DE2366501C2 - 1-Alkyl-3-methyl-7-oxoalkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
1-Alkyl-3-methyl-7-oxoalkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
CH3-C-A-HaI
O
O
(H)
in der A eine unverzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hai ein Halogenatom
ist, umsetzt, oder
b) Alkalimetallsalze von 7-Ä2-3-methylxanthinen
mit Λ,-halogeniden oder Di-Ä,-sulfat umsetzt
oder
c) Verbindungen der allgemeinen Formel III
(HI)
Es sind weiter au? der FR-PS 12 11 333 Arzneimittel bekannt, dre als Wirkstoff Xanthine enthalten, die
durch drei Alkylreste in 1-, 3- und 7-Stellung substituiert
sind, wobei einer, zwei oder drei der Substituenten ein Mono-Hydroxyalkylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen
ist und die anderen Alkylreste darstellen. Eine derartige Verbindung ist z. B. das 7-(/i-Hydroxypropyl)-l,3-diäthylxanthin.
Diese Verbindungen werden aus den entsprechenden Oxalkylverbindungen
in hergestellt.
Außerdem sind aus der DE-OS 18 10 705 Arzneimittelmischungen bekannt, die als Wirkstoff Xanthine
enthalten, die in 1- oder 7-Stellung einen Oxoalkylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen und in der anderen
sowie in der 3-Stellung einen Alkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen enthalten. Jedoch sind dort weder
spezielle Oxoalkylverbindungen noch die Positionen der Oxogruppe offenbart.
Gegenstand der Erfindung sind nun Verbindungen der Formel I
worin Λ, eine Alkylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen
und R2 eine unverzweigte (<u-l)-Oxoalkylgruppe
mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen sind.
Diese Verbindungen können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise,
a) Alkalimetallsalze von l-/?,-3-methylxanthinen mit Oxoalkylhalogeniden der Formel II
a) Alkalimetallsalze von l-/?,-3-methylxanthinen mit Oxoalkylhalogeniden der Formel II
in der X eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und R1 und Hai die
oben genannte Bedeutung haben, mit Alkaliacetessigester umsetzt und das Reaktionsprodukt
einer Ketonspaltung unterwirft.
CHj-C-A-HaI
O
O
(H)
in der A eine unverzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hai ein Hologenatom
ist, umsetzt, oder
b) Alkalimetallsalze von 7-/?:-3-methylxanthinen mit
/^-halogeniden oder Di-/?,-sulfat umsetzt oder
c) Verbindungen der allgemeinen Formel III
(IH)
Aus der DE-PS 12 33 405 sind 1,3-Dimethyl-7-oxoalkylxanthine
und Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt. Die Theophyllinderivate besitzen eine gute
Wasser- und Lipoidlöslichkeit und zeigen als Arzneimittel eine ausgeprägte gefäßerweiternde Wirkung bei
geringer Toxizität.
Es sind auch aus der DE-OS 19 11 279 Arzneimittel bekannt, die als Wirkstoffe Xanthinderivate enthalten,
die gleiche oder verschiedene Alkylreste tragen, von denen wenigstens einer eine hydrophilisierende
Gruppe wie -OH oder COOH aufweist. Es ist jedoch nicht offenbart, daß der hydrophilisierende Rest Oxoalkyl
sein kann.
in der Λ'eine geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis
5 Kohlenstoffatomen ist und Λ, und Hai die obengenannte
Bedeutung haben, mit Alkaliacetessigester umsetzt und das Reaktionsprodukt einer Ketonspaltung
unterwirft.
Die genannten Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise, im allgemeinen bei einer Temperatur
von 50 bis 150° C, vorzugsweise von 60 bis 120° C, gegebenenfalls
bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck durchgeführt.
Die einzelnen Ausgangsstoffe können in stöchiometrischen oder - aus wirtschaftlichen Gründen ■-fi5
auch in nicht-stöchiotnetrischen Mengen verwendet werden. Bei der Verfahrensweise a) und b) kann man
die Alkalimetallsalzc in fertiger Form einsetzen. Vorteilhaft erzeugt man sie aber im Reaktionsgemisch.
Die Ketenspaltung bei der Arbeitsweise c) wird in üblicher
Weise durchgeführt.
Als geeignete Lösungsmittel kommen mit Wasser mischbare Verbindungen in Frage, z. B. Methanol,
Äthanol, Propanol. Isopropanol oder die verschiedenen Butanole, Aceton, Pyridin. mehrwertige Alkohole
wie Äthylenglykol, ferner Äthylenglykolmonomethyl- oder äthyläther, ebenso Formamid und Dimethylformamid.
Als spezielle erfindungsgemäße Stoffe seien z. B. genannt das l-PropyI-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin,
das l-Butyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, das l-Isobuty!-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, das
l-Pentyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xamhin, das 1-Hexyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin,
das l-Decyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin,
das l-ÄtLyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin
sowie entsprechende Oxoheptylverbindungen.
Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, zeichnen sich bei geringer Toxizität durch gefäßerweiternde
und/oder bronchospasmolytische Wirkungen aus. Die gefäßerweiternde Wirkung zeigt sich in einer
teilweise erheblichen Förderung der Gehirndurchblutung.
