DE867245C - Verfahren zur Herstellung von Monoalkylpiperazinen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Monoalkylpiperazinen Die N-Monoalkylpiperazine haben für die Herstellung interessanter synthetischer Produkte mit therapeutischer Wirkung eine große technische Bedeutung erlangt. Die bekannten angewendeten Verfahren sind indessen schwierig und erfordern eine lange Reihe von Zwischenstufen. Die von Moore, Boyle und Thorn (J. chem. Soc. London [19z9], 39 bis 51) und von Baltzly, Buck, Lorzund Schön (J. Am. chem. Soc., Bd. 66 [19q4] 263 bis 66) beschriebenen Methoden beruhen auf dem Prinzip der Blockierung einer Iminogruppe des Piperazins durch Substitution, der Alkyherung der zweiten Iminogruppen und der anschließenden Wiederabspaltung des Substituenten der ersten Gruppe. Eine andere synthetische Darstellung, von Prelog und Stepan (Coll. Trav. chim. Tschecosl., Bd. 7 [1935193 bis zoz) veröffentlicht, geht von einem Alkylamin und Äthylenoxyd aus. Sie ist aber kompliziert und außerdem gefährlich, da sie über Substanzen führt, welche äußerst stark ätzende Eigenschaften aufweisen. Alle diese Methoden sind daher für eine industrielle Anwendung zu schwierig.
• Das Verfahren der Erfindung befaßt sich mit der Herstellung von N-Monoalkylpiperazinen aus Piperazin auf eine sehr einfache Art und mit recht guter Ausbeute. Dieses Verfahren beruht auf der überraschenden Tatsache, daß die Polykondensationsprodukte, die man durch Reaktion zwischen Piperazin und einem aliphatischen Aldehyd erhält, bei der Hydrierung in N-Monoalkylpiperazine zerfallen.
• Die Reaktion zwischen Piperazin und Aldehyd unter Bildung von Polykondensationsprodukten ist bereits bekannt und Gegenstand mehrerer Veröffentlichungen, namentlich von Rödalsky (J. prakt. Chem. [2], Bd.53 [z896] 22), Ladenburg und Herz (Ber. Dtsch. chem. Ges., Bd.3o [z897] 3043 bis 45), V anD orp (Rec. Trav. chim. Pays-Bas, Bd. 28 [Igog] 68 bis 9i) und Fo rs ee und P o 11 ar d (J. Am. chem. Soc., Bd. 57 [z935] I363 und 64). Diese letzten Autoren formulieren die Polykondensate wie folgt: In dieser Formel bedeutet R Wasserstoff oder einen Alkylrest. Produkte dieser Art sind in folgendem als Pölyalkylenpiperazine bezeichnet. Speziell das Produkt, das man durch die Reaktion zwischen Piperazin und Formaldehyd erhält, ein Produkt, das mit der oben angegebenen Formel identisch ist, wenn R ein Wasserstoffatom ist, kann als Polymethylenpiperazin bezeichnet werden.
• Die Polyalkylenpiperazine sind in nahezu allen Lösungsmitteln wenig löslich. Es war daher nicht vorauszusehen, daß sie sich bei der Hydrierung mit guter Ausbeute in die N-Monosubstitutionsprodukte des Piperazins umwandelten. In Anbetracht der Neigung des Piperazins, N - N'-disubstituierte Derivate zu bilden, könnte man in der Tat erwarten, daß Produkte wie bei der Hydrierung in ein Gemisch, das hauptsächlich aus N - N'-Dialkylpiperazinen besteht, zerfallen.
• Die Reduktion der polymeren Verbindung kann bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temper4ur durchgeführt werden, beispielsweise beim Siedepunkt der Flüssigkeit (Wasser oder mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel), in welcher das Polyalkylenpiperazin -gebildet wurde. Je nach der Wahl des Reduktionsmittels ist es in manchen Fällen vorteilhafter, die Reduktion bei der Schmelztemperatur des Eises durchzuführen.
• Der Erfinder bemerkte, daß zur Hydrierung alle gewöhnlich anwendbaren Mittel möglich sind. Erwähnt seien: Molekularer Wasserstoff bei normalem oder erhöhtem Druck in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Raneynickel oder Kupferchromit, außerdem naszierender Wasserstoff, der sich aus Zink und Säure oder aus einer Raneylegierung und Ätzallkalien bildet, ferner Wasserstoff, der aus Ameisensäure entsteht.
