgangssubstanz für Synthesen mit Monoalkyl= piperazin verwendet
werden, wenn die Begleitstoffe nicht stören oder aber nachträglich leicht abgetrennt
werden können. Um das Monoalkylpiperazin aus der Mischung zu isolieren, behandelt
man sie am vorteilhaftesten mit Schwefelkohlenstoff. Dieser bildet kristallisierte
Additionsverbindungen mit Substanzen, die noch eine Iminogruppe enthalten. Auf diese
Art trennt man das Monoalkylpiperazin und das Piperazin aus dem Gemisch ab. Ihre
Additionsverbindungen mit dem Schwefelkohlenstoff werden der Hydrolyse mit Salzsäure
unterworfen, der Schwefelkohlenstoff wird durch Destillation zurückgewonnen, und
man erhält das Gemisch des Monoalkylpiperazins und des Piperazins in Form ihrer
Dihydrochloride. Eine Trennung dieser beiden wird dadurch ermöglicht, daß das Dihydrochlorid
des Monoalkylpiperazins in siedendem Methylalkohol löslich ist, während das
Dihydrochlorid des Piperazins darin nur wenig löslich ist. Das Monoalkylpiperazin
kann auch aus dem Gemisch der Hydrierungsprodukte, nachdem dieses starb alkalisch
gemacht wurde, durch Wasserdampfdestillation isoliert werden. Diese Methode verlangt
aber eine beträchtliche Wasserdampfmenge und ist daher nur für ganz bestimmte Fälle
anzuwenden. Wenn das Gemisch der Hydrierungsprodukte nur wenig Dialkylverbindung
enthält, ist es möglich, auf die Behandlung mit Schwefelkohlenstoff zu verzichten
und die Trennung des Monoalkylpiperazins vom Piperazin mit Hilfe siedenden Methylalkohols,
wie oben beschrieben, durchzuführen.
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Die Gewinnung der Monoalkylpiperazine aus ihren Dihydrochloriden kann
auf eine der bekannten Methoden erfolgen, z. B. mittels trockenen Ätzkalks, konzentrierter
Alkalilösungen oder Alkalimetallalkoholate. Im letzten Fall kann man das gebildete
Alkalichlqrid durch Filtration abtrennen und zur Gewinnung der freien Base das Lösungsmittel
des Filtrats abdestilheren. Man kann das Filtrat aber auch direkt zur Umsetzung
des Monoalkylpiperazins mit anderen Substanzen verwenden.
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-Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann in den Fällen zur Darstellung
von N-Monoalkylpiperazinen verwendet werden, wo das Piperazin mit den aliphatischen
Aldehyden Polyalkylenpiperazine bildet. In den folgenden Beispielen wird nur die
Gewinnung des N-Monomethylpiperazins durch Reduktion des Polymethylpiperazins, gebildet
aus Piperazin und Formaldehyd, beschrieben. Es ist aber offensichtlich, daß die
Reichweite der Erfindung nicht auf die Darstellung der Monomethylderivate der Piperazine
beschränkt ist.
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Beispiele I. In eine große, mit einer Glasfritte ausgestattete Gaswaschflasche,
auf die ein Kühler aufgesetzt ist und die mit einer Gaszufuhr für Wasserstoff, die
von unten in die Glasfritte mündet, versehen ist, wird eine Lösung von 194 g Piperazinhexahydrat
in 11 n-Butylalkohol gegeben, man erhitzt das Ganze auf 5o bis 6o° C und
leitet den Wasserstoff ein, um die Mischung in Bewegung zu erhalten.
Alsdann
fügt man 87 g 34,5°/oigen Formaldehyd hinzu. Nach kurzer Zeit entsteht in dem Butylalkohol
das polymere Methylenpiperazin unter Bildung einer weißen Suspension von einer verhältnismäßig
dicken Konsistenz. Man fügt zu diesem Gemenge ungefähr 5 g Raneynickel und leitet
weiterhin Wasserstoff ein, wobei man das System bis zum Siedepunkt der Mischung
erhitzt. Die Durchlaufmenge des Wasserstoffs beträgt 25 1 pro Stunde. Die Hydrierung
verläuft sehr schnell, wobei die graue, dicke Masse nach und nach flüssiger und
zugleich schwärzlich wird. 'Das Nickel wird infolge des Verschwindens der Methylenverbindung
mehr und mehr sichtbar. Nach 21j@stündigem Einleiten des Wasserstoffs beendet man
den Prozeß, läßt abkühlen und filtriert das Raneynickel ab.
