Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzylaminen der Formel I
EMI1.1
worin Hal ein Chlor- oder Bromatom, Rl ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkykest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 einen Cyclohexyl- oder Hydroxycyclohexylrest und R4 ein Wasserstoffatom oder R3 einen Isopropylaminocarbonylmethyl- oder Morpholinocar bonylmethylrest und R4 ein Wasserstoffatom oder den Benzoykest bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sekretolytische, hustenstillende und/oder atemanregende Wirkungen, auf.
Die Verbindungen der Formel I sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind bereits in den GB-PS 968 254 und 1 098 140 beschrieben worden.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich die Verbindungen der Formel I auch nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren in grosser Reinheit und mit ausgezeichneter Ausbeute herstellen lassen.
Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
EMI1.2
worin X einen Rest der Formel -OS02-Rs, wobei Rs den Methyl- oder 4-Methylphenykest darstellt, oder, falls R4 ein Wasserstoffatom darstellt, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Amin der Formel m
EMI1.3
umsetzt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
Dieses Verfahren kann praktisch mit allen Gruppen X durchgeführt werden, die in der Lage sind, aus einer Verbindung der Formel II intermediär ein Benzylkation zu bilden.
Bedeutet X einen organischen Acyloxyrest, so sind die Acetoxy-, Butyryloxy-, Benzoyloxy- und 4-Chlorbenzoyloxygruppen bevorzugt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel wie Äthanol, Äther, Aceton, Tetrahydrofuran, Benzol, Dioxan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid, einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, vorzugsweise jedoch in einem Überschuss des verwendeten Amins der Formel m, und je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes X bei Temperaturen zwischen -70 und 200 C. Bei Verwendung einer tertiären organischen Base oder eines Überschusses des Amins der Formel m können diese gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Bedeutet X ein Halogenatom, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100oC durchgeführt, bedeutet X beispielsweise einen 4-Methylphenylsulfonyloxyrest, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -70 und 50OC durchgeführt, und bedeutet X einen organischen Acyloxyrest, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1700C durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierbei Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II lassen sich aus den entsprechenden Benzylalkoholen, welche ihrerseits durch Reduktion der entsprechenden Aldehyde mit Natriumborhydrid hergestellt werden, durch Umsetzung mit einer entsprechenden Halogenwasserstoffsäure, mit einem entsprechenden Sulfonsäurehalogenid in Gegenwart von Natriumhydrid, mit einem entsprechenden Thionylhalogenid oder mit einem entsprechenden organischen Säurehalogenid in Gegenwart von Pyridin herstellen. Die erhaltenen Ausgangsstoffe der Formel II können jedoch auch ohne ihre vorherige Isolierung weiter umgesetzt werden.
Es war nicht zu erwarten, dass das neue Verfahren zum Erfolg führen würde, da bekannt ist, dass Ester der Formel II, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt, in Gegenwart von Basen wie Aminen der Formel m polymerisieren und somit für weitere Reaktionen in Gegenwart von Basen nicht geeignet sind (siehe beispielsweise Ber. dtsch. chem. Ges. 27, 35093525 (1894)), ausserdem entstehen normalerweise bei der Umsetzung von Aminen mit Carbonsäureestern Amide und Alkohole.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel I 2-Amino-N-cyclohexyl-3, 5-dibrom-N-methyl-benzylamin
10,0 g 2-Amino-3,5-dibrom-benzylalkohol werden in 50 ml Thionylchlorid gelöst und über Nacht stehen gelassen.
Anschliessend engt man bei 25 C im Vakuum zur Trockne ein.
Der Rückstand wird mit 10,1 g N-Methyl-cyclohexylamin in
50 ml absolutem Äthanol versetzt und 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt. Den Rück stand löst man in 30 ml Äthanol und säuert mit äthanolischer
Salzsäure an. Dabei kristallisiert das Hydrochlorid aus. Die
Ausbeute beträgt 12,6 g (85,7% der Theorie).
