DE1915979C3

DE1915979C3 - 1,3-Dimethyl-xanthin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1915979C3
Application number: DE1915979A
Authority: DE
Inventors: Walter Dr. 3353 Bad Gandersheim Bestian
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1969-03-20
Filing date: 1969-03-28
Publication date: 1981-09-03
Also published as: DE1966620A1; DE1915979B2; DE1915979A1

Description

-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH-CH₃, -CH₂-CH₂-CH₂-

25

bedeutet, und deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) 1,3-Dimethyl-xanthin mit Verbindungen der allgemeinen Formel

30

HaL-CH₂-CH-CH₂-N N-Y-OR₂

OR,

in der Hai ein Halogenatom kennzeichnet und Y, Ri und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, Ri und/oder R₂ auch Wasserstoff sein kann, in an sich bekannter Weise in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt und gegebenenfalls vorhandene Hydroxylgruppen anschließend acyliert, oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formeln

X-CH₂-CH-CH₂-HaI.

OR₁

35

4-,

N-Y-OR₂

oder
X-CH₂-CH-

-CH-,

mit substituierten Piperazinen der allgemeinen Formel

Η—Ν N-Y-OR₂

in denen X für den l,3-Dimethyl-xanthin-7-yl-Rest steht, Ri, R₂, Y und Hai die oben angegebene Bedeutung haben, Rj und/oder R₂ auch Wasserstoff sein kann, in an sich bekannter Weise umsetzt und gegebenenfalls vorhandene Hydroxylgruppen anschließend acyliert, oder

c) Verbindungen der allgemeinen Formel

X-CH₂-CH-CHj—N^^N—H

OR₁

mit Verbindungen der Formel
HaI-Y-OR₂

in denen X, Ri, R₂, Hai und Y die obige Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt und erforderlichenfalls vorhandene Hydroxylgruppen anschließend acyliert und die acylierten Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.

Gegenstand der Erfindung s id 1,3-Dimethyl-xanthin-Derivateder allgemeinen Formel O

H₁C-N

N-CH₂-CH-CH₂-N N-Y—OR₂

OR,

o !

CU₁

— N

der R₁ und Rj eine Pyridin(3)carbonyl- oder eine üenzoylgruppe, die gegebenenfalls im Phenylring in der

3- bis 5-Stellung durch 3 Methoxy- oder Äthoxygruppen substituiert ist und Y einen der Reste

-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH-CH₃

-CH₂-CH₂-CH₂-

bedeutet, und deren Salze. ι ο

Die erfindungsgemäßen 1,3-Dimethyl-xanthin-Derivate sind in ihrer Konstitution den insbesondere aus Circulation Journal 26 (1962), S. 407-418, den französischen Patentschriften 14 56 392, 5086M und 4625M bekannten verwandt Jedoch sind keine 1,3-Dimethyl-xanthine vorbeschrieben, in denen gleichzeitig sowohl ein zwischen dem Xanthin- und den Piperazinrest befindlicher Alkylenrest, als auch ein in der N'-Slellung des Piperazinrestes befindlicher Alkylenrest hydroxyacyliert ist Die beanspruchten Verbindungen zeigen pharmakologisch im Tierversuch oder an isolierten Organen ein vielfältiges Wirkungsbild, aus dem als ausgeprägte Eigenschaften der Einfluß auf die Herzkranzgefäße, eine teilweise positiv-inotrope, eine spasmolytische, eine sedierende und schließlich eine Phosphodiesterase-Hemmwirkung zu nennen sind. Genauere Ergebnisse mit Zahlenwerten unter Verwendung von Vergleichssubstanzen werden nachfolgend beschrieben.

Über die coronare Wirksamkeit, die Toxizität den therapeutischen Index und das Erscheinungsbild in vivo gibt die nachfolgende Tabelle 1 Auskunft

Zur Messung der Coronardurchblutung wurde ein elektromagnetischer Meßkopf bei maschinell beatmeten Hunden nach Thorax- und Pericard-Öffnung um den ramus circumflexus der linken Herzkranzarterie gelegt. Die Umwandlung der Strömungsmenge erfolgte nach dem »square wave«-System. Es wurde die Schwellendosis bestimmt, bei der der Blutfluß meßbar erhöht wird. Alle Meßdaten wurden auf dem Offner-Dynographen direkt aufgezeichnet Als Vergleichssubstanz wurde Dipyridamol (Substanz A) benutzt

Tabelle I Beispiel Nr.

