DE3328636A1 - Xanthinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Xanthinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Info

Publication number
DE3328636A1
DE3328636A1 DE19833328636 DE3328636A DE3328636A1 DE 3328636 A1 DE3328636 A1 DE 3328636A1 DE 19833328636 DE19833328636 DE 19833328636 DE 3328636 A DE3328636 A DE 3328636A DE 3328636 A1 DE3328636 A1 DE 3328636A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
derivative according
xanthine
xanthine derivative
isobutyl
alkali metal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19833328636
Other languages
English (en)
Other versions
DE3328636C2 (de
Inventor
Graziano Dr. Pistoia Bonacchi
Mauro Dr. Sesto Fiorentino Firenze Fedi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Malesci Instituto Farmacobiologico SpA
Original Assignee
Malesci Instituto Farmacobiologico SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Malesci Instituto Farmacobiologico SpA filed Critical Malesci Instituto Farmacobiologico SpA
Publication of DE3328636A1 publication Critical patent/DE3328636A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3328636C2 publication Critical patent/DE3328636C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1 MALESCI S.P.A.
INSTITUTO FARMACOBIOLOGICO Florenz (Italien)
Xanthinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung
und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft alkylsubstituierte Xanthine mit vorherrschend peripherer theophyllinähnlicher Wirkung, ein Verfahren für ihre Herstellung sowie ihre Verwendung zu therapeutischen Zwecken.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen
Formel (I)
CH.
(D
in der R1 H oder CH3, R3 c n H 2n + -| 30 oder CH3 bedeuten.
= 1 bis 5) und Re H
Die Alkylgruppe R3 ist vorzugsweise eine Methyl-, n-Propyl-, Isobutyl- oder 2-Methylbutyl-Gruppe.
-A-
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeichnen sich durch eine theophyllinähnliche Wirkung aus, die wegen der Isobutylkette in 7-Stellung überwiegend peripher ist. Die Verbindungen können daher zur Therapie bronchospastischer Affektionen verschiedener Ätiopathogenese verwendet werden und haben im Vergleich zu Theophyllin geringere zentrale Nebenwirkungen.
Die Verbindungen können zu pharmazeutischen Präparaten, wie Tabletten, Kapseln, Retard-Tabletten, Suppositorien, Injektionslösungen in Ampullen, Säften, Drops, Aerosol-Zerstäubungsflüssigkeiten und Salben, verarbeitet werden.
Präparate zur oralen Anwendung können Verdünnungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Zerfallbeschleuniger, Farbstoffe, Aromastoffe, Korrigentien, Tenside, Konservierungsstoffe, Puffer und dergleichen enthalten.
Insbesondere können die Excipientien Cellulose, Mannit, Lactose und dergleichen, die Zerfallbeschleuniger Stärke und ihre Derivate, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen sowie die Schmiermittel Stearinsäure, Mangesiumlaurylsulfonat und dergleichen umfassen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzen eines Salzes einer Verbindung der Formel (II)
-NH
^k A. J^^B (ID
in der Ri , R3 und R8 die gleiche Bedeutung wie iri Formel (I) haben, mit einem Isobutylhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel.
Die Salze der Verbindungen mit der Formel (II) können Natrium- oder Kaliumsalze sein und getrennt oder im Laufe des Gesamtverfahrens durch Reaktion der Ausgangsverbindung mit einem Alkalimetallhydrid, Alkalimetallalkoholat oder Alkalimetallhydroxid hergestellt werden.