• Bei der Hydrierung der Polyalkylenpiperazine entsteht ein Gemisch, das hauptsächlich das Monoalkylpiperazin neben wenig Piperazin, Dialkylpiperazin und vielleicht noch etwas nicht umgesetzten Ausgangsstoff enthält. Dieses Gemisch kann oft direkt als Ausgangssubstanz für Synthesen mit Monoalkyl= piperazin verwendet werden, wenn die Begleitstoffe nicht stören oder aber nachträglich leicht abgetrennt werden können. Um das Monoalkylpiperazin aus der Mischung zu isolieren, behandelt man sie am vorteilhaftesten mit Schwefelkohlenstoff. Dieser bildet kristallisierte Additionsverbindungen mit Substanzen, die noch eine Iminogruppe enthalten. Auf diese Art trennt man das Monoalkylpiperazin und das Piperazin aus dem Gemisch ab. Ihre Additionsverbindungen mit dem Schwefelkohlenstoff werden der Hydrolyse mit Salzsäure unterworfen, der Schwefelkohlenstoff wird durch Destillation zurückgewonnen, und man erhält das Gemisch des Monoalkylpiperazins und des Piperazins in Form ihrer Dihydrochloride. Eine Trennung dieser beiden wird dadurch ermöglicht, daß das Dihydrochlorid des Monoalkylpiperazins in siedendem Methylalkohol löslich ist, während das Dihydrochlorid des Piperazins darin nur wenig löslich ist. Das Monoalkylpiperazin kann auch aus dem Gemisch der Hydrierungsprodukte, nachdem dieses starb alkalisch gemacht wurde, durch Wasserdampfdestillation isoliert werden. Diese Methode verlangt aber eine beträchtliche Wasserdampfmenge und ist daher nur für ganz bestimmte Fälle anzuwenden. Wenn das Gemisch der Hydrierungsprodukte nur wenig Dialkylverbindung enthält, ist es möglich, auf die Behandlung mit Schwefelkohlenstoff zu verzichten und die Trennung des Monoalkylpiperazins vom Piperazin mit Hilfe siedenden Methylalkohols, wie oben beschrieben, durchzuführen.
• Die Gewinnung der Monoalkylpiperazine aus ihren Dihydrochloriden kann auf eine der bekannten Methoden erfolgen, z. B. mittels trockenen Ätzkalks, konzentrierter Alkalilösungen oder Alkalimetallalkoholate. Im letzten Fall kann man das gebildete Alkalichlqrid durch Filtration abtrennen und zur Gewinnung der freien Base das Lösungsmittel des Filtrats abdestilheren. Man kann das Filtrat aber auch direkt zur Umsetzung des Monoalkylpiperazins mit anderen Substanzen verwenden.
• -Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann in den Fällen zur Darstellung von N-Monoalkylpiperazinen verwendet werden, wo das Piperazin mit den aliphatischen Aldehyden Polyalkylenpiperazine bildet. In den folgenden Beispielen wird nur die Gewinnung des N-Monomethylpiperazins durch Reduktion des Polymethylpiperazins, gebildet aus Piperazin und Formaldehyd, beschrieben. Es ist aber offensichtlich, daß die Reichweite der Erfindung nicht auf die Darstellung der Monomethylderivate der Piperazine beschränkt ist.
• Beispiele I. In eine große, mit einer Glasfritte ausgestattete Gaswaschflasche, auf die ein Kühler aufgesetzt ist und die mit einer Gaszufuhr für Wasserstoff, die von unten in die Glasfritte mündet, versehen ist, wird eine Lösung von 194 g Piperazinhexahydrat in 11 n-Butylalkohol gegeben, man erhitzt das Ganze auf 5o bis 6o° C und leitet den Wasserstoff ein, um die Mischung in Bewegung zu erhalten. Alsdann fügt man 87 g 34,5°/oigen Formaldehyd hinzu. Nach kurzer Zeit entsteht in dem Butylalkohol das polymere Methylenpiperazin unter Bildung einer weißen Suspension von einer verhältnismäßig dicken Konsistenz. Man fügt zu diesem Gemenge ungefähr 5 g Raneynickel und leitet weiterhin Wasserstoff ein, wobei man das System bis zum Siedepunkt der Mischung erhitzt. Die Durchlaufmenge des Wasserstoffs beträgt 25 1 pro Stunde. Die Hydrierung verläuft sehr schnell, wobei die graue, dicke Masse nach und nach flüssiger und zugleich schwärzlich wird. 'Das Nickel wird infolge des Verschwindens der Methylenverbindung mehr und mehr sichtbar. Nach 21j@stündigem Einleiten des Wasserstoffs beendet man den Prozeß, läßt abkühlen und filtriert das Raneynickel ab.