Coronare Dosis, elT. min. mg/kg Hund

LD₅₀ i. v„

mg/kg

Maus Index

Sedation

2	0,1
4	0,1
7	ο,ι
5	0,2
6	0,15
A	0,05

400 110 420 370 370 150 4000
1100
4200
1850
2470
3000

Soweit sich die beanspruchten Verbindungen gegenüber der Vergleichssubstanz nicht schon durch einen höheren therapeutischen Index auszeichnen, besitzen sie ihr gegenüber neben einer annähernd so hohen Coronarwirksamkeit den Vorteil einer zusätzlichen sedierenden Wirkung, die bei einem Herztherapeuticum in aller Regel erwünscht ist.

Über das Verhältnis der Coronarwirkung und der Beeinflussung der Amplitude gibt die nachfolgende Tabelle II Auskunft, deren Werte an isolierten, durchströmten Meerschweinchen-Herzen nach der Methode von Langendorff (Ther: Grundlagen der experimentellen Arzneimittelforschung [1964]) ermittelt wurden.

Tabelle II

Dosis
;jg/Herz

Amplitude (Einheit 100) B7 B

Coronarfluß (Einheit 100)
B7 B

112

112
100
100

70 62 77 62 45

78 75 65 40 22 114

152
227
172

115
110
106
116
119

125
150
172
170
194

In dieser Zusammenstellung bedeutet B 7 beanspruchte Verbindung des Beispiels 7, B Verbindung des Beispiels 108 der FR-PS 5086 M (7-[j3-benzoyloxy-y-(N⁴-äthoxy-carbonyl-

die 65 piperazino)]-propyl-theophyllin)

die unc¹ C das Beispiel 3 der DE-AS 11 40 194

7-[}>-Diisobutylamino-j3-benzoyloxy]-propyltheophylün).

Wahrend die beanspruchte Verbindung des Beispiels 7 bei guter Coronarwirkung zusätzlich eine positiv inotrope Eigenschaft entfaltet, zeigen die Vergleichssubstanzen negativ-inotrope Werte.

Die spasmolytische Wirksamkeit der Verbindungen der nachfolgenden Tabelle III wurde am isolierten Meerschweinchen-Ileum nach der Methode von Magnus (Pflügers Arch. 102, 123 [1904]) bestimmt. Als Spasmogen diente Bariumchlorid. Als Vergleichssubstanzen wurden Papaverin und die genannte-» Vergleichsstibstanzen A und B 7 benutzt. Es wurde die EDm bestimmt, die Konzentration, bei der eine 50%ige Hemmung des Barium-Spasmus erreicht wird. Die LD50 von Papaverin beträgt bei der Maus nach Lv.-Injektion 33 mg/kg.

Tabelle III

Versuchssubstanz

Beispiel 1 Beispiel 2

Papaverin

ED₅₀	%-Papaverin
1 · 10~⁸	lOOfach
5 · 10"⁸	50fach
1 · 10~⁶
3 ■ 10~⁶
2 · 10"⁶

Eine spezifische Beeinflussung des peripheren Gefäßsystems entfalten die Pyridin(3)carbonsäureester dieser Verbindungsklasse, unter deren Einwirkung eine langanhaltende, mehr als eine Stunde andauernden Hirndurchblutungssteigerung (aus methodischen Gründen konnten längerdauernde Wirkungen als eine Stunde nicht registriert werden) nachgewiesen werden konnte. Als Versuchspräparat wurde die Verbindung des Beispiels 3 verwendet, als Versuchsobjekt dienten 10 Hunde. Die Ermittlung der Volumenänderung in der Schädelkapsel der Versuchstiere nach der Gabe des Pharmakons erfolgte durch eine Bestimmung der Druckänderung im Liquorsystem. Die Umrechnung erfolgte nach Bender, Kehrer und Knebel (Zeitschrift ges.exp.Med.ll7,S.312-318[1951]).