An Hand des nachstehenden Beispiels wird das Verfahren gemäß der Erfindung veranschaulicht.
BEISPIEL
Herstellung von 1,3-Dimethyl-7-Isobutyl-xanthin (7-Isobutyl-theophyllin)
18 g (0,1 mol) Theophyllin wurde in 200 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und unter ständigem Rühren und Kühlen mit 2,4 g
F0 (OfI mol) Natriumhydrid versetzt. Nach beendeter Salzbil-
•Ä "3 ■" -,
■v " dung wurden langsam 13.fg Isobutylbromid zugegeben; dann
die Mischung 3 Stunden auf 80 0C erwärmt. Das Lösungsnittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser und Äther behandelt. Aus dem ätherischen Extrakt wurde der Äther verjagt, und der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert. Ausbeute 75% d. Th.. Schmelzpunkt des Produktes: 88—90 0C. Die chemische Struktur der Verbindung wurde durch Elementaranalyse und Kernresonanzspektroskopie gesichert.
Nach analogen Verfahren wurden folgende Verbindungen erhalten :
30
1-Methyl-3-isobutyl-7-isobutyl-xanthin Ausbeute 60% d. Th. Schmelzpunkt 66-68 0C.
i-Methyl-3-(2-methyl-butyl)-7-isobutyl-8-methyl-xanthin Ausbeute 60% d. Th. Schmelzpunkt 190 0C bei 0,13 mbar.
1-Methyl-3-(2-methyl-butyl)-V-isobutyl-S-methyl-xanthin Ausbeute 55% d. Th. Schmelzpunkt 69-71 0C.
3-(n-Propyl)-7-isobutyl-xanthin
Ausbeute 40% d. Th. Schmelzpunkt 158-160 0C.
Nachstehend werden einige pharmakologisch-toxikologische Eigenschaften des 7-Isobutyl-theophyllins beschrieben.
Akute Toxizität
Die Verbindung wurde oral oder durch intravenöse Injektion an männliche schweizer Mäuse mit einem Körpergewicht von etwa 20 g verabfolgt, die seit 16 Stunden nüchtern waren. Die DL50 betrug 199 bzw. 129' mg/kg Körpergewicht.
Antibronchospastische Wirkung
Der Test wurde an narkotisierten ausgewachsenen Meerschweinchen bei künstlicher Beatmung ausgeführt. Der durch die intravenöse Injektion von Acetylcholin ausgelöste Bronchospasmus wurde nach der Methode von H. Konzett und R. Ross ler (Arch. Exp. Pharmakol. 195 (1940) 71) mit Hilfe eines seitlich am Inhalationstubus angeschlossenen Meßwertgebers gemessen. Die ED5O (Dosis, bei der eine 50%ige Verminderung des durch das Acetylcholin ausgelösten Bronchospasmus eintritt) wurde in verschiedenen Intervallen nach intramuskulärer Injektion des Produktes und von Theophyllin bestimmt.
LD50 mmol/kg
7-Isobutyl-theophyllin Theophyllin 30 min 0,12 0,27
60 min 0,14 0,23
90 min 0,16 0,20
Antiphosphodiesterase-Wirkung
Die Herstellung des Enzyms aus Herz, Lungen und Gehirn von Wistar-Ratten sowie die Aktivitätsprüfung der Phosphodiesterase wurden nach R. W. Butcher und E. W. Sutherland (J. Biol. Chem. 237 (1962) 1244) ausgeführt. Im Vergleich zum Theophyllin hatte das Xanthinderivat gemäß der Erfindung eine doppelt so hohe Wirkung gegenüber Gehirn-PDE und eine vierfach höhere Wirkung gegenüber Herz- und Lungen-PDE.
Wirkung auf das Zentralnervensystem
An verschiedenen Tierarten wurde der Einfluß einer subcutanen Verabreichung von 60—70 mg/kg Theophyllin und 7-Isobutyl-theophyllin auf die Reaktion nach intraperitonealer Verabreichung subtoxischer Dosen von Pentetrazol (Cardia-
® zol ) untersucht.
Dosis
mg		 Mäuse % Todesfälle Meer
schweinchen
Verbindung 0 Ratten 0
Kontrollen 12,5 10 0
Theophyllin 25 20
- ■· 50 60 100
100 100 100
25 0
7-Isobutyl-
theophy11in		 50 0 0
100 0 0 0
0