Die Messung der Gehirndurchblutung (Cortex) wurde mittels einer Wärmeleitsonde an Katzen durchgeführt.
Dabei wurde eine Methode verwendet, die sich eng an die von Betz et al. beschriebenen Experimente
anlehnt [vgl. (1) Betz, E. et al.: Pflügers Arch, ges. Physiol. 288, 389 (1966); (2) Priebe, L. et al.: Pflügers
Arch. ges. Physiol. 294, 3, 26 (1967); (3) Betz, E.:
Symposium der Dtsch. Ges. für Angiologie, 6. Jahrestagung, München (1968); (4) Betz, E.: Pflügers Archiv
ges. Physiol. 284, 3, 278 (1965); (5) Betz, E.: Acta Neurol. Scand. Suppl. 14, 29 (1965); (6) Betz, E.: Physiological
Rev. 52, 3 (1972)].
Die Untersuchungen wurden an narkotisierten Katzen (Pentobarbital-Na 35 mg/kg Körpergewicht
i. p.) vorgenommen. Der Blutdruck wurde aus einer Femoralarterie mittels Statham-Element gemessen.
In der nachfolgenden Tabelle 1 sind für einige der hergestellten Oxoalkylxanthine die Wirkungsdauer
als Halbwertszeiten (= HWZ) in Minuten und die Wirkungsstärke als mittlere prozentuale Änderung
(x) der Wärmetransportzahl im Vergleich zu entsprechenden Werten des Lomifyllins angegeben, η ist die
Anzahl der untersuchten Tiere.
Zum Nachweis der bronchospasmolytischen Wirkung wurde in der von H. Konzeti und R. Rössler
[Arch. exp. Path. Pharmac. 195, Seite 75 (1940)] beschriebenen Versuchsanordnung am Urethan-narko-
Hi tisierten, beatmeten Meerschweinchen durch i. v. Gabe von Acetylcholin (10mcg/kg), von Histamin
(10mcg/kg) oder Serotonin (20mcg/kg) ein Bronchospasmus
erzeugt. Die zu untersuchende Verbindung wurde in wäßriger Lösung 2 min. vor der Auslösung
des Bronchospasmus injiziert. Die Wirkungsintensität wurde als ED50 in mg/kg ermittelt, also als der
Dosisbereich, der den experimentell erzeugten Spasmus um die Hälfte verringert. Die nachfolgende Tabelle
2 zeigt die Überlegenheit von l-Propyl-3-me-
2i) thyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin gegenüber dem 1,3-Dimethyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin
(= Lomifyllin). Die mittlere therapeutische Dosis von Lomifyllin ist doppelt so hoch wie bei der erfindungsgemäßen Verbindung,
d. li., daß Lomifyllin bei der Behandlung von Bronchospasmen nur halb so wirksam ist wie 1-Propyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin.
1() Substanz ED5n der bronchospasmoly- mittlere
tischen Wirkung therapeut.
in mg/kg (2 min. gegenüber Dosis in i.v. p.i.) Serotonin mg/kg i.v.
Acetyl- Histamin
-,<■ cholin
l,3-Dimethyl-7- ca. 5 | ca. 10 | 10,8 |
(5-oxohexyl)- 10-25 | ||
xanthin | ||
(= Lomifylin) | ||
4(1 l-Propyl-3-me- 3-10 1-3 | 3-10 | 4,8 |
thyl-7-(5-oxo- | ||
hexyl)-xanthin |
Substanz
Dosis
Änderung der Gehirndurchblutung
l-Pentyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl-xanthin
50 i.d.
28.0
LD5n mg/kg (Maus)
mg/kg |
.V.
.V. .V. .V. .V. |
4 2 3 7 5 |
in % (.γ) | HWZ (min.) | 948 p.o. 261 i.v. 300-600 i.p. |
|
l,3-Dimethyl-7 -(5-oxohexyl)-xanthin (= Lomifyllin) (Vergleich) |
1 2 3 4 10 |
.V.
.V. .V. |
9 2 15 |
+ 2.6 + 3.3 + 7.9 + 6.2 + 7.6 |
1.8 0.8 1.6 3.4 2.7 |
600 p.o. 300 i.p. 127 i.v. |
l-Äthyl-3-methyl-7- (5-oxohexyl)-xanthin |
2 3 5 |
.V.
.V. |
3 3 |
+ 6.3 + 7.5 + 10.5 |
7.1 1.6 11.7 |
1050 p.o. 200-300 i.p. |
l-Propyl-S-methyl-?- (5-oxohexyl)-xanthin |
1 3 |
.V.
.V. .V. |
2 2 1 |
+ 1.4 + 2.7 |
0.2 0.3 |
250-500 i.p. |
1 -Isobutyl-S-methyl-?- (5-oxohexyl)-xanthin |
1 2 5 |
.V
.V. |
3 2 |
+ 9.1 + 13.7 + 14.8 |
1.0 1.3 28.0 |
250-500 i.p. |
l-Hexy!-3-methyl-7- (5-oxohexyl)-xanthin |
1 2 |
+ 4.9 + 7.5 |
0.4 7.0 |
|||
250-500 i.p.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral und rektal verabreicht werden, z. B. in fester oder gelöster
Dosierungsform. Viele der erfindungsgemäßen Xanthinderivate sind im Wasser so gut löslich, daß sie
auch parenteral verabreicht werden können.
