DE1966620A1 - Verfahren zur herstellung von dialkylxanthin-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von dialkylxanthin-derivaten

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Dialkyl-xanthin-derivaten Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer wertvoller Dialkyl-xanthin-derivate folgender allgemeiner Formal in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und eine-Pyridin(3) carbonyl- oder eine Benzoylgruppe, die gegebenenfalls im Phenylring durch 1 bis 3 Methoxy- oder Äthoxygruppen oder durch eine 3.4-Methylendioxygruppe substituiert ist, eine Phenylacetyl-, eine o(-Phenylbutyryl-, eine Diphenylacetyl-, eine Naphthylacetyl-, eine Acetylgruppe oder Wasserstoff, X eine Alkylengruppe mit 2 -3 Kohlenstoffatomen und Y eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  • Die neuen Verbindungen lassen sich auf den nachfolgenden Verfahrenswegen herstellen a. 3.7-Dimethyl-xanthin wird mit Verbindungen der allgemeinen Formel in der die allgemeinen Symbole die angegebene Bedeutung haben in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umgesetzt und gegebenenfalls vorhandene Hydroxlgruppen anschließend acyliert.
  • b. Verbindungen der allgemeinen Formeln werden mit einseitig substituierten 104-Diaz2 cycloalkanen der der allgemeinen Formel in denen Pu. eine 3.7-Dimethyl-xanthi=ngruppe ist und Hal.,R1, R2, X und Y die angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt und erforderlichenfalls entstandene Hydroxylgruppen nach bekannten Methoden acyliert.
  • c. 307-Dimethy-xanthin-Verbindungen der allgemeinen Formel werden mit Alkylenoxyden, wie beispielsweise Äthylenoxyd oder Propylenoxyd oder in Gegenwart von säurebindenden Mitteln mit Alkylenchlorhydrinen oder auch b-Halogen-carbonsäureestern, wie beispielsweise Benzoesäure-ß-chlor-äthylester oder 3.4.5-trimethoxy-benzoesäure-ß-chloräthylester zur Reaktion gebracht und gegebenenfalls vorhandene Hydroxylgruppen anschließend acyliert.
  • d. 3.7-Dimethyl-xanthin-Verbindungen der allgemeinen Formel werden nach bekannten Methoden acyliert und die acylierten Verbindungen in ihre Salze überführt.
  • Die gemäß dem Verfahren unter a. verwendeten disubstituierte Diazacycloalkin-Verbindungen sind aus den einseitig am Stickstoff durch einen Alkanolrest substituierten Diazacyclöalkanen durch Umsetzung mit Epichlorhydrin und erforderlichenfalls durch A=cylierung der vorhandenen oder entstandenen Hydroxylgruppen gut zugänglich. Die nach dem Verfahren unter b. verwendeten acylierten Xanthinderivate werden nach bekannten Methoden aus den entsprechenden Chlorhydrinen mit oder ohne säurebindenden Mitteln, wie beispielsweise Triäthylamin, durch Umsetzung mit Säurechloriden in indifferenten Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 100-150°C erhalten. Die als Ausgangsmaterial verwendeten 3.7-Dimethylxanthinwdiazacycloalkane entsprechend der Methode c. werden aus dem 1[3-Chlor-2-hydroxy-propyl]-3,7-dimethyl-xanthin durch Umsetzung mit den 1.4-Diaza-cycloalkan-hydrochloriden-in Alkoholen in guter Ausbeute hergestellt. Andererseits kann man auch das Chlorhydrin mit einem Diaza-cycloalkan, in dem ein Stickstoffatom eine Schutzgruppe trägt, zur Umsetzung bringen und anschließend diese durch Hydrolyse wieder abspalten.
  • Die beanspruchten Verbindungen zeigen pharmakologisch ein vielfältiges Wirkungsbild, aus dem als ausgeprägte. Eigenschaften der Einfluß auf die Herzkranzgefäße in Verbindung mit einer positiv-inotropen Wirkung, eine spasmolytische , eine sedierende und schließlich eine Phosphodiesterase hemmende Wirkung zu nennen sind.