Claims (9)

  1. COHAUSZ & FLORACK
    PAT E NTAN WALTS BU RO
    SCHUMANNSTR. 07 D-4000 DOSSBLDOHP I Telefon (0211)683346 TeIi-. OhSiH6513 copd
    PATENTANWÄLTE:
    Dipl.-lng. W COHAUS? ■ Oipl -Ing R KNAUF · Dipl Int) H. B. COHAUS/ ■ Dipl-Ing. D H WERNER
    08.08.1983
    Patentansprüche
    M ΛXanthinderivate der allgemeinen Formel (I)
    worin R1 H oder CH3, R3 C L 1 (n = 1 bis 5) und Re H oder CH3 bedeuten.
    15
  2. 2. Xanthinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R1 = R3 = CH3 und Re = H ist.
  3. 3» Xanthinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R1 = CH3, R3 = Isobutyl und R8 = H ist.
  4. 4. Xanthinderivat nach Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet, daß R-i = CH3, R3 = 2-Methylbutyl und R8 = H ist.
  5. 5. Xanthinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß Ri = CH3, R3 = 2-Methylbutyl und R8 = CH3 ist.
  6. 6. Xanthinderivat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet , daß R1 = R8 = H und R3 = n-Propyl ist.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der Xanthinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Xanthine der allgemeinen Formel (II)
    I Il \ _
    (II)
    in der Ri, R3 und Re die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel mit der äquivalenten Menge eines Alkalimetallhydrids, Alkalimetallalkoholats oder Alkalimetallhydroxids umgesetzt werden und das Reaktionsprodukt danach mit einer äquivalenten Menge eines Isobutylhalogenids zur Reaktion gebracht wird.
  8. 8. Verwendung der Xanthinderivate nach Anspruch 1 zu therapeutischen Zwecken.
  9. 9. Mittel mit vorherrschend peripherer theophyllinähnlicher Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksamen Bestandteil ein Xanthinderivat nach Anspruch 1, gegebenenfalls neben Excipientien, Lösungsmitteln ; Verdünnungsmitteln, Schmiermitteln, Konservierungsstoffen, Farbstoffen, Aromastoffen, Stabilisierungsmitteln und anderen pharmazeutischen Zubereitungsmitteln, enthält.
DE19833328636 1982-08-10 1983-08-09 Xanthinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung Granted DE3328636A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT48970/82A IT1200944B (it) 1982-08-10 1982-08-10 Derivati xantinici,procedimento per la loro preparazione,composizione farmaceutiche che il contengono e loro impiego terapeutico

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3328636A1 true DE3328636A1 (de) 1984-02-16
DE3328636C2 DE3328636C2 (de) 1991-01-17

Family

ID=11269226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19833328636 Granted DE3328636A1 (de) 1982-08-10 1983-08-09 Xanthinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4544556A (de)
BE (1) BE897492A (de)
DE (1) DE3328636A1 (de)
ES (1) ES8502701A1 (de)
FR (1) FR2531708B1 (de)
GB (1) GB2128988B (de)
IT (1) IT1200944B (de)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663326A (en) * 1985-04-04 1987-05-05 Warner-Lambert Company Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs
US4753945A (en) * 1986-02-19 1988-06-28 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors
EP0262344B1 (de) * 1986-08-07 1996-03-27 MEDICEChem.-Pharm. Fabrik Pütter GmbH & Co. KG N-alkylierte quartäre stickstoffhaltige Heterozyklen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln
JPS63225317A (ja) * 1986-10-06 1988-09-20 Hoechst Japan Kk 抗消化性潰瘍剤
WO1988002258A1 (en) * 1986-10-06 1988-04-07 The University Of Virginia Alumni Patents Foundati Use of an adenosine, hypoxanthine and ribose-containing solution for improved protection of the heart during surgery
GB8906792D0 (en) * 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
IT1239281B (it) * 1989-10-27 1993-10-19 Indena Spa Composizioni per la riduzione dei depositi di grasso superfluo a base di principi attivi di origine vegetale ad attivita' agonista dell'adenilato ciclasi o/e ad attivita' antifosfodiesterasica
NZ240644A (en) * 1990-11-21 1994-08-26 Smithkline Beecham Corp Use of xanthine derivatives to inhibit the production of tumour necrosis factor (tnf)
IT1258944B (it) * 1992-06-22 1996-03-08 Emilio Toja Derivati 7-neopentil xantinici, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
TW225535B (de) * 1992-11-10 1994-06-21 Hoechst Ag