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Unter Rühren wird das Filtrat io Minuten mit 9o g Schwefelkohlenstoff
behandelt. Dabei bildet sich ein kristalliner Niederschlag, den man durch Filtration
von der Lösung abtrennt. Der feuchte Niederschlag wird direkt mit 3oo ccm konzentrierter
Salzsäure behandelt. Man erhitzt unter Rückfluß und destilliert den freiwerdenden
Schwefelkohlenstoff ab. Die zurückbleibende Masse wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Das erhaltene, trockene Produkt stellt ungefähr i6i g eines Gemisches der Dihydrochloride
des Methylpiperazins und des Piperazins dar.
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Man erhitzt diese 161 g der Dihydrochloride mit 400 ccm Methylalkohol
unter Rückfluß. Dabei geht das Dihydrochlorid des Methylpiperazins in Lösung. Man
filtriert bei Siedetemperatur das wenig lösliche Piperazinhydrochlorid ab. Nach
Trocknung bei iio°C liegen ungefähr io g vor. Das Filtrat wird bis zur Gewichtskonstanz
eingedampft und ergibt ungefähr 146 g von nahezu reinem Monomethylpiperazindihydrochlorid.
Dies entspricht einer Ausbeute von ungefähr 85 °/o.
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Um das Dihydrochlorid des Monomethylpiperazins in die freie Base überzuführen,
wird es in i7o ccm Methylalkohol suspendiert. Unter Rühren gibt man eine Lösung
von 39 g Natrium in 500 ccm Methylalkohol zu. Nach Abkühlen wird das gebildete
Natriumchlorid durch Filtration abgetrennt. Man erhält so eine methylalkoholische
Lösung des N-Monomethylpiperazins, die man für andere Synthesen verwenden kann oder
aus der das Monomethylpiperazin durch Destillation vom Methylalkohol abgetrennt
werden kann.
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2. Man verfährt wie in Beispiel i, jedoch mit dem Unterschied, daß
an Stelle des n-Butylalkohols andere Alkohole verwendet werden, wie Methylalkohol,
Äthylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, Isobutylalkohol und Pentylalkohole,
die sich alle sehr gut eignen. Als einziger Unterschied wird eine andere Hydrierungsgeschwindigkeit
beobachtet. Diese scheint von der Versuchstemperatur abhängig zu sein, und falls
bei gewöhnlichem Druck gearbeitet wird, damit von der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Wenn man alle Bedingungen wie in Beispiel i einhält, mit Ausnahme des verwendeten
Alkohols, erhält man z. B. die gleiche obenerwähnte Ausbeute mit Äthylalkohol nach
ungefähr io Stunden, mit Isopropylalkohol nach ungefähr 314 Stunden und mit n-Pentylalkohol
nach 2 Stunden. Es können auch andere Lösungsmittel wie Dioxan oder Glykol zur Durchführung
dieser Hydrierung verwendet werden. In diesem Fall ist aber der Prozeß immer sehr
langwierig und die Ausbeute weniger zufriedenstellend.
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3. Man löst 194 g Piperazinhexahydrat in izoo ccm Dioxan, erwärmt
die Lösung auf 40° und fügt dann unter Rühren 87 g 34>5°/oigen Formaldehyd hinzu.
Zu dem sehr dick gewordenen Gemisch fügt man ungefähr 25 g Raneynickel und bringt
das Ganze in eine Gaswaschflasche, die eine poröse Platte enthält. Während man das
Dioxan unter Rückfluß erhitzt, leitet man einen Wasserstoffstrom hindurch.