• Unter Rühren wird das Filtrat io Minuten mit 9o g Schwefelkohlenstoff behandelt. Dabei bildet sich ein kristalliner Niederschlag, den man durch Filtration von der Lösung abtrennt. Der feuchte Niederschlag wird direkt mit 3oo ccm konzentrierter Salzsäure behandelt. Man erhitzt unter Rückfluß und destilliert den freiwerdenden Schwefelkohlenstoff ab. Die zurückbleibende Masse wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene, trockene Produkt stellt ungefähr i6i g eines Gemisches der Dihydrochloride des Methylpiperazins und des Piperazins dar.
• Man erhitzt diese 161 g der Dihydrochloride mit 400 ccm Methylalkohol unter Rückfluß. Dabei geht das Dihydrochlorid des Methylpiperazins in Lösung. Man filtriert bei Siedetemperatur das wenig lösliche Piperazinhydrochlorid ab. Nach Trocknung bei iio°C liegen ungefähr io g vor. Das Filtrat wird bis zur Gewichtskonstanz eingedampft und ergibt ungefähr 146 g von nahezu reinem Monomethylpiperazindihydrochlorid. Dies entspricht einer Ausbeute von ungefähr 85 °/o.
• Um das Dihydrochlorid des Monomethylpiperazins in die freie Base überzuführen, wird es in i7o ccm Methylalkohol suspendiert. Unter Rühren gibt man eine Lösung von 39 g Natrium in 500 ccm Methylalkohol zu. Nach Abkühlen wird das gebildete Natriumchlorid durch Filtration abgetrennt. Man erhält so eine methylalkoholische Lösung des N-Monomethylpiperazins, die man für andere Synthesen verwenden kann oder aus der das Monomethylpiperazin durch Destillation vom Methylalkohol abgetrennt werden kann.
• 2. Man verfährt wie in Beispiel i, jedoch mit dem Unterschied, daß an Stelle des n-Butylalkohols andere Alkohole verwendet werden, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, Isobutylalkohol und Pentylalkohole, die sich alle sehr gut eignen. Als einziger Unterschied wird eine andere Hydrierungsgeschwindigkeit beobachtet. Diese scheint von der Versuchstemperatur abhängig zu sein, und falls bei gewöhnlichem Druck gearbeitet wird, damit von der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Wenn man alle Bedingungen wie in Beispiel i einhält, mit Ausnahme des verwendeten Alkohols, erhält man z. B. die gleiche obenerwähnte Ausbeute mit Äthylalkohol nach ungefähr io Stunden, mit Isopropylalkohol nach ungefähr 314 Stunden und mit n-Pentylalkohol nach 2 Stunden. Es können auch andere Lösungsmittel wie Dioxan oder Glykol zur Durchführung dieser Hydrierung verwendet werden. In diesem Fall ist aber der Prozeß immer sehr langwierig und die Ausbeute weniger zufriedenstellend.
• 3. Man löst 194 g Piperazinhexahydrat in izoo ccm Dioxan, erwärmt die Lösung auf 40° und fügt dann unter Rühren 87 g 34>5°/oigen Formaldehyd hinzu. Zu dem sehr dick gewordenen Gemisch fügt man ungefähr 25 g Raneynickel und bringt das Ganze in eine Gaswaschflasche, die eine poröse Platte enthält. Während man das Dioxan unter Rückfluß erhitzt, leitet man einen Wasserstoffstrom hindurch.
• Nach ii Stunden ist die Reduktion nahezu beendet. Man filtriert das Nickel ab und behandelt das Filtrat mit ioo g Schwefelkohlenstoff. 128 g des Additionsproduktes werden dabei erhalten und wie in den vorhergehenden Beispielen verarbeitet.
• 4. Die gleichen Ausbeuten, wie man sie nach Beispiel i erhält, werden auch bei der Hydrierung unter Druck erhalten. So ergibt sich eine Ausbeute von ungefähr 87 °l, an Methylpiperazindihydrochlorid durch Hydrierung von Polymethylenpiperazin. Das Methylpiperazin wird in einem rotierenden Autoklav aus V2A-Stahl aus 194 g Piperazinhexahydrat und 87 g 34,5°/oigem Formaldehyd in 650 ccm Äthylalkohol in Gegenwart von ungefähr. 7 g Raneynickel bei einem Wasserstoffdruck von ungefähr ioo kg pro Quadratzentimeter, einer Temperatur von ioo bis iio° C und einer Einwirkungsdauer von 4 bis 5 Stunden dargestellt.
• 5. Man löst 194 g Piperazinhexahydrat in 650 ccm Butylalkohol und fügt unter Erwärmen auf 40° unter gutem Rühren 87 g 34,5°/olgen Formaldehyd hinzu. Die Temperatur steigt dabei an und das Polymethylenpiperazin bildet sich. Man verteilt 2o g Kupferchromit in der Mischung und bringt das Ganze in einen rotierenden Autoklav. Unter einem Druck von ioo bis 15o kg pro Quadratzentimeter wird der Wasserstoff eingeleitet und dann die Temperatur erhöht. Bei ungefähr 16o° findet die Absorption des Wasserstoffes statt. Wenn nötig, wird der Autoklav erneut beladen und die Temperatur während 2 Stunden auf 2oo° C erhöht. Nach Abkühlen und Abfiltrieren des Katalysators verfährt man wie in Beispiel i. Man erhält 113,5 g Methylpiperazindihydrochlorid.
• 6. Man löst 194 g Piperazinhexahydrat in i2oo ccm Wasser bei 40° C und fügt unter Rühren 87 g 34,5°/ö igen Formaldehyd hinzu. Die Temperatur steigt an, und das Polymethylenpiperazin fällt aus. Man kühlt die Suspension auf o° ab und gibt 165 g pulverisierten Zinks hinzu. Dann versetzt man die Mischung langsam, unter Beibehaltung der Temperatur von o°, mit einer Lösung von 375 ccm konzentrierter Salzsäure in 750 ccm Wasser. Man rührt die Lösung über Nacht. Man macht mit Soda stark alkalisch und destilliert mit Wasserdampf. Dieses Destillat wird mit Salzsäure angesäuert und zur Trockne eingedampft. Man erhält so 131,5 g praktisch reines Methylpiperazindihydrochlorid.
• 7. 86 g trockenes Polymethylenpiperazin werden in i2oo ccm Toluol suspendiert und mechanisch gerührt. Man erwärmt diese Suspension 15 Minuten lang auf ioo', dann kühlt man ab auf 3o°. In kleinen Portionen werden nun 400 ccm 8z°/oige Ameisensäure hinzugegeben, ohne. dabei die Temperatur von 7o° zu überschreiten. Man überprüft die Geschwindigkeit der Ameisensäurespaltung durch die Geschwindigkeit der Kohlendioxydentwicklung. Wenn .diese Gasentwicklung beendet ist, wird die Masse z Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das Toluol und der Überschuß der Ameisensäure werden im Vakuum verdampft. Der sirupöse Rest wird zweimal mit 5oo ccm konzentrierter Salzsäure behandelt und dann zur Trockne eingedampft.
• Die Masse wird mit 500 ccm Methylalkohol zum Sieden erhitzt und heiß filtriert. Man trennt so das gebildete Piperazindihydrochlorid ab. Durch Kristallisation erhält man aus dem Filtrat ein praktisch reines Methylpiperazindihydrochlorid.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: z. Verfahren zur Herstellung von N-Monöalkylpiperazinen, dadurch gekennzeichnet, d aß Polyalkylenpiperazine, die durch Reaktion von Piperazin mit einem aliphatischen Aldehyd entstanden sind, einer Hydrierung unterworfen werden und das gebildete N-Monoalkylpiperazin abgetrennt wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch z, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung mit Hilfe von molekularem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators oder mit Wasserstoff in statu nascendi durchgeführt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch z und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung in wäßrigem Medium oder in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels durchgeführt wird. q.. Verfahren nach Anspruch x bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man dieHydrierungsprodukte, die hauptsächlich N-Monoalkylpiperazin neben wenig Piperazin und N - N' Dialkylpiperazin enthalten, mit Schwefelkohlenstoff behandelt, die so gebildeten kristallinen Additionsverbindungen aus Schwefelkohlenstoff und N-Monoalkylpiperazin bzw. Piperazin abtrennt, daß man die letzteren durch Hydrolyse mit Salzsäure in das N-Monoalkylpiperazin- und das Piperazindihydrochlorid überführt, daß man diese Dihydrochloride auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeit in siedendem Methylalkohol trennt und daß man aus dem Dihydrochlorid des N-Monoalkylpiperazins durch Behandeln mit Natriumalkoholat das N-Monoalkylpiperazin in Freiheit setzt.