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1456793A (fr) * 1965-09-07 1966-07-08 Dresden Arzneimittel Procédé de fabrication de dérivés de xanthine
SE7810947L (sv) * 1978-10-20 1980-04-21 Draco Ab 3-alkylxanthines
CH654008A5 (fr) * 1979-05-22 1986-01-31 Nestle Sa Procede de preparation de 1,3,7-trialkylxanthines.
JPS5645475A (en) * 1979-09-20 1981-04-25 Shiratori Seiyaku Kk 1-(5'-hexynyl)-3-methyl-7-alkylxanthine and its preparation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem. Abstr. 50, 1956, 9603c,d und 51, 1957, 6855g,h *

Also Published As

Publication number Publication date
ES524830A0 (es) 1985-01-16
IT8248970A0 (it) 1982-08-10
GB2128988B (en) 1985-09-18
US4544556A (en) 1985-10-01
DE3328636C2 (de) 1991-01-17
FR2531708A1 (fr) 1984-02-17
FR2531708B1 (fr) 1986-06-27
GB2128988A (en) 1984-05-10
BE897492A (fr) 1983-12-01
IT1200944B (it) 1989-01-27
ES8502701A1 (es) 1985-01-16
GB8321389D0 (en) 1983-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT363096B (de) Verfahren zur herstellung von neuen phthalazinderivaten und deren salzen
DE2165962C2 (de) 4-Hydroxy-6-arylpyrimidine
DE3687007T2 (de) 6-thioxanthinderivate.
EP0043940B1 (de) 3,1-Benzoxazin-2-one, ihre Herstellung und Verwendung
DE3328636A1 (de) Xanthinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2713389A1 (de) Neuartige xanthinverbindungen und dieselben enthaltende pharmazeutische zubereitung
DE2713441A1 (de) Amidinoharnstoffe
DE2733291A1 (de) (3-amino-5-substituiert-6-fluorpyrazinoyl- oder -pyrazinamido)-guanidine und ihre an den guanidino-stickstoffatomen substituierten derivate
DE2702537A1 (de) Neue piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE1793383C3 (de) 4-Cyan-4-phenyl-aminocyclohexane und deren wasserlösliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1965711C3 (de) l^-Dihydro-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0037495A1 (de) Pyrimidyl-chinazoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0030343B1 (de) Substituierte 2-Amino-3,4-dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2300018C2 (de) 1-[N-Methyl-N-(β-phenyläthyl)-3-aminopropyl]- benzimidazol-Abkömmlinge
DE2139516B2 (de) 3,4-dihydroxybenzylalkoholderivate, deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE1250828B (de) Verfahren zur Herstellung des spasmolytisch wirksamen 6,7,3',4' - Tetraäthoxy -l-benzyliden-1,2,3,4tetrahydroisochinolins und seiner Salze
DE1695812B2 (de) Dibenzo [cfl -1,2-thiazepin-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitung
EP0044927A1 (de) Durch Purinbasen substituierte Alkylamino-desoxy-1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung
DE3650311T2 (de) Verwendung von Quinazolinen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Vorbeugung von Arrhythmie.
DE2831671A1 (de) Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DE2736268A1 (de) Neue 5-thiazolalkylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE2217329A1 (de) Benzofuranderivate
DE3120909C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-(N-Äthyl-N-β-hydroxyäthylaminoäthyl)-8-benzyltheophyllin (Bamifyllin)
DE2024049B2 (de) Alpha-(3,4-dihydroxyphenyl)-alpha(2-piperidinyl)-methanol
DE3220185A1 (de) 4-amino-benzylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als pharmazeutica

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee