DE1545772C - 7-(3'-Pico Iylamino-alkyl)-theophylline und deren nikotinsaure Salze - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind die neuen 7-(3'-Picolylämino-alkyl)-theophylline der allgemeinen Formel I

CH,-N —C =

O=C C-N

N-C-N^

Alk — NH- CH₂

CH

worin Alk einen unverzweigten Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, sowie deren nikotinsaure Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind das 7-[/3-(3'-Picolylamino)-äthyl]-theophyllin und dessen Nikotinat.

Gegenstand der Erfindung ist außerdem das Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindung.

Dieses besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein Theophyllinderivat der allgemeinen Formel II

H₃C-N-C =

Alk —X

RC — N — C-

C-N

λ/

CH

II

H,C —N-C = O

Alk — NH,

O=C C-N

H,C

¹¹ // -N-C-N^

CH

III

25

30

35

in der X ein Halogenatom, den Rest der Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Kohlensäure bedeutet und Alk einen unverzweigten Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, der durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, mit 3-Picolylamin oder

b) ein Theophyllinderivat der allgemeinen Formel III

45

in der Alk die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem 3-Picolylderivat der allgemeinen Formel IV

X-CH₂

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, oder ..'■■■ "'■'■%.

c) ein entsprechendes 7-(l,2-Epoxaikyl)-theophyllin mit 3-Picolylamin umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Base mit Nikotinsäure in ein Salz umwandelt.

Die erfindungsgemäßen neuen 3-Picolylamin-Derivate sind gut wasserlösliche Basen, die sich mit anorganischen oder organischen Säuren zu ebenfalls in Wasser sehr gut löslichen Salzen vereinigen. Es können neutral reagierende Salzlösungen bereitet werden. Die bevorzugte Säure für die Bildung der Säureadditionssalze ist die Nikotinsäure.

Die Nikotinate zeigen vergleichsweise eine verstärkte, rasch einsetzende vasodilatorische Aktivität.

Die erfindungsgemäßen neuen 3-Picolylamin-Derivate zeichnen sich durch ihre außerordentlich starke durchblutungsfördernde Wirkung aus.

Diese Wirkung . beschränkt sich nicht auf die peripheren Gefäße, wie dies bei den meisten Nikotinsäure- oder Pyridin-alkoholpräparaten der Fall ist, sondern erstreckt sich vielmehr und ganz besonders auch auf das Hauptgefäßsystem. Dies hat eine markante Förderung der Organdurchblutung, besonders der Muskel- und Gehirndurchblutung, zur Folge und führt zu einer Stützung des Kreislaufes.

Sehr schön lassen sich die gefäßdilatierenden und herzstimulierenden Wirkungen dieser Verbindungen an den Coronargefäßen zeigen, wo eine Durchblutungssteigerung von mehr als 100% erzielt wird.

Beachtlich ist auch die diuretische Aktivität der Präparate, welche ebenfalls zur Stärkung des Kreislaufes beiträgt.

Die sehr gute Verträglichkeit der Präparate bildet eine günstige Voraussetzung für deren gefahrlose therapeutische Anwendung.

In der folgenden Tabelle sind einige typische pharmakodynamische Eigenschaften dieser Verbindungen verglichen worden mit der strukturell nächstliegenden, vorbekannten Verbindung, dem 7-(/?-Benzylamino-äthyl)-theophyllin (Kohlstaedt et al., USA.-Patentschrift 3 029 239; Daweke et al., Arzneimittelforschung, 8 [1958], S. 190 bis 196) und mit zwei im Handel befindlichen Verbindungen mit gleicher .Wirkungsrichtung.· mit Theophyllin selbst und mit 7-[/?-Hydroxypropyl]-theophyllin, einem wie die erfindungsgemäßen Verbindungen leicht wasserlöslichen Theophyllinderivat (Proxyphylline).

A: CH₃-N-C = O

O=C C-N

CH₂ — CH₂ — NH — CH₂

CH

CH₃-N-C-N^

USA.-Patentschrift 3 029

Daweke et al., Arzneimittelforschung, 8 (1958), S. 190 bis 196

B: CH₃-N-C = O O = C C-NC

CH₁-N-C-

C: CH₃-N-C =

CH₂ — CH₂ — NH — CH₂

Beispiel 1

CH₂ — CH₂ — NH — CH,

O=C C-N

CH

I₃-N-C-N^

CH

OCC

Beispiel 2

D: CH₃-N-C = O

CH₂ — CH — CH₂ — NH — CH₂

O=C C—N' '

^{U C} . ^IN \ OH

CH

CH₃-N-C-N^ '