Nach der iv-Injektion von 10 mg/kg der Verbindung des Beispiels 3 konnte eine Gehirndurchblutungszunahme auf 134% der Ausgangslage, die nach 1 Stunde noch nicht rückläufig war, festgestellt werden. Die Wirksamkeit der zum Vergleich herangezogenen Verbindungen Nitroglycerin und Eupaverin war bereits nach 3 bis 10 min rückläufig. Das Xanthinolnikotinat löste in dieser Versuchsanordnung eine sehr kurze und geringe Durchblutungserhöhung aus. Zu ähnlichen Ergebnissen gelangten auch Popendicker, Boksay und Bollmann (Arzneimittelforschung 21 [¹⁹⁷¹I S. 1162) bei der Bestimmung der Hirndurchblutung von Xanthinolnikotinat mit der Thermosonde, mit der sie eine nur kurzfristige Mehrdurchblutung nachweisen konnten.

Im Tierversuch konnte festgestellt werden, daß die Applikation der Verbindung des Beispiels 3, sowohl parenteral als auch peroral, zu einer Senkung des Blutserum-Cholesterinspiegels führt. Dieser Effekt ist Dosis-abhängig und nach einer peroralen Gabe von 10 mg/kg nachzuweisen. Die Verbindung wurde den Tieren in wäßriger Lösung oral mit einer Schlundsonde täglich appliziert. 1 Stunde nach der letzten Applikation am 5. Tag des Versuches wurden die Tiere getötet. Das Blut wurde für die Cholesterinbestimmung aufgearbeitet. Die Tabelle IV gibt die arithmetischen Mittelwerte des Cholesteringehahes im Serum der Kontroll- und der Versuchstiere wieder. Die Bestimmung wurde an Wistar-Ratten durchgeführt

Tabelle IV

Dosis mg/kg tgl. Dauer Anzahl Cholesterin

(Tage) der Tiere mg/100 m! Serum

0 (Kontrolle)	5	40	75,31 (= 100%)
5	5	5	79,33
10	5	30	60,27 (= 80%)
20	5	5	57,80 (= 76%)

Hinsichtlich ihrer coronaren, positiv-inotropen spasmolytischen und zentraldämpfenden Eigenschaften, sowie teilweise ihrer Wirkung auf das periphere Gefäßsystem stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch wegen der geringen Toxizität einen Fortschriu gegenüber den bekannten Stoffen gleicher Wirkungsrichtung dar.
Diese neuen erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich entsprechend den nachfolgenden an sich bekannten Methoden in guter Ausbeute herstellen:

a) 1,3-Dimethyl-xanthin wird mit Verbindungen der allgemeinen Formel

HaL-CH₂-CH-CH₂-N N-Y-OR₂ OR₁

in der Hal, Ri, R₂ und Y die oben angegebene Bedeutung haben und Ri und/oder R₂ auch Wasserstoff sein kann, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln (z. B. analog dem DT-PS 11 02 750) umgesetzt und die gegebenenfalls vorhandenen Hydroxylgruppen werden anschließend acyliert.

b) Verbindungen der allgemeinen Formeln

X-CH₂-CH-CH₂-HaI.

OR,
oder
X-CH₂-CH CH₂

in denen X den l,3-Dimethyl-xanthin-7-yl-Rest und Ri die oben angegebene Bedeutung hat und auch Wasserstoff sein kann, werden mit einseitig substituierten Piperazinen der allgemeinen Formel

Η—Ν

N-Y-OR₂

gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie beispielsweise Alkalicarbonat, Alkalibicarbonat, Triäthylamin oder Pyridin, umgesetzt (analog J. pharmac. Soc. Japan 83 [1963], Seite 926)

und erforderlichenfalls vorhandene oder entstandene Hydroxylgruppen acyliert.