  • Eine spezifische Beeinflussung des peripheren Gefäßsystems entfalten besonders die Pyridin(3)carbonsäureester, unter deren Einwirkung im Tierversuch eine langanhaltende Gehirndurchblutungssteigerung nachgewiesen werden konnte. Darüberhinaus greifen diese Verbindungen durch Senkung des C-holesterin-Spiegels im Blutserum in den Cholesterin-Stoffwechsel ein.
  • Verschiedene Dialkyl-xanthine und deren Acetylierungs- und Benzoylierungsprodukte sind aus der Zeitschrift Circulation Journal Vol. 26 (1926) S. 407- - 418 und den französischen Patentschriften No. 5 086 M oder No. 1 456 392 bekannt gewerden. Hinsichtlich ihrer coronaren, positiv-inotropen, spasmolytischen und zentraldämpfenden Eigenschaften sowie ihrer Wirkung auf das periphere Gefäßsystem Stellen die beanspruchten~Verbindungen bei Berücksichtigung einer verhältnismäßig geringen Toxizität einen Fortschritt gegenüber den bekannten Stoffen gleicher Wirkungsrichtung dar.
  • Beispiel 1 a. 183 Teile 1-[3-N(N'-ß-hydroxy-äthyl)-piperazino-2-hydroxy]-propyl-3,7-dimethyl-xanthin, 235, Teile 3, 4,5-Trimethoxy-benzoesäurechlorid, 1OO Teile Triäthylamin und 600 Teile Dioxan werden 8 Stunde unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach dem Absaugen des entstandenen Triäthylamin-Hydrochlora>ds wird die Dioxan-Lösung eingedampft, der viskose Rückstand in Methanol gelöst und das entstandene 1-[3-N(N'-ß-3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy-äthyl)-piperazino-2-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)]-propyl-3,7-dimethyl-xanthin mit dem Schmelzpunkt 118 - 120° durch Kühlen zur Kristallisation gebracht. Das maleinsaure Salz mit dem Schmelzpunkt 182 - 1840C bildet sich aus molaren Mengen Ester und Säure. Das entsprechende gluconsaure Salz hat sehr gute und das orotsaure Salz eine für pharmazeutische Zwecke ausreichende Wasserlöslichkeit.
  • b. .50.6 Teile 3,4,5-Trimethoxy-benzochlorid werden mit 30 Teilen Imidazol in 250 Teilen Toluol zur Reaktion-gebracht, die warme Lösung wird vom gebildeten Imidazo;Hydrochlorid abgesaugt und nach Zusatz von 36 Teilen 1-E3-N(N'-ß-hydroxy-äthyl)-piperazino-2-hydroxy-propyl-3,7-dimethyl-xanthin 6 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsprodukt wird mit Pottaschelösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der so in sehr guter Ausbeute entstandene goldgelbe Ester wird analog a. aus Methanol kristallisiert.
  • c. 23.3 Teile 1-[γ-Chlor-ß-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)]-propyl-3,7-dimethyl-xanthin (Smp. 1630), 6.5 Teile N-(2-hydroxyäthyl)-piperazin, 5 Teile Natriumbikarbonat und 100-Teile Xylol werden unter Rühren 4 Stunde gekocht. Nach Zugabe von 12 Teilen 3,4, 5-Trimethoxy-benzoylchlorid und 6 Teilen Triäthylamin wird 3 Stunde zum Sieden erwärmt, anschließend mit Wasser und Pottasch durchgerührt und die-Xylolschicht abgetrennt. Die Isolierung und Kristallisation des reinen Esters wird analog a. durchgeführt.
  • d. 19.8 Teile 1-(3-N-piperazino-2-hydroxy)-propyl-3,7-dimethyl-xanthin-Dihydrochlorid werden mit 13.8 Teilen 3,4,5-trimethoxy -benzoesäure-ß-chloräthylester in Gegenwart von 17 Teilen Natriumbikarbonat und 100 Teilen methylisobutylketon unter Rühren durch 4 stündiges Kochen-zur Reaktion gebracht.
  • Nach Zusatz von 5 Teilen Triäthylamin und 12 Teilen 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäurechlorid wird weitere 3 Stunden gekocht, Wasser zugefügt, die organische Lösung abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Die weitere Isolierung und Relndarstellung wird analog der Methode unter a, durchgeführt.
  • e. 61- Teile N-[3-Chlor-2-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)]-propyl-N'-l2-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy?-åthylJ-piperazin (hergestellt durch Kondensation von N-(2-hydroxy-äthyl)-piper azin mit Epichlorhydrin und Acylierung der Hydroxylgruppen) werden unter gutem Rühren mit 25 Teilen 3,7-Dimethyl-xanthinkalium in Gegenwart von 300 Teilen Xylol durch 6 stündiges Kochen zur Reaktion gebracht. Nach dem Absaugen der Salze wird die Xylollösung zum Syrup eingedampft und der reine Ester entsprechend a. durch Kristallisation in sehr guter Ausbeute isoliert.
  • Beispiel 2 36.6 Teile 1-[3-N(N'-ß-hydroxy-äthyl)-piperazino-2-hydroxy]-propyl-3,7-dimethyl-xanthin werden mit 39.1 Teilen Nikotinsäurechlorid-Hydrochlorid in Gegenwart von 45 Teilen Triäthylamin und 300 Teilen Dioxan unter Rühren langsam bis zum Sieden erwärmt und danach 5 Stunden gekocht. Nach dem Absaugen des Triäthylamin-hydrochlorids wird die Dioxanlösung eingedampft und das in nahezu quantitativer Ausbeute entstandene 1-g3-N(N-ß-pyridin(3)carbonyloxy-äthyl)-piperazin-2-pyridin(3) carbonyloxy]-propyl-3,7-dimethyl-xanthin mit dem Schmelzpunkt 143 - 145°C aus Methylisobutylketon oder Isopropylalkohol kristallisiert. Der Ester hat sehr gute-wasserlösliche Eigenschaften bei nahezu neutraler Reaktion. Das entsprechende orotsaure Salz schmilzt bei ca. 218 - 22000.
  • Beispiel 3 Analog den im Beispiel 1 aufgeführten Methoden lassen sich die nachfolgenden Verbindungen herstellen.
  • 1-[3-N(N'-ß-benzoyloxy-äthyl)-piperazino-2-benzoyloxy]-propyl-3,7-dimethyl-xanthin, welches aus Äthanol mit dem Schmelzpunkt 156 - 157°C kristallisiert.
  • 1-n3-N(N'-ß-benzoyloxy-propyl)-piperazino-2-benzOylOxy7-propyl-3,7-dimethyl-xanthin, dessen Dihydrochlorid aus Methanol kristallisiert und bei 243 - 24500 (Zers) kristallisiert.
  • 1-g3-N(N'-ß-4-methoxy-benzoyloxy-äthyl)-piperazino-2-(4-methoxy-benzoyloxy)2-propyl-3,7-dimethyl-xanthin, dessen Dihydrochlorid bei 238 - 240°C (Zers) schmilzt.
  • 1-l3-N(N'-ß-3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy-propyl)-piperazino-2-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)]-propyl-3,7-dimethyl-xanthin das aus ethanol mit dem Schmelzpunkt 143 - 145°C kristallisiert.
  • 1-g3-N(N'-ß-3,4-methylendioxy-benzoyloxy-äthyl)-piperazino-2-(3,4-methylendioxy-benzoyloxy)]-propyl-3,7-dimethyl-xanthin, dessen Dihydrochlorid aus Methanol kristallisiert bei 270 -233°C (Zers) schmilzt.
  • 1-E3-N(N'-ß-2-phenyl-butyryloxy-äthyl)-piperazino-2-(2-phenyl-butyryloxy)]-propyl-3,7-dimethyl-xanthin chlorid mit dem Zers. Punkt von 226 - 228°C aus Methanol kristallisiert.
  • 1-g3-N(N'-ß-naphthalin(1)acetoxy-äthyl«piperazino-2-naphthalin(1)-acetoxy]-propyl-3,7-dimethyl-xanthin und dessen Dihydroe chlorid, welches ,aus Methanol kristallisiertXbei 233 - 2350(Zers) schmilzt.
  • 1-n3-N(Nt-ß-D,4,5-triäthoxy-benzayloxy-äthyI)-piperazino-2-(3,4,5-triäthoxy-benzoyloxy]-propyl-3,7-dimethyl-xanthin und dessen Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 222 - 224°C (Zers) < 3-N(N'-ß-2.5-dimethoxy-benzoyloxy-åthyl)-piperazino-2-(2,5-dimethoxy-benzoyloxy)]-propyl-3.7-dimethyl-xanthin, dessen Dihydrochlorid aus Methanol in farblosen Nadeln mit dem Zersetzungspunkt 218 - 220 0C kristallisiert.
  • 1-n3-N(N'-ß-4-methoxy-benzoyloxy-äthyl)-2.5-dimethyl-piperazino-2-(4-methoxy-benzoyloxy)]-propyl-3,7-dimethyl-xanthin, dessen Dihydrochlorid bei 228 - 2300C unter Zersetzung schmilzt.
  • 1[3-N(N'-ß-diphenylacetoxy-äthyl)-piperazino-2-diphenylacetoxy]-propyl-3.7-dimethyl-xanthin, dessen Dihydrochlorid aus Methanol mit dem Zersetzungspunkt 210-2120C kristallisiert.
  • 1-[3-N(N'-ß-acetoxy-äthyl)-piperazino-2-acetoxy]-propyl-3.7-dimethyl-xanthin, welches aus Isopropanol kristallisiert und bei 116-1180C schmilzt.
  • Bei spiel 4 26 Teile N-(2-hydroxy-äthyl)-piperazin werden unter Rühren bei 25 - 30°C mit 18.5 Teilen Epichlorhydrin in 100 teilen Isopropanol zur Umsetzung gebracht. Das Kondensationsprodukt wird mit 44 Teilen 3.7-Dimethyl-xanthin-kalium in 200 Teilen Isopropanol unter gutem Rühren 6 Stunden gekocht. Nach Abtrennen des Kaliumchlorids kristallisiert das 1-[3-N(N'-ß-hydroxy-äthyl)-piperazino-2-hydroxy]-propyl-3,7-dimethyl-xanthin mit dem Schmelzpunkt 166-167°C aus alkoholischen Lösung in hervorragender Ausbeute als farbloses Pulver aus.
  • Auf analoge Weise lassen sich:durch Einsatz von N-(2-hydroxy-propyl) piperazin das 1-[3-N(N'-ß-hydroxy-propyl)-piperazino-2-hydroxy]-propyl-3.7-dimethyl-xanthin von Schmelzpunkt 151 -152°C und unter Verwendung von N-( 3-hydroxy-propyl)-piperazin das 1-[3-N(N'-γ-hydroxy-propyl)-piperazino-2-hydroxy]-propyl-3.7-dimethyl-xanthin mit dem Schmelzpunkt 163 - 164°C herstellen.

Claims (6)

Patentansprüche:
1. 3.7-Dimethylxanthine und deren Salze der allgemeinen Formel in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und eine Pyridin(3 carbonyl- oder eine Benzoylgruppe, die gegebenenfalls im Phenylring durch 1 bis 3 Methoxy- oder Äthoxygruppen oder durch eine 3.4-Methylendioxygruppe substituiert ist, eine PhenylacetylT eine JQPhenylbutynyl-, eine Diphenylacetyl-, eine Naphthylacetyleine Acetylgruppe oder Wasserstoff, X eine Alkylengruppe mit 2 -3 Kohlenstoffatomen und Y eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. Verfahren zur-Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man 3.7-Dimethylxanthin mit Verbindungen der allgemeinen Formel in der Mal. ein Halogenatom kennzeichnet und X, Y, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Amspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man' Verbindungen der allgemeinen Formeln oder mit substituierten 1.4-Diaza-cycloalkanen der allgemeinen Formel in denen Pu eine 3.7-Dimethyl-xanthingruppe ist, die allgemeinen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die Hydroxylgruppen anschließend acyliert.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel mit Verbindungen der Formel Hal.- Y - 0-R2 in denen die allgemeinen Symbole die obige Bedeutung haben, in Gegenwart- von säurebindenden Mitteln umsetzt und gewünschtenfalls die Hydroxylgruppe anschließend acyliert.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man-Verbindungen der allgemeinen Formel in der die allgemeinen Symbole die angegebene Bedeutung haben, nach bekannten Methoden acyliert und gegebenenfalls die acylierten Verbindungen in ihre Salze überführt. CORONARWIRKSAMKEIT an LANGEDORFF-HERZEN R1 R2 Y X µ/Herz %-Volumen (E = 100) 3.4.5-Trimethoxybenzoyl =R1 2 2 1 5 50 150 200 250 " =R1 3 2 1 10 50 125 155 190 " =R1 2 2/3 1 10 105 138 " Hydrogen 2 2 10 300 110 195 2.5-Dimethoxybenzoyl =R1 2 2 10 100 111 170 Diphenylacetoxy =R1 2 2 1 5 10 147 180 178 3.4-Dimethoxybenzoyl =R1 2 2 1 5 50 107 115 148 3.5-Dimethoxybenzoyl =R1 2 2 5 50 120 145 3.4.5-Triäthoxybenzoyl =R1 2 2 1 10 100 107 125 170 α-Pehnyl-butyryl =R1 2 2 1 10 50 141 171 246 Phenylacetyl =R1 2 2 1 5 10 125 132 148 Acetyl =R1 2 2 1 10 50 112 137 165 Hydrogen Hydrogen 2 2 10 100 112 138
EUPHYLLIN 1 10 100 110 103 103 CARBOCHROMEN 2 10 100 108 106 110 CORONARWIRKUNG und AMPLITUDE Ein Vergleich der Verbindung des Beispiel 108 der französischen Patentanschriften 5086 M und 1 456 392. der Beispiel 3 der deutschen Auslegeschrift 1 140 194 (TH 24(1)) und einem Glied der beanspruchten Verbindungsklasse, dem 1-[3-N(N'-ß-3.4.5-trimethoxy-benzoyloxy-äthyl)-piperazino-2-(3.4.5-trimethoxy-benzoyloxy]-propyl-1,3-dimethyl-xanthin (B 32), an isolierten Meerschweinchen-Herzen im Hinblick auf Coronarwirkung und Beeinflussung der Herzkraft (Amplitude) Während die beanspruchte Verbindung (B 32) die beste Coronarbeeinflussung und zugleich positivinotrope Eigenschaften zeigt, entfsalten die Vergleichssubstanzen stark negativ-inotrope Wirkungen. Dosis Amplitude Coronarweite µg/Herz B.32 108 TH 24 B.32 108 TH24 1 109 70 78 160 115 125 3.16 62 75 110 150 5 120 195 10 123.5 77 65 218 106 172 31.6 72 50 112 200 50 127 248 100 122 45 22 258 119 194
TAXIZITÄT und ERSCHEINIGUNGSBILD R1 R2 Beisp. wirks. DL50 iv Index Erscheinung mg/kg 3.4.5-trimethoxy = R1 1 0.1 370 3700 Sedativ. benzoyl ++ inotrop " = R1 3(4) 0.1 350 3500 sedativ + inotrop " Wasserstoff 1(c) 350 Wasserstoff = R1 4(1) 350 Diphenylacetyl = R1 3(11) >300 sedativ 4-Methoxybenzoyl = R1 3(10) >300 sedativ 3.4-Dimethoxybenzoyl = R1 X(2)/Y(2) >300 sedativ 3.5-Dimethoxybenzoyl = R1 X(2)/Y(2) >300 sedativ Pyridin(3)carbonyl = R1 2 470 peripher ++
CARBOCHROMEN (Intensain) 10 35.5 3.
6 HEXOBEDIN 0.2 55 275 ETAFENON 0.1 21 21=0
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