Beispiel 3

E: CH₃-N-C = O O=C C-N

CH₃-N-C-N

F: CH₃-N-C = O

O = C
CH₃-N-C-N^

H ^CH

Theophyllin

CH₂-CH-CH₃

\ OH

CH

7-[/i-Hydroxypropyl]-theophylIin

V#»r	Toxizität, LD50, mg/kg	i. v.	Maus	1	Dosis mg/kg	iiuretisch'e Aktivität '	therapeutischer Wert4)	Coronardilatierende Aktivität	Ourchblutungs- steigerung
V Cl" bindung	oral	17,3	i· P:	—	Diurese JmI Harn 7 h	—	Konzentration	■ ':—- ■ '
A1)	308	402	43,5	70	— '	16,25	·' -—	\ 120% ,
B2)	1900	360	670		59,8 .		1 ·10~3	.;■-.-·■ ·.■.·'·-'·
	1840	470	575	300		. 6,54		1507o .
C	2530		890		76,6		3· 10"4	.:··. 80%,,;
		■ —		500		4,46	1· ΙΟ"4	60%
D2)	. 5000	158	' ■ —	50	44,6	3,96	1 ·10"4 .	49%
E3)	296	—	189	250	67,4	2,26	1 ·ΙΟ"4	61%
F	920	—	61,6	2,5 ■ 10~4

') Hydrochlorid.

Base.

³) Äthylendiaminsal·/.

⁴) Therapeutischer Wert = ■ DL₃₀ (oral) · ΙΟ"².

Toxizität

. Jede geprüfte Dosis wurde in jeder Form (oral, intravenös [i.'v.] und intraperitoneal [i. p.]) je acht weißen Mäusen verabreicht. Die Toxizität wurde 12 Tage nach der Applikation bestimmt nach der Methode von L i t c h f i e 1 d und W i 1 c ο χ ο η: J. Pharmacol. & Exper. Ther., 96 (1949), S. 99.

Das in Wasser unlösliche Theophyllin wurde in dessen Äthylendiaminsalz (Aminophyllinum) übergerührt, enthaltend 78,94°/₀ Theophyllin. Die Toxizität wurde in mg/kg Theophyllin umgerechnet.

Diurctische Aktivität

Für jede geprüfte Dosis wurden je sechs Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 200 g durch intraperitoneale Injektion von 5 ml physiologischer Kochsalzlösung »hydratisicrt«. Je drei Ratten wurde die Versuchsverbindung per os appliziert. Die drei Kontrolltiere erhielten nur das Vehikel.

Der Urin würde während 7 Stunden gesammelt und stündlich gemessen. Um vergleichbare Zahlenwerte zu erhalten, wurde als diuretische Aktivität der Versuchsverbindung die Summe der Differenzen in Milliliter, zwischen der Diurese der behandelten und unbehandelten Gruppen bewertet:

/ I ml Harn /7h.

Die Dosen wurden so lange variiert, bis ungefähr

ίο gleiche oder mindestens vergleichbare Werte für die Diurese «rzielt wurden: Werte von etwa 60 bis 75 ml/7h [Grenzwerte: 44,6 bis 76,6]; Verhältnis

0.8 :

Da keine lineare Proportionalität zwischen Dosis und Diurese besteht, ist diese Methode die objektivste. Die erforderlichen Dosen zur Erzielung von vergleichbarer Diurese sind in der Kolonne »Dosis in mg kg« aufgeführt.

Eine Verbindung ist als Diuretikum um so wertvoller, je geringer die Dosis zur Erzielung einer bestimmten Diurese ist und je höher die Dosis ist, welche toxische Effekte erzeugt, d.h.:

Therapeutischer Wert =

Diurese (ml) Dosis (mg'kg oral) DL₅₀ (mg/kg oral) · ΗΓ² .

Der so ermitteite therapeutische Wert ist die direkt vergleichbare Größe.

Coronardilatierende Aktivität

Diese wurde nach der Methode von Langend ο r f f bestimmt an isolierten Kaninchenherzen, welche an Ringer-Locke-Lösungen bei 38 C mit Sauerstoff mit einem Druck von 40 bis 60 cm Wassersäule behandelt wurden. Die Messungen erfolgten mit Hilfe eines Kymographen der Bauart der Palmer-Company, der sowohl den Coronardurchfluß als auch die Herzaktion (Frequenz. Amplitude der Kontraktionen, Rhythmus) aufzeichnete.^

Die Bewertung erfolgte durch Berechnung der prozentualen Variation des Coronardurchflusses. gemessen an dem mit der Versuchssubstanz in der angegebenen Konzentration perfundierten Herzen im Vergleich zum Coronardurchfluß des in reiner Ringer-Locke-Lösung gehaltenen Herzens.

In der Tabelle ist die höchste durch eine bestimmte Substanz etwa noch* erzielbare Steigerung des Coronardurchflusses aufgeführt, ohne daß dabei das Herz geschädigt wurde, was bei Steigerung der Konzentration an der Reduktion von Frequenz und Amplitude der Kontraktionen oder am Auftreten von Arrhythmien sofort sichtbar wird. -

Es mußten eine Reihe von Messungen durchgeführt werden, um die vergleichbaren Konzentrationen zu ermitteln.