c) 1,3-Dimethyl-xanlhin-Verbindungen der allgemeinen Formel

X-CH₂-C H-CH₂-N

OR₁

N —H

in der X und Ri die oben angegebene Bedeutung haben, werden nach bekannten Methoden mit entsprechenden Alkylenoxyden, wie beispielsweise Äthylenoxyd oder Propylenoxyd oder in Gegenwart von säurebindenden Mitteln mit Alkylenchlorhydrinen oder auch ω-Halogenkarbonsäureestern. wie beispielsweise Benzoesäure-Ji-chlorethylester oder SAS-Trimethoxy-benzoesaure-y-chlor-propylester, zur Reaktion gebracht und gegebenenfalls vorhandene Hydroxylgruppen anschließend acyliert.

Die gemäß dem Verfahren unter a) verwendeten disubsiituicrten Piperazinverbindungen sind aus den einseitig am Stickstoff durch einen Alkanolresi substituierten Pipcrazinen durch Reaktion mit Epichlorhydrin und erforderlichenfalls durch Acylierung der vorhandenen oder entstandenen Hydroxylgruppen gut zugänglich. Die nach dem Verfahren unter b) verwendeten acylierien Xanthinderivate werden nach bekannten Methoden aus den entsprechenden Chlorhydrincn in Gegenwart von säurebindenden Mitteln durch Umsetzung mit Säurcchloriden in indifferenten Lösungsmitteln bei erhöhten Temperaturen in sehr guten Ausbeuten erhalten. Die als Ausgangsmaterial benötigten lJ-Dimcthyl-xanthin-diazacycloalkane entsprechend der Methode c) werden aus den 7-[3-Halogen-2-hydroxy-propyl]-l,3-dimeihyl-xanthinen durch Umsetzen mit Pipcrazinhydrochlorid in Alkoholen in guten Ausbeuten hergestellt.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den folgenden Beispielen erläutert.

Beispiel 1

a) Ein Gemisch aus 18.3 Gewichtsteilen (GT) 7-[3-N(N'-/?-hydroxy-äthyl)-piperazino-2-hydroxy]-propyl-U-dimeihyl-xanthin (Snip. 148-150⁰C). 11.5 GT Benzoesäurcchlorid. 14 Volumenteile (VT) Triethylamin und 60 VT Toluol wild unter Rühren langsam bis zum Sieden erwärmt und weitere 5 Stunden gekocht. Es wird nach Zugabe von 10 GT Natriumkarbonat weiter in der Wärme gerührt, das enfiiandenc· Kochsalz abgesaugt und die Toluollösung bei guter Kühlung der Kristallisation überlassen. Das 7-[3-N(N'-j3-Benzoyloxy-äthyl)-piperazino-2-benzoyloxy]-propyl-13-dimethyl-xanthin wird als farbloses Pulver mit Schmelzpunkt 136 — 138'C isoliert. Das entsprechende Hydrochlorid wird aus der alkoholischen Lösung auf Zusatz überschüssiger Salzsäure auskristallisiert. Es schmilzt bei 238 — 240°C unter Zersetzung.

b) Die Mischung von 37 GT 7-(j'-Chlor-$-bcnzoyloxy)-propyl-U-dimethyl-xanthin (Smp. 142—143'C). 13GT N(/f-Hydroxy-älhyI-piperazin. 9 GT Natriumbikarbonat und 50VT Xylol wird vier Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Zusatz von 14 GT Bcnzoesäurechlorid und 10 GT Triethylamin wird weitere drei Stunden zum Sieden erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird nach Zusatz von Wasser durchgerührt, die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Bei der Kristallisation des viskosen Rückstandes wird, wie oben, das identische Produkt vom Schmelzpunkt 136-137°C erhalten.

