AT330794B - Verfahren zur herstellung von neuen acylaminoathylbenzolsulfonylharnstoffen und von deren salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffen   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin
X entweder eine Phenylgruppe der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 oder eine Thienylgruppe der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 in welchen Formeln
R Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
Z Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 4 C-Atomen oder Halogen und
Z'Halogen oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen darstellen, bedeutet, und von deren Salzen. 



   Es wurde gefunden, dass die vorgenannten neuen Acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe als solche oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen. 



   Wegen ihrer besonders guten blutzuckersenkenden Wirkung sind Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 worin
Xi Halogen, vorzugsweise Chlor, oder Methyl bedeutet, bevorzugt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel (I) und ihrer Salze besteht in seinem Wesen darin, dass man eine (Acyl) aminoäthyl-benzol-sulfen   (bzw.-suliin bzw.-sulfon)-säure   der allgemeinen Formel 
 EMI1.5 
 worin
X die oben angegebene Bedeutung hat und n gleich 0, 1 oder 2 ist, deren Salz oder deren Halogenid mit einem Cyclohexenyl (hydroxy) harnstoff der Formel 

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 EMI2.1 
 oder dessen Alkalisalz bzw. einem   Cyclohexenyl-iso (thio)-harnstoffäther bzw. einer   Cyclohexenyl-parabansäure der Formel 
 EMI2.2 
 worin
X'Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und
R'einen hydrolytisch abspaltbaren Rest darstellt, umsetzt, nötigenfalls einen erhaltenen   (Acyl) aminoa. thyl-benzolsulfenyl (bzw.-sulfinyl) hamstoff   bzw.

   einen (Acyl)aminoäthyl-benzolsulfenyl(bzw. sulfinyl)-iso(thio)harnstoffäther bzw. eine   (Acyl) aminoäthyl- benzol-     sulfenyl (bzw.-sulfinyl) paiabansäure   der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 worin
X,   X'und R'wie   oben definiert sind und n gleich Null oder 1 ist, in beliebiger Reihenfolge zur entsprechenden   Sulfonylverbindung   oxydiert, in einem erhaltenen (Acyl) amino- 
 EMI2.4 
 (thio) harnstoffätherdenRest R'-X'-bzw. inin ein Salz überführt. 



   Die Hydrolyse der genannten Benzolsulfonylparabansäuren, -isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther,   - isoharnstoffester oder-halogenameisensäureamidine   erfolgt zweckmässig in alkalischem Medium. Isoharnstoffäther können auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg hydrolysiert werden. 



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können Im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise kann die Umsetzung in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. 



   Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann die eine oder andere derbeschriebenen Verfahrensweisen in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismässig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem andern der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren. 



   Die Herstellung der Ausgangsstoffe erfolgt nach allgemein bekannten Methoden. 



   Die blutzuckersenkende Wirkung der neuen Benzolsulfonylharnstoffe kann dadurch festgestellt werden, dass man sie in Form der Natriumsalze in einer Dosis von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelt. 



   Sowurde beispielsweise ermittelt, dass der N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfo- 

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   nyl}-N'- (A -cyclohexenyl)-hamstoff (VI)   die in der Tabelle aufgeführte Blutzuckersenkung bewirkte. 



   Zum Vergleich ist in der Tabelle die mit dem bekannten N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-   - benzolsulfonyl}-N'-cyclohexyl-hamstoff (VII)   erhaltene Blutzuckersenkung aufgeführt. 



   Blutzuckersenkung am Kaninchen in % nach
Verabreichung von 10 mg/kg p. o. 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Verbindung <SEP> Stunde <SEP> (n) <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 96 <SEP> 120'
<tb> VI <SEP> 32% <SEP> 25% <SEP> 24% <SEP> 27% <SEP> 36% <SEP> 36% <SEP> 25% <SEP> 0%
<tb> Vil <SEP> 19% <SEP> 23% <SEP> 28% <SEP> 13% <SEP> 0%
<tb> 
 
 EMI3.2 
 

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 dem Dampfbad erhitzt. Man versetzt anschliessend mit Wasser, säuert an und kristallisiert den er- haltenen Niederschlag aus Methanol um. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen   N- {4- [ss- (2-Methoxy-     -5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'- (#2-cyclohexenyl)-harnstoffes liegt bei 168 bis 170 C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel EMI4.1 worin X entweder eine Phenylgruppe der allgemeinen Formel EMI4.2 oder eine Thienylgruppe der allgemeinen Formel EMI4.3 in welchen Formeln R Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Z Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 4 C-Atomen oder Halogen und EMI4.4 EMI4.5 worin X die oben angegebene Bedeutung hat und n gleich 0, 1 oder 2 ist, oder deren Salz oder deren Halogenid mit einem Cyclohexenyl (hydroxy) harnstoff der Formel EMI4.6 oder dessen Alkalisalz bzw. einem Cyclohexenyl-iso(thio)-harnstoffäther bzw.

   einer Cyclohexenylparabansäure der Formel EMI4.7 <Desc/Clms Page number 5> worin X' sauerstoff oder Schwefel bedeutet und RI einen hydrolytisch abspaltbaren Rest darstellt, umsetzt, nötigenfalls einen erhaltenen (Acyl)aminoäthyl-benzolsulfenyl(bzw. -sulfinyl)harnstoff bzw. einen (Acyl) aminoäthyl-benzolsulfenyl (bzw. -sulfinyl)-iso(thio)harnstoffäther bzw. eine (Acyl) aminoäthyl-benzol- sulfenyl (bzw.-sulfinyl) parabansäure der allgemeinen Formel EMI5.1 worin X, X' und R' wie oben definiert sind und n gleich 0 oder 1 ist, in beliebiger Reihenfolge zur entsprechenden Sulfonylverbindung oxydiert, in einem erhaltenen (Acyl) amino- äthyl-benzolsulfonyl-iso(thio)harnstoffäther den Rest R'-X'-bzw.

   in einer (Acyl) aminoäthyl-benzolsulfonylparabansäure die Oxalylgruppe hydrolytisch abspaltet und gewünschtenfalls den erhaltenen Sulfonylharnstoff der Formel (I) in ein Salz überführt.