Der einfacher durchzuführende Vergleich der Wirkung gleicher Dosen hätte zu fehlerhaften Resul- <* taten geführt, da die Differenzen den effektiven Meßbereich der Versuchsanordnung überschritten hätten.

Kommentar

Die strukturell nächstliegcnde Verbindung A ist wesentlich giftiger als die Verbindungen B bis F. Aus der Publikation von D a w e k e et al., Arzneimittelforschung. 8 (1958), S. 190 bis 196. geht hervor, daß diese Substanz eine etwa lOmal geringere diuretische Aktivität aufweist als Theophyllin selbst: Siehe Tabelle S. 192. Außerdem besitzt — nach Daweke et al. — diese Substanz bei höherer Dosierung zwar eine coronarervveiternde Wirkung, welche jedoch mit starker Verminderung der Hubhöhe des Herzens verknüpft ist, was zu einem irreversiblen Herzstillstand führen kann. Siehe a.a.O.. S. 191, Spalte 2. dritter Absatz. Eine nähere Untersuchung dieser Substanz erübrigt sich also.

Die diuretische Aktivität von Theophyllin ist etwas größer als diejenige der erfindungsgemäßen Verbindungen. Setzt man jedoch diese Wirkung in Relation zu der Verträglichkeit, so schneiden die erfinduncsgemäßcn Verbindungen wesentlich besser ab.

Bei der coronardilatierenden Aktivität schneiden im allgemeinen die erfmdungsgemüßen Verbindungen sowohl absolut wie auch in Relation zu ihrer Verträglichkeit, die weit höher ist als die der übrigen, am besten ab.

Das Nikotinat von 7-[/f-(3'-Picolylamino)-äthyl]-theophyllin wurde einer ausgedehnten klinischen Prüfung unterworfen.

Dieses Präparat hat sich als außerordentlich gut verträglich und als wirksam erwiesen beispielsweise bei

cerebralen Durchblutungsstörungen (Thrombosen. Embolien. Paresen).
eardiorespiratorischerlnsuffizienztasthmatischen Bronchitiden).

Hypertension. Myocard-Infarkt. peripheren und Durchblutungsstörungen.

Es wurde sowohl in Form von Tabletten per os verabreicht als auch injiziert und infundiert. Die Dosierung war in vielen Fällen ziemlich hoch: 1 bis 3g Wirksubstanz 1- bis 2mal täglich: trotzdem wurden nur in wenigen Fällen unerwünschte Nebenwirkungen beobachtet.

:h: .■■■■■ '' B ei s ρ i e 1 1 : - ;

7-[/i-(3'-Picoiylämino)-äthyl]-theppKyllin

77,5 g 7-(/i-Bromäthyl)-theophyllin (Chemical Abstracts,. 50, 12 071 g) und 57,8 g 3-Picolylamin werden in 750 ecm Toluol während 16 Stunden unter kräftigem Rühren am Rückflußkühler gekocht. ,.3-Picqlylamin-hydrobrqmid scheidet ,sich aus und wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum auf etwa den dritten Teil seines ursprünglichen Volumens eingedampft, hierauf mit etwa 300 bis 400 ecm Diisöpropyläthcr versetzt und mit einer Spur von reinem kristallisiertem Produkt aus einem früheren Ansatz geimpft.

Das gebildete 7-[/i-(3'-Picolylamino)-äthyl]-theophyllin kristallisiert aus. Es wird nach mehrstündigem Stehenlassen abgenutscht, mit wenig Diisopropyläther gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an rohem Produkt beträgt 69,3 g, das sind etwa 82% der Theorie.

Das so erhaltene, bei 103 bis 106'C schmelzende Produkt kann durch Umkristallisieren aus Isopropylacetat oder Äthylacetat gereinigt werden, wodurch der Schmelzpunkt auf 111 bis 112° C steigt.

Mikroanalyse: Berechnet für CioHmNcOi(314,34). Berechnet ... C 57.31%, H 5,77%, N 26,74%: gefunden ... C 57,55%. H 5,99%, N 26,74%.

7-[/?-(3'-Picolylamino)-äthyl]-theophyllin ist sehr leicht löslich in Wasser. Die wäf3rige Lösung reagiert alkalisch (pH 8 bis 9). Durch Zusatz von einem Äquivalent einer anorganischen oder organischen Säure kann die Lösung neutralisiert werden.

7-[/i-(3'-Picolylamino)-äthyl]-theophyllin läßt bereits als Base ausgesprochene periphere vasodilatorische Wirkungen erkennen.

