DE1246744B - Verfahren zur Herstellung von 7-(beta-Morpholinoaethyl)-8-benzyltheophyllin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 7-(beta-Morpholinoaethyl)-8-benzyltheophyllin

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DE1246744B
DE1246744B DEM48899A DEM0048899A DE1246744B DE 1246744 B DE1246744 B DE 1246744B DE M48899 A DEM48899 A DE M48899A DE M0048899 A DEM0048899 A DE M0048899A DE 1246744 B DE1246744 B DE 1246744B
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DE
Germany
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benzyltheophylline
morpholine
compound
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haloethyl
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Pending
Application number
DEM48899A
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English (en)
Inventor
Dr Rene Rachel De Ridder
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MANUF PROD PHARMA
Original Assignee
MANUF PROD PHARMA
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
C07d
Deutsche KL: 12 ρ - 7/10
Nummer: 1246 744
Aktenzeichen: M 48899 IV d/12 q
Anmeldetag: 29. April 1961
Auslegetag: 10. August 1967
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 7-(|8-Morpholinoäthyl)-8-benzyltheophyllin und dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit Säuren. Die neue, gemäß der Erfindung erhaltene Verbindung kann zur Herstellung' von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.
Die gemäß der Erfindung hergestellte neue Verbindung besitzt die folgende Formel:
CH3-N1'
i i N-CH2-CH2
J-— CH2-— CeH5
CH3
Verfahren zur Herstellung von
7-(/?-Morpholinoäthyl)-8-benzyltheophyllin
Anmelder:
Manufacture de Produits Pharmaceutiques
A. Christiaens Societe Anonyme, Brüssel
Vertreter:
Dr.-Ing. A. v. Kreisler, Dr.-Ing. K. Schönwald,
Dr.-Ing. Th. Meyer und Dr. rer. nat. J. F. Fues,
Patentanwälte, Köln, Deichmannhaus
Als Erfinder benannt:
Dr. Rene Rachel de Ridder, Brüssel
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 3. Mai 1960 (15 617)
-n:
CH2 — CH2
CHo — CHo
Wie schon oben erwähnt, schließt die Erfindung auch die Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Anlagerungssalzen dieser Verbindung mit Säuren ein, z. B. das Hydrochlorid. Das Wort »Verbindung« betrifft im folgenden sowohl die freie Base obiger Strukturformel als auch ihre Salze.
Die erfindungsgemäß erhaltene Verbindung weist wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf und kann daher als Arzneimittel verwendet werden. Pharmakologische Untersuchungen haben ergeben, daß sie folgende Wirkungen besitzt:
1. anregende Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere auf die Atmung und das vasomotorische System,
2. spasmolytische Wirkung auf die glatte Muskulatur, insbesondere die Muskulatur der Blutgefäße, der Bronchien, des Gallensystems, der Darmkanäle und der Urethra,
3. positive inotropische Wirkung auf das Herz.
Unter diesen Bedingungen kann die neue Verbindung zur Bekämpfung von Krankheiten, wie Kreislaufkollaps, Angina pectoris, Myocardinfarkt, respiratorische Depressionen, Asthma, verschiedenen Krankheiten der Lunge, Spasmen des Gallensystems, des Harnsystems und der Hirngefäße, dienen.
Die gemäß der Erfindung hergestellte Verbindung ist im allgemeinen zur inneren Applikation bestimmt und kann peroral oder parenteral verabfolgt werden.
Die gemäß der Erfindung hergestellte Verbindung ist hinsichtlich ihrer choleretischen Eigenschaft dem Theophyllin und dem7-(^-Dimethylaminoäthyl)-8-benzyltheophyllin und 7-(/9-Diäthylaminoäthyl)-8-benzyltheophyllin (vgl. USA.-Patentschrift 2 887 486) eindeutig überlegen.
Die choleretische Wirksamkeit der genannten Verbindungen wurde durch Versuche nachgewiesen, die an Ratten nach einer Methode durchgeführt wurden, die es ermöglicht, unmittelbar die Lebergalle unter Ausschluß jeglicher anderen Absonderung der Bauchspeicheldrüse aufzufangen. Diese Methode, die der Methode von D e b r a y und Mitarbeitern analog ist, ist in J. Physiol, Bd. 54, 1962, S. 459 bis 499, beschrieben.
Bei den genannten Versuchen wurde jede zu testende Verbindung bei zwanzig männlichen Ratten, die etwa 450 g wogen, eingesetzt. Die Hälfte der Ratten erhielt eine Dosis der zu testenden Verbindung von 20 mg/kg als Lösung in physiologischem Serum, während die andere Hälfte lediglich eine entsprechende Menge an physiologischem Serum erhielt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Die Zahlen in dieser Tabelle stellen den Durchschnitt des Gesamtgewichts der während der Versuchsdauer von 4 Stunden aufgefangenen Gallenabsonderung dar.
709 620/523
Tabelle 1
Kontrollversuch
Theophyllin (Verbindung I)
«-(l-Hydroxy-cyclohexylJ-natriumbutyrat (als starkes choleretisches Mittel bekannt) (Verbindung II)
7-(jS-Dimethylaminoäthyl)-8-benzyltheophyllin gemäß USA.-Patent 2 887 486 (Verbindung III)
7 - (ß - Diäthylaminoäthyl) - 8 - benzyltheophyllin gemäß USA.-Patent 2 887 486 (Verbindung IV)
7-(Morpholinoäthyl)-8-benzyltheophyllin gemäß Erfindung (Verbindung V) ...
Gewicht
der
Gallenabson derung
mg
2710 2900
3610 2860
3590
5273
Diese Zusammenstellung zeigt eindeutig, daß die Verbindung V gemäß der Erfindung eine deutlich stärkere choleretische Wirkung hat als die bekannten Verbindungen I bis IV.
Außerdem wurde die Toxizität der gemäß der Erfindung hergestellten Verbindung sowie die von Vergleichssubstanzen ermittelt. Hierzu wurden die LD50-Werte an weißen Mäusen, die 23 bis 30 g wogen, bei intraperitonealer Verabfolgung nach der Methode von
ίο D i χ ο η und Wood bestimmt, die in »Progress in Medicinal Chemistry«, S. 214, herausgegeben von Butterworths, London 1963, beschrieben ist. Die zu prüfenden Verbindungen wurden in Form einer wäßrigen physiologischen Lösung verabfolgt, die 5% »Polysorbat 80« und 5% Glycerinformal enthielt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt (Ermittlung der Mortalität nach 24 Stunden).
Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, daß die Toxizität des Verfahrensproduktes in der gleichen Größenordnung liegt wie die der bekannten Verbindungen,
Tabelle
75,5 86,9 100 Dosis (mg/kg) 6 152 174 ot = Sn/ · */ LD60 mg/kg
115 : 132 Antilog
1,87 1,93 2,00 X1 (log Dosen) 2,18 2,24
8 9 2,06 2,12 2 1 Sn,- OT
Verbindung 2 1 5 1 2,115 130,3
I 3 7 7 1,970 93,3
ΠΙ 9 5 7 2,037 108,9
IV 1 4 1 2,067 116,7
V 10 1
8
In einer Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung wird in an sich bekannter Weise 8-Benzyltheophyllin mit einem /?-Morpholinoäthylhalogenid, z. B. dem Chlorid oder Bromid, umgesetzt.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung wird in an sich bekannter Weise ein 7-(/?-Halogenäthyl)-8-benzyltheophyllin mit Morpholin umgesetzt. Vorzugsweise wird in einem organischen Lösungsmittel, z. B. niederen aliphatischen Alkohol, Xylol, Toluol und Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, gearbeitet. Es kann jedoch auch auf ein Lösungsmittel verzichtet und die Reaktion in der geschmolzenen Masse der Reagenzien durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur kann verschieden sein und liegt gewöhnlich zwischen 80 und 16O0C.
Morpholin wird in einer Menge von 1 Mol pro Mol 7-(/?-Halogenäthyl)-8-benzyltheophyllin in Gegenwart eines Überschusses von wasserfreiem Natriumcarbonat oder wasserfreiem Kaliumcarbonat, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, gebraucht.
Das erhaltene Hydrohalogenid kann in bekannter Weise in freie Basen umgewandelt werden. Diese werden durch Säurezusatz in die Salze übergeführt.
Weitere Besonderheiten und Einzelheiten des Verfahrens gemäß der Erfindung ergeben sich aus dem folgendem Herstellungsbeispiel.
Beispiel
Eine Mischung von 3,75 g 7-(/3-Bromäthyl)-8-benzyltheophyllin, 9 cm3 Morpholin und 45 cm3 Xylol wird unter Rühren 5 Stunden unter dem Rückflußkühler erhitzt. Anschließend wird verdünnte Salzsäure zugegeben und die wäßrige Schicht von der organischen Phase getrennt. Die wäßrige Lösung wird alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird entwässert, filtriert und zur Trockne eingedampft. Erhalten wird ein Rückstand der durch Zusatz von Petroläther kristallisiert. Das Hydrochlorid wird in üblicher Weise hergestellt, so daß in quantitativer Ausbeute das 7-(/8-Morpholinoäthyi)-8-benzyltheophyllin-hydrochlorid erhalten wird, das bei etwa 246 bis 249 0C unter Zersetzung schmilzt aus (Methyläthylketon—Methanol).