Beispiel 2

a) 18,3GT 7-[3-N(N'-/?-hydroxy-äthyl)-piperazino-2-hydroxy]-propyl-1,3-dimethyl-xanthin, 24,5 GT 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäurechlorid. 15VT Triethylamin

in und 100VT Dioxan werden 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abtrennung des Triäthylamin-Hydrochlorids wird eingedampft und das farblose 7-[3-N(N'-/3-3,4,5-trimethoxy-benzoyl-äthyl)-piperezino-2-(3.4.5-tri- methoxy-benzoyloxy)]-propyl-1.3-dimethyl-xanthin

ΙΊ vom Schmelzpunkt 126-128⁰C aus Methanol oder Methyli&übuiy'!keton kristallisiert.

b) 7,2GT 7-[}'-Chlor-/?-(3.4.5tiimethoxy-benzoy]-oxy)-propyl-1.3-dimethyl-xanthin (Smp. 186-187⁰C). 2 GT N(2-Hydroxy-äthyl)-piperazin. 2 GT Natriumbi-

JU karbonat und 25 VT Xylol werden 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von 4.5 GT 3.4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid und 3 ml Triethylamin wird noch 3 Stunden im Sieden gehalten und das Reaktionsprodukt wie unter a) aufgearbeiiet. Der Xanthinester

:; wird in guter Ausbeute erhalten. Das entsprechende Chlorwasserstoff-saure Salz läßt sich aus methanolischer Lösung auf Zusatz wäßriger cone. Salzsäure ausfällen und kristallisieren (Smp. unscharf bei ca. 225°C).

in c) 19.8 GT 7-(3-N-Piperazino-2-hydro\y)-propyl-1.3-dimethyl-xanthin-Diliydrochlorid werden.in Gegenwart von 17 GT Natriumbikarbonat und 70 VT Methylisobutylketon durch 7stündiges Kochen mit 13.8 GT3.4.5-Trime'hoxy-benzoesäure-ji-chloräthylester zur Reaktion

">'< gebracht. Nach weiterem Zusatz von 7 VTTriethylamin und 12GT 3,4,5-Trimethox\-ben/oesäurechlorid zum Reaktionsprodukt wird 4 Stunden im Sieden gehalten, anschließend abgekühlt, die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Es werden ca.

j" 37 GT eines Syrups erhalten, aus dem der Xanthinester durch Kristallisation in Methanol als farbloses Pulver vom Schmelzpunkt ca. 125— 127" C isoliert wird.
d)61GTN-[3-Chlor-2-(3.4.5-trimethoxy-benzoyloxy)-propyl]-N-(/?-3.4.5-!rimethoxy-benzoyloxy-äihyl)-

-r, piperezin (hergestellt aus dem Kondensationsprodukt von N-(2-Hydroxy-äthyl)-piperazin und Epichlorhydrin durch Acylierung der Hydroxylgruppen) werden unter Rühren durch Sstündiges Kochen mit 25 GT 1.3-Diinethyl-xanthin-Kalium in Gegenwart von 1 GT

mi Kaliumjodid und 250 VT Xylol zur Reaktion gebracht. Bei der Aufarbeitung des Reaktionsansatzes entsprechend a) wird der Xanthinester in sehr guter Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von c) 125-128'C (unscharf) erhalten.

B e i sp i e 1 3

a) 36.6 Gew.-Teile 7-[3-N(N'-£-Hydroxy-äthyl)-piperezino-2-hydroxy]-propyl-1.3-dimethyl-xanthin werden mit 39.1 Gew.-Teilen Nikotinsäurechlorid Hydrochlorid

wi in Gegenwart von 60 Volumen-Teilen Triäthylamin und 300 Vol.-Teilen Dioxan unter Rühren langsam bis zum Sieden erwärmt und danach 5 Stunden gekocht. Nach dem Abtrennen des entstandenen Triäthylamin-Hydrochlorids wird die Dioxan-Lösung eingedampft und

ni das in nahezu quantitativer Ausbeute entstandene 7-[3-N(N'-^-pyridin(3)-carbonyloxy-äthyI)-piperazmo-2-pyridin(3)-carbonyloxy]-propyl-1.3-dimethyl-xanthin aus Isopropanol kristallisiert. Der Schmelzpunkt des gut

wasserlöslichen Esters beträgt I53-154°C. Das IR-Spektrum zeigt starke Absorptionsbanden bei 1290, 1650, 1695 und 1710 (in cm-')· Das entsprechende orotsäure Salz (1 : 1 Äquivalente) schmilzt bei 214-216°C.