Be i s ρ i e 1 2 7-[/i-( 3 '-PicolylaminoJ-äthylJ-theophyllin-nikotinat

39,3 g 7-[/M3'-Picolylamino)-äthyl]-theophyllin werden in 300 ecm Isopropanol unter Aufkochen gelöst. Nun werden 15,4 g Nikotinsäure zugefügt. Diese löst sich auf, und nach kurzer Zeit kristallisiert das gebildete Nikotinat aus. Es wird abgenutscht und getrocknet.

Die Ausbeute beträgt 52,3 g. das sind 95,5% der Theorie.

Der Schmelzpunkt liegt zwischen 159 und 160 C. Er wird durch Umkristallisieren aus Äthanol kaum verändert.

Mikroanalyse: Berechnet für C₂IH₂₃N₇O., (437,45).

Berechnet ... C 57.65%, H 5,3%, N 22.42%; gefunden ... C 57,39%, H 5.02%. N 22.45%.

Dieses Salz ist sehr leicht löslich in Wasser. Es können bis zu 40%ige wäßrige Lösungen davon hergestellt werden.

Dieses Präparat ist sowohl für die orale als auch für die parenteral, insbesondere intravenöse Verabreichung geeignet. Besonders geeignet ist es auch zur Dauertropfinfusion, z.B. zur postoperativen Kreislaufstabilisierung oder bei Thrombosen und Embolien. Das Präparat leistet überall dort hervorragende Dienste, wo eine Erhöhung der Durchblutung von Gefäßen und Organen erforderlich ist.

Tägliche Dosen von 500 mg/kg oral während 4 Wochen wurden von Ratten ohne Veränderung

der Wachstumsgeschwindigkeit (Gewichtszunahme), der Motilität und des Blutbildes vertragen. «

Bei der Autopsie der nach 4 Wochen getöteten Tiere wurden keine pathologischen Befunde der Organe festgestellt; das Gewicht von Leber und Niere entsprach demjenigen der Kontrolltiere.

B e i sρ iel 3 7-[y-(3'-Picolylamino)-/i-hydroxypropyl]-theophyllin

50,9 g 7-()'-Chlor-/i-hydroxypropyl)-theophyllin (deutsches Patent 224 159) und 402 g 3-Picolylamin werden in 600 ecm Toluol unter gutem Rühren während etwa -20 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Das ölig ausgeschiedene 3-Picolylamin-hydrochlorid wird durch. Dekantieren abgetrennt. Die klare Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (52 g) ist ebenfalls von öliger Beschaffenheit. Er wird in Äthylacetat gelöst und mit einer Spur Produkt aus einem früheren Ansatz geimpft. Es tritt bald massive Kristallisation ein. Nach dem Abnutschen und Trocknen erhält man 49 g rohes 7-[y-(3'-Picolylamino)-/i-hydroxypropyl]-theophyllin vom Schmelzpunkt 99 bis 104 C. Die Herstellung eines reinen Produktes gelingt durch

. Umkristallisieren aus Äthylacetat, Methylacetat oder Isopropylacctat, wonach der Schmelzpunkt auf 110 und 112^CC steigt.

Mikroanalyse: Berechnet für deH^N,^ (344,37). Berechnet ... C 55,80%,. H 5,85%, N 24,41%; gefunden ... C 56.07%, H 6,10%, N 24,51%.

7 - [j· - (3' - Picolylamino) - /f - hydroxypropyl] - theophyllin ist löslich in Wasser. \ Die peripher hyperämisierende Wirkung dieser Substanz wurde bereits bei der Herstellung beobachtet.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Die 7-(3'-PicolyIamino-alkyl)-theophylline der allgemeinen Formel I ■ ·

CHj-N-C = O

Alk — NH — CH₂ —/\

O=C C-N

CH₃-N-C-I

¹I

CH

worin Alk einen unverzweigten Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, der durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, bedeutet, sowie deren nikotinsaure Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein Theophyllinderivat der allgemeinen Formel II · ' ' , H₃C-N-C = O

Alk—X

O=C C-N

H₃C

N-C-N^

CH

in der X ein Halogenatom, den Rest der Schwefelsäure, Phosphorsäure. Methansul-

009 632 82

fonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Kohlensäure bedeutet und Alk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit 3-Picolylamin oder

b) ein Theophyllinderivat der allgemeinen Formel III

H₃C-N-C

O = C C-N:

Alk — NH,

Ii ^CH

H,C — N-C-N^,

in der Alk die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem 3-Picolylderivat der allgemeinen Formel IV

X-CH₂

IV

in der X die" oben angegebene Bedeutung hat, oder ■ ■; ~ > ;^ "

c) ein entsprechendes 7-(1,2-Epoxalkyl)-theophyllin mit 3-Picolylamin umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Base mit Nikotinsäure in ein Salz umwandelt.

•Ά ■·■:■; ι-·.