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 7-(/?-Morpholinoäthyl)-8-benzyltheophyllin und dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß 8-Benzyltheophyllin mit einem ^-Morpholinoäthylhalogenid oder ein 7-(/S-Halogenäthyl)-8-benzyltheophyllin mit Morpholin in an sich bekannter Weise umgesetzt wird und gegebenenfalls das erhaltene
5 6
Hydrohalogenid in die freie Base und/oder diese genwart eines Überschusses von wasserfreiem Na-
durch Säurezusatz in die Salze übergeführt wird. trium- oder Kaliumcarbonat, vorzugsweise unter
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- Verwendung eines organischen Lösungsmittels, zeichnet, daß wenigstens 2 Mol Morpholin je Mol eingesetzt werden.
7-(j3-Halogenäthyl)-8-benzyltheophyllin eingesetzt 5
werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- In Betracht gezogene Druckschriften:
zeichnet, daß äquimolare Mengen von Morpholin Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 011 424;
und 7-G3-Halogenäthyl)-8-benzyltheophyllin in Ge- USA.-Patentschrift Nr. 2 887 486.
709 620/523 7.67 © Bundesdruckerei Berlin
DEM48899A 1960-05-03 1961-04-29 Verfahren zur Herstellung von 7-(beta-Morpholinoaethyl)-8-benzyltheophyllin Pending DE1246744B (de)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1011424B (de) * 1954-04-17 1957-07-04 Chemiewerk Homburg Ag Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 7-Alkyl-xanthinderivaten oder deren Salzen
US2887486A (en) * 1956-10-29 1959-05-19 S E Massengill Company Theophylline derivatives

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