Schmelzpunkt: 232-235oC (Zersetzung).
Beispiel 2 2-Amino-N-cyclohexyl-3 ,5-dibrom-N-methyl-benzylamin
10,0 g 2-Amino-3,5-dibrom-benzylalkohol werden mit
100 ml 48 XOiger Bromwasserstoffsäure auf 100oC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, die ausgefallene Substanz abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Anschliessend wird mit 8,7 g N-Methyl-cyclohexylamin und 50 ml Äthanol 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt. Den Rückstand löst man in 30 ml Äthanol und säuert mit äthanolischer Salzsäure an. Dabei kristallisiert das Hydrochlorid aus. Die Ausbeute beträgt 9,6 g (65,8% der Theorie).
Schmelzpunkt: 232-235oC (Zersetzung).
Beispiel 3 2-Amino-N-cyclohexyl-3 ,5-dibrom-N-methyl-benzylamin
7,0 g 2-Amino-3,5-dibrom-benzylalkohol und 1,4 g Natriumhydrid (500/obige Dispersion in Ö1) werden in 200 ml absolutem Äther und 100 ml absolutem Tetrahydrofuran 6 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Anschliessend kühlt man auf -70oC ab und tropft 4,75 g p-Toluolsulfonsäurechlorid in 100 ml Äther dazu. Danach lässt man langsam auf - 300C erwärmen und kühlt wieder auf -700C ab. Anschliessend werden 5,7 g N-Methyl-cyclohexylamin zugesetzt, das Kühlbad entfernt und solange weitergerührt, bis das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erreicht hat.
Man schüttelt zweimal mit Wasser aus und engt die organische Phase zur Trockene ein.
Zur Reinigung chromatographiert man über eine Kieselgelsäule mit Chloroform/Essigester (10:1). Die entsprechenden Fraktionen werden eingeengt, der Rückstand in Äthanol aufgenommen und mit äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt.
Ausbeute: 2,8 g (27,2% der Theorie).
Schmelzpunkt: 232-235oC (Zersetzung).
Beispiel 4 2-Amino-3 ,5-dibrom-N-(trans-4-hydroxy-cyclohex- yl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 233-234,5 C (Zersetzung).
Hergestellt aus 2-Amino-3 ,5-dibrom-benzylalkohol, Thionylchlorid und trans-4-Amino-cyclohexanol analog Beispiel 1.
Beispiel 5 2-Amino-3,5-dibrom-N-(trans-4-hydroxy-cyclohex- yl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 233-234,5"C (Zersetzung).
Hergestellt aus 2-Amino-3 ,5-dibrom-benzylalkohol, Bromwasserstoffsäure und trans-4-Amino-cyclohexanol analog Beispiel 2.
Beispiel 6
2-Amino-6-chlor-N-methyl-N-(morpholino-carbonyl methyl)-benzylamin
Schmelzpunkt: 116-1 18oC.
Hergestellt aus 2-Amino-6-chlor-benzylalkohol, Thionylchlorid und Sarkosin-morpholid analog Beispiel 1.
Beispiel 7 2-Amino-6-chlor-N-methyl-N-(morpholino-carbonyl-meth yl)-benzylamin
Schmelzpunkt: 116-1180C.
Hergestellt aus 2-amino-6-chlor-benzylalkohol, 48%iger Bromwasserstoffsäure und Sarkosin-morpholid analog Beispiel 2.
Beispiel 8 2-Amino-3 ,5-dibrom-N-(trans-4-hydroxy-cyclohex yl)-benzylamin
3,5 g (0,01 Mol) Buttersäure-(2-amino-3,5-dibrom- benzylester) werden mit 5,7 g (0,05 Mol) trans-4-Aminocyclohexanol 2,5 Stunden unter Rückfluss gekocht, nach dem Abkühlen in Äther gelöst und dreimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt, der Rückstand in absolutem Äthanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und durch Zusatz von Äther die Kristallisation der gewünschten Verbindung herbeigeführt.
Ausbeute: 2,92 g (77,8% der Theorie).
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 233-234,5oC (Zers.)
Beispiel 9 2-Amino-3,5-dibrom-N-(trans-4-hydroxy-cyclohex.
yl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 233-234,5 C (Zers.).
Hergestellt aus Benzoesäure-(2-amino-3,5-dibrom-benzylester) und trans-4-Amino-cyclohexanol analog Beispiel 8.
Beispiel 10
2-Amino-6-chlor-N-methyl-N-(morpholino-carbon yl-methyl)-benzylamin
Schmelzpunkt: 116-1 180C.
Hergestellt aus Benzoesäure-(2-amino-6-chlor-benzylester) und Sarkosinmorpholid analog Beispiel 8.
Beispiel 11
2-Benzoylamino-6-chlor-N-methyl-N-(morpholino-carbon yl-methyl)-benzylamin
2 g (0,0055 Mol) N,O-Dibenzoyl-2-amino-6-chlor-benzylalkohol und 5 g (0,0316 Mol) Sarkosinmorpholid werden 6 Stunden auf 1400C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wird mit Wasser und gesättigter Kaliumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird im System Chloroform-Methanol (19:1) über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Man erhält 1,75 g eines Rohprodukts, das nach Kristallisation aus Äther 1,68 g (76% der Theorie) 2-Benzoylamino-6-chlor-N-methyl N-(morpholino-carbonylmethyl)-benzylamin ergibt.
Schmelzpunkt: 122,5-123 C.
Beispiel 12
2-Benzoylamino-6-chlor-N-methyl-N-(morpholino-carbon yl-methyl)-benzylamin
2,62 g (0,01 Mol) 2-Benzoylamino-6-chlor-benzylalkohol werden in 50 ml absolutem Äther und 10 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren während 5 Minuten mit 0,32 g (0,01 Mol) 75 %igem Natriumhydrid in Öl versetzt. Nach halbstündigem Rühren beginnt das Natriumsalz als gallertiger Niederschlag auszufallen. Es wird noch 1 Stunde gerührt, über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, der entstandene Brei mit 150 ml absolutem Äther verdünnt und auf -50oC abgekühlt. Unter Rühren wird eine Lösung von 1,91 g (0,01 Mol) p-Toluolsulfonsäurechlorid in 50 ml absolutem Äther während 15 Minuten zugetropft und 2 Stunden bei -50 bis -400C nachgerührt.
Anschliessend lässt man bei -50 C eine Lösung von 7,9 g (0,05 Mol) Sarkosinmorpholid in 50 ml absolutem Äther während 5 Minuten zutropfen. Man rührt weitere 3 Stunden und lässt dabei die Temperatur auf 10"C ansteigen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 100 ml Essigester aufgenommen, mit Wasser und 5 SOiger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und zweimal mit 2n Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Essigester gewaschen, mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das ölige 2-Benzoylamino-6-chlor-N methyl-N-(morpholino-carbonyl-methyl)-benzylamin kristalli- siert aus Äther.
Ausbeute: 1,3 g (42,4% der Theorie).
Schmelzpunkt: 122,5-1230C.
Beispiel 13 2-Benzoylamino-6-chlor-N-methyl-N-(morpholino- carbonyl-methyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 206-2080C (Zers.).
Hergestellt aus Buttersäure-(2-benzoylamino-6-chlor- benzylester) und Sarkosinmorpholid analog Beispiel 11.
Beispiel 14
2-Benzoylamino-6-chlor-N-isopropyl-N-(morpholino carbonyl-methyl)-benzylamin
Schmelzpunkt: 125-127"C.
Hergestellt aus Benzoesäure-(2-benzoylamino-6-chlorbenzylester) und N-Isopropyl-glycin-morpholid analog Beispiel 11.
Beispiel 15
2-Benzoylamino-4-chlor-N-methyl-N-(isopropylamino carbonyl-methyl) -benzylamin
Schmelzpunkt: 140-1420C.
Hergestellt aus p-Chlor-