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Nach ii Stunden ist die Reduktion nahezu beendet. Man filtriert das
Nickel ab und behandelt das Filtrat mit ioo g Schwefelkohlenstoff. 128 g des Additionsproduktes
werden dabei erhalten und wie in den vorhergehenden Beispielen verarbeitet.
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4. Die gleichen Ausbeuten, wie man sie nach Beispiel i erhält, werden
auch bei der Hydrierung unter Druck erhalten. So ergibt sich eine Ausbeute von ungefähr
87 °l, an Methylpiperazindihydrochlorid durch Hydrierung von Polymethylenpiperazin.
Das Methylpiperazin wird in einem rotierenden Autoklav aus V2A-Stahl aus 194 g Piperazinhexahydrat
und 87 g 34,5°/oigem Formaldehyd in 650 ccm Äthylalkohol in Gegenwart von
ungefähr. 7 g Raneynickel bei einem Wasserstoffdruck von ungefähr ioo kg pro Quadratzentimeter,
einer Temperatur von ioo bis iio° C und einer Einwirkungsdauer von 4 bis 5 Stunden
dargestellt.
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5. Man löst 194 g Piperazinhexahydrat in 650 ccm Butylalkohol
und fügt unter Erwärmen auf 40° unter gutem Rühren 87 g 34,5°/olgen Formaldehyd
hinzu. Die Temperatur steigt dabei an und das Polymethylenpiperazin bildet sich.
Man verteilt 2o g Kupferchromit in der Mischung und bringt das Ganze in einen rotierenden
Autoklav. Unter einem Druck von ioo bis 15o kg pro Quadratzentimeter wird der Wasserstoff
eingeleitet und dann die Temperatur erhöht. Bei ungefähr 16o° findet die Absorption
des Wasserstoffes statt. Wenn nötig, wird der Autoklav erneut beladen und die Temperatur
während 2 Stunden auf 2oo° C erhöht. Nach Abkühlen und Abfiltrieren des Katalysators
verfährt man wie in Beispiel i. Man erhält 113,5 g Methylpiperazindihydrochlorid.
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6. Man löst 194 g Piperazinhexahydrat in i2oo ccm Wasser bei 40° C
und fügt unter Rühren 87 g 34,5°/ö igen Formaldehyd hinzu. Die Temperatur steigt
an, und das Polymethylenpiperazin fällt aus. Man kühlt die Suspension auf o° ab
und gibt 165 g pulverisierten Zinks hinzu. Dann versetzt man die Mischung langsam,
unter Beibehaltung der Temperatur von o°, mit einer Lösung von 375 ccm konzentrierter
Salzsäure in 750 ccm Wasser. Man rührt die Lösung über Nacht. Man macht mit
Soda stark alkalisch und destilliert mit Wasserdampf. Dieses Destillat wird mit
Salzsäure angesäuert und zur Trockne eingedampft. Man erhält so 131,5 g praktisch
reines Methylpiperazindihydrochlorid.
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7. 86 g trockenes Polymethylenpiperazin werden in i2oo ccm Toluol
suspendiert und mechanisch gerührt. Man erwärmt diese Suspension 15 Minuten lang
auf
ioo', dann kühlt man ab auf 3o°. In kleinen Portionen werden nun 400 ccm 8z°/oige
Ameisensäure hinzugegeben, ohne. dabei die Temperatur von 7o° zu überschreiten.
Man überprüft die Geschwindigkeit der Ameisensäurespaltung durch die Geschwindigkeit
der Kohlendioxydentwicklung. Wenn .diese Gasentwicklung beendet ist, wird die Masse
z Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Toluol und der Überschuß der Ameisensäure
werden im Vakuum verdampft. Der sirupöse Rest wird zweimal mit 5oo ccm konzentrierter
Salzsäure behandelt und dann zur Trockne eingedampft.
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Die Masse wird mit 500 ccm Methylalkohol zum Sieden erhitzt
und heiß filtriert. Man trennt so das gebildete Piperazindihydrochlorid ab. Durch
Kristallisation erhält man aus dem Filtrat ein praktisch reines Methylpiperazindihydrochlorid.