b) 43,2 Gew.-Teile N-(3-Chlor 2-pyridin(3)-carbonyloxy-propyl)-N-(2-pyridin(3)-carbonyloxy-äthyl)-piperazin, 25 Gew.-Teile 1,3-Dimethyl-xanthin(7)-kalium, 250 Vol.-Teile Dioxan und 1 Gew.-Teil Kaliumjodid werden unter gutem Rühren 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Salze abfiltriert und die Lösung bis zum Syrup eingedampft. Bei der Aufarbeitung des Reaktionsproduktes analog a) wird der Pyridin(3)-carbonsäureester vom Schmelzpunkt 152—154°C in guter Ausbeute erhalten. Das IR-Spektrum dieses Endproduktes ist mit dem aus der Herstellung unter a) völlig identisch.

Beispiel 4

Analog der Methode des Beispiels 2a) werden 13,2 Gew.-Teile 7-[3-N-(N'-/?-Hydroxy-propyI)-piperazino-2-hydroxy]-propyl-l,3-dimethyl-xanthin mit 10 Gew.-Teilen Benzoesäurechlorid in Gegenwart von 10 Gew.-Teilen Triäthylamin und 50 Vol.-Teilen Dioxan 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdampfen der Hauptmenge des Dioxans wird Pottasche-Lösung zum Rückstand gegeben und der freigesetzte Ester in Chloroform aufgenommen. Nach dem Trocknen wird bis zur Syrup-Konsistenz eingedampft und aus Alkohol kristallisiert. Das 7-[3-N(N'-/?-Benzoyk>xy-propyl)-pi-

perazino-2-benzoyloxy]-propyl-1,3-dimethyl-xanthin wird als farbloses Pulver vom Schmelzpunkt 151 — 153° C erhalten. Das entsprechende Dihydrochlorid kristallisiert nach Zusatz von cone. HCl aus wäßrigem Alkohol mit dem Zersetzungspunkt 246-248° C.

Beispiel 5

Analog vorstehender Methode werden 9,15 Gew.-Teile 7-[3-N(N'-j3-hydroxy-äthyl)-piperazino-2-hydroxy]-propyl-l,3-dimethyl-xanthin mit 15 Gew.-Teilen 3,4,5-Triäthoxy-benzoylchlorid in Gegenwart von 5,5 Gew.-Teilen Triäthylamin und 50 Vol.-Teilen Dioxan durch 5stündiges Kochen zur Reaktion gebracht. Bei der üblichen Aufarbeitung werden 21 Gew.-Teile 7-[3-N(N'-/J-3,4,5-triäthoxy-benzoyloxy-äthyl)-piperazino-2-(3,4,5-triäthoxy-benzoyloxy)-propyI-1,3-dimethylxanthin vom Schmelzpunkt 107-109⁰C durch Kristallisation aus Methanol erhalten.

Beispiel 6

9,5 Gew.-Teile 7-[3-N(N'-j?-hydroxy-propyl)-piperazino-2-hydroxyj-propyi-i,3-dimethyi-xanthin werden mit 12,65 Gew.-Teilen 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid in Gegenwart von 7 Vol.-Teilen Trithylamin und 50 Vol.-Teilen Dioxan 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Zusatz von 10 Gew.-Teilen Natriumbikarbonat wird so lange erwärmt, bis die Kohlensäureentwicklung beendet ist Nach dem Absaugen der Lösung von den Salzen wird bis zum Syrup eingedampft Bei der Kristallisation aus Methanol werden 19 Gew.-Teile des farblosen 7-[3-N(N '-jS^AS-trimethoxy-benzoyloxy-

propyl)-piperazino-2-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)]-propyl-1,3-dimethyl-xanthin vom Schmelzpunkt 96-98° C erhalten.

Beispiel 7

44,5 Gew.-Teile 3,4,5-Trimethoxybcnzocsiiure werden

mit 16 Vol.-Teilen Thionylchlorid in 150 Vol.-Teilen

^r, Xylol so lange erwärmt, bis klare Lösung eingetreten ist.