Die erfindungsgemäßen Xanthinderivate können in dem Arzneimittel mit weiteren pharmakodynamisch
wirksamen Verbindungen einschließlich Vitaminen kombiniert werden. Die galenische Verarbeitung zu
den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees, Suppositorien, Granulat
oder Depotformen erfolgt in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür üblichen Hilfsmittel
wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe,
Süßungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Lösungsvermittler. Geeignete Hilfsstoffe sind
z. B. Laktose, Mannit, Talkum, Milcheiweiß, Stärke, Gelatine, Cellulose oder ihre Derivate, wie Methylcellulose,
Hydroxyäthylcellulose oder geeignete quellende oder nicht quellende Copolymere. Mittels der
Streckmittel, die in kleineren oder größeren Mengen verwendet werden können, kann der Zerfall des Präparates
und damit auch die Abgabe der wirksamen Substanz beeinflußt werden.
Eine Suspension von 79,2 g 3-Methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin
in einem Gemisch von 120 g Wasser und 72 g Methanol wird bei etwa 60° C mit 18 g Nat.'iumhydroxyd
in Lösung gebracht und mit 55,5 g n-I ropylbromid versetzt. Nach 24stündigem Kochen am
Rückfluß wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml konz. Schwefelsäure versetzt und abgekühlt. Das nicht umgesetzte
3-Methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin wird abfiltriert und der Alkohol im Vakuum abdestilliert. Der
Rückstand wird mit 4 ml 50%igei Natronlauge alkalisch
gemacht und mit 350 ml Methylenchlorid extrahiert. Aus dem Rückstand der Methylenchloridlös'ing
wird nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol
das l-n-Propyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin vom Schmelzpunkt 76-78° C in 85%iger Ausbeute erhalten.
Die Löslichkeit in Äthanol. Dimenthylsulfoxyd und Dimethylformamid beträgt über 10%.
Beispie! 2
Ein Gemisch von 79,2 g 3-Methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin,
75 g Wasser, 75 g Methanol. 18 g Natriumhydroxyd und 74,4 g n-Hexylbromid wird nach 4tägigem
Sieden am Rückfluß in analoger Weise wie im Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei 82,9 g eines Rohproduktes
erhalten werden, das nach Vakuumdestillation (230-232° C/0,3 mm) l-n-Hexyl-3-methyl-7-(5-cxohexyl)-xanthin
in 90%iger Ausbeute liefert. Nach dem Umkristallisieren aus 500 ml Diisopropyläther
schmilzt die Substanz bei 35-38° C.
Ein Gemisch von 106 g 3-Methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin,
100 g Wasser. 100 g Methanol. 24 g Natriumhydroxyd und 82 g Isobutylbromid wird nach
85stündigem Kochen mit 5 ml konz. Schwefelsäure angesäuert, noch weiter 1,5 Stunden am Rücknuß gekocht
und von nicht umgesetztem 3-Methyl-7-(5-oxohexyl)-xanlhin (58,8 g) abfiltriert. Nach analoger
Aufarbeitung wie im Beispiel 1 werden 57.7 g eines farblosen Rückstandes erhalten, der nach dem Umkristallisieren
aus 1200 ml Diisopropyläther das 1 -Isobutyl-3-methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin vom
Schmelzpunkt 96-97° C in 95%iger Ausbeute (bezo-
.1? gen auf umgesetztes 3-Methyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin
liefert.
Claims (3)
- Patentansprüche:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel(I)worin Λ, eine Alkygruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und R2 eine unverzweigte (ω-1 )-Oxoalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen sind. - 2. Arzneimittel mit gefäßerweiternder und/oder bronchospasmolytischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthält.
- 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, daduch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weisea) Alkalimetallsalze Ι-Λ,-3-methylxanthinen mit Oxoalkvlhalogeniden der allgemeinen Formel II
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2366501A DE2366501C2 (de) | 1973-06-16 | 1973-06-16 | 1-Alkyl-3-methyl-7-oxoalkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2366501A DE2366501C2 (de) | 1973-06-16 | 1973-06-16 | 1-Alkyl-3-methyl-7-oxoalkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2366501C2 true DE2366501C2 (de) | 1983-11-24 |
Family
ID=5902671
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2366501A Expired DE2366501C2 (de) | 1973-06-16 | 1973-06-16 | 1-Alkyl-3-methyl-7-oxoalkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2366501C2 (de) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US3422107A (en) * | 1964-09-05 | 1969-01-14 | Albert Ag Chem Werke | Certain oxoalkyldimethylxanthines and a process for the preparation thereof |
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US3737433A (en) * | 1964-09-05 | 1973-06-05 | Albert Ag Chem Werke | Certain oxoalkyldimethylxanthines |
-
1973
- 1973-06-16 DE DE2366501A patent/DE2366501C2/de not_active Expired
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