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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenoxyalkansäureamiden der allgemeinen Formel
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worin X ein in beiden Stellungen gleiches Halogen bedeutet, R, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, n die Zahlen 1 bis 4, R3 und R gleiches oder verschiedenes niederes Alkyl darstellt, sowie deren Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Phenole der allgemeinen Formel
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worin X und Ri die obigen Bedeutungen haben, mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure umsetzt, die erhaltenen Phenole der allgemeinen Formel
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worin X und R1 die oben genannten Bedeutungen haben, in Alkaliphenolate umwandelt und diese in einem
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Solvens enthält, gegebenenfalls in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels mit einem Alkansäureamid der allgemeinen Formel
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worin Y Halogen oder einen Sulfonyloxyrest darstellt und R2, R3 und R die obige Bedeutung haben, umsetzt und ein erhaltenes Phenoxyalkansäureamid der allgemeinen Formel (1) gewünschtenfalls in ein Salz umwandelt.
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allgemein beschriebenen Verfahren durch Umsetzung eines 2, 4-Dihalogenphenols mit Formaldehyd und einem primären bzw.
sekundären Amin zugänglich. Weiters sind Phenole der allgemeinen Formel (tri), worin R 1 einen gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierten verzweigten Alkylrest und X entweder Chlor oder Brom darstellt, auch auf Verfahrens-wegen herstellbar, die in der deutschen Offenlegungsschrift 2346743 beschrieben sind.
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Von den bekannten Methoden zur Herstellung von Phenolen, die in ihrem allgemeinen Aufbau den Verbindungen der Formel (IM analog sind, ist die Mannichreaktion bezüglich Ausführung und Ausbeute besonders günstig. Für den Rohstoffpreis gilt ein solcher Vorteil der Mannichreaktion aber nur dann, wenn auch das einzusetzende sekundäre Amin HNR1 CH3 preisgünstig erhältlich ist. Vielfach ist dieses jedoch gar nicht im Handel oder so teuer, dass ein Einsatz unrentabel wird. In manchen Fällen, wie z. B. beim N-tert. Butyl-
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Bei Stabilitätsuntersuchungen in künstlichem Darmsaft bei 370C hat sich herausgestellt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin X, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben, hydrolysiert werden. Die entstehenden freien Säuren zeigen dann nicht mehr die pharmakologische Wirkung der ursprünglichen Verbindungen (V).
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Hydrolyse in künstlichem Darmsaft ausbleibt, sobald der Benzylamin-Stickstoff tertiär substituiert ist, wie in den erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Diese sind auf dem nun beschriebenen zweistufigen Verfahrensweg besonders vorteilhaft herstellbar und zeichnen sich durch starke pharmakologische Wirkungen aus. Sie weisen diuretische und saluretische Wirkung auf.
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(Se 1466-Cl) hat folgende Oral-Toxizität (LDg) :
Maus 370 mg/kg
Ratte 246 mg/kg
Diese Verbindung wurde hinsichtlich ihrer diuretischen und saluretischen Wirkung mit dem bekannten Diureticum Furosemid verglichen.
Das Ergebnis ist der folgenden Tabelle zu entnehmen :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Harnmenge <SEP> Milli-Äquivalent/kg <SEP> Ratte
<tb> mg/kg <SEP> ml/kgRatte <SEP> über <SEP> 6 <SEP> h <SEP>
<tb> (oral) <SEP> tuber <SEP> 6 <SEP> h <SEP>
<tb> Na <SEP> K <SEP> Cl
<tb> Se <SEP> 1466. <SEP> HCl <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 36, <SEP> 22 <SEP> 1, <SEP> 179 <SEP> 0, <SEP> 948 <SEP> 1, <SEP> 466 <SEP>
<tb> Furosemid <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 20, <SEP> 34 <SEP> 0, <SEP> 205 <SEP> 0, <SEP> 621 <SEP> 0, <SEP> 568 <SEP>
<tb> Sel466. <SEP> HCl <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> 50, <SEP> 18 <SEP> 2, <SEP> 914 <SEP> 1, <SEP> 161 <SEP> 3, <SEP> 012 <SEP>
<tb> Furosemid <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> 39, <SEP> 35 <SEP> 2, <SEP> 156 <SEP> 1, <SEP> 106 <SEP> 3, <SEP> 633 <SEP>
<tb> Kontrolle.
<SEP> 18, <SEP> 88 <SEP> 0, <SEP> 175 <SEP> 0, <SEP> 351 <SEP> 0, <SEP> 246 <SEP>
<tb>
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
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sung verrieben, wobei er kristallisiert. Das erhaltene N- (2-Hydroxy-3, 5-dichlorbenzyl)-N-methyl-tert. buty]- amin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 82 bis 84 C. b) Zu einer Suspension von 78, 6 g N- (2-Hydroxy-3, 5-dichlorbenzyl)-N-methyl-tertbutylamin in 120 ml Dimethylsulfoxyd werden unter Rühren portionsweise 10 g NaH (80%ig in Öl) gefügt. Nach 1 h erwärmt man die unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit gehaltene Mischung auf 600C und tropft langsam 89, 4 g Chloressigsäurediäthylamid zu.
Nach 6 h giesst man das Reaktionsgemisch in 2 1 Eiswasser, dekantiert die wässerige Phase ab und nimmt den Rückstand in Chloroform auf. Die Chloroformlösung wird mit verdünnter NaOH und
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mit Wasser ausgeschüttelt, über Na2 S04 getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand verdünnt man mit Essigester und versetzt mit alkoholischer HCl, wobei das Hydrochlorid von [2, 4-Dichlor-6- (N-methyl- - tertbutylaminomethyl)-phenoxy]-essigsäurediäthylamid ausSllt, das nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 141 bis 143, 5 C schmilzt.
Beispiel 2 : a) Das bei Verwendung von N- (2-Hydroxy-3, 5-dibrombenzyl) -tert. butylamin gemäss Bei-
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rid bei 148 bis 1500C schmilzt.