Nach Zusatz von 38 Gew.-Teilen 7-[3-N(N'-y-hydroxy-

propyl)-piperazino-2-hydroxy]-propyl-1,3-dimethylxanthin vom Smp. 162-163°C und 28 Vol.-Teilen Triäthylamin wird 4 Stunden unter Rühren zum Sieden ίο erwärmt. Nach dem Kühlen wird Wasser zugefügt, die Xylol-Lösung abgetrennt, es wird mit Pottasche- Lösung gewaschen und die organische Schicht nach dem Trocknen bis zum Syrup eingedampft. Das 7-[3-N(N'-)>-

3,4,5-Trimethoxy-benzoyloxy-propyl)-piperazino-2- -> (3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)]-propyl-1,3-dimethylxanthin kristallisiert aus Methanol mit einem unscharfen Schmelzpunkt von 83 —85° C. Das entsprechende salzsaure Salz kristallisiert aus wäßrigem 90%igem Methanol in farblosen Nadeln, welche bei ca. 187— 190° .'« unter Zersetzung schmelzen.

Ausgangsmaterial

Die als Ausgangsmaterial verwendeten 7-[y-Chlor ß- :><■> acyloxy]-propyl-l,3-dimethyl-xanthine werden durch Verestern des entsprechenden Xanthinchlorhydrins mit Säurechloriden bei 120— 150⁰C in indifferenten Lösungsmitteln in sehr guten Ausbeuten hergestellt

sn a) 7-[)>-Chlor-/?-benzoyloxy]-propyl-1,3-dimethylxanthin, welches aus Isopropanol in farblosen Nadeln kristallisiert und bei 142- 143° C schmilzt.

b) 7-[-y-Chlor-/f-pyridin(3)-carbonyloxy]-propyl-1,3-dimethyl-xanthin, das aus Isopropanol in farblosen

j-, Nadeln vom Smp. 153-154°C kristallisiert

c) 7-[y-Chlor-/?-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)]-propyl-13-dimethyl-xanthin, welches, aus Methylisobutylketon kristallisiert, bei 186- 187° C schmilzt.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten 7-[3-N(N'-hy-

droxy-alkyl)-piperazino-2-hydroxy]-propyl-13-dimethyl-xanthine lassen sich folgendermaßen herstellen

a) 7-(y-Chlor-jS-hydroxy-propyl)-1,3-dimethyl-xanthin 4-, oder das 7-(2,3-epoxy-propyl)-l,3-dimethyl-xanthin werden mit N-(2-hydroxy-äthyf)-piperazin durch Kochen in Alkohol umgesetzt und das 7-[3-N(N'-/?- hydroxy-äthyl)-piperazino-2-hydroxy]-propyl-1,3-dimethyl-xanthin mit dem Smp. 148-150⁰C iso- -,0 liert. Das entsprechende orotsäure Salz, aus Alkohol kristallisiert hat einen Smp. von 226-228° C.

b) Das Kondensationsproduki aus Epichiorhydrin und N-(2-hydroxy-propyl)-piperazin wird in Gegenwart

η von säurebindenden Mitteln mit 1,3-Dimethyl-xan-

thin umgesetzt und das 7-[3-N(N'-/?-hydroxy-pro-

pyl)-piperazino-2-hydroxy]-propyl-13-dimethylxanthin vom Smp. 135 —137° C aus Alkohol kristallisiert

bo c) 7-[3-N(l,4-diaza-cyclohexano-2-hydroxy]-propyl-13-dimethyl-xanthin wird mit 13-Propylenchlorhydrin umgesetzt und das entstandene 7-[3-N(N'-)'-

13-dimethyl-xanthin vom Smp. 162— 163°C isoliert

Claims

Patentansprüche: 1. 1,3-DimethyI-xaiithine ^₆₁. allgemeinen Formel

N-CH₂-CH-CH₂-N^

Il OR₁

in der Ri und R₂ eine Pyridin(3)carbonyl- oder eine Benzoylgruppe, die gegebenenfalls im Phenylring in der 3- bis 5-Stellung durch 3 Methoxy- oder Äthoxygruppen substituiert ist, und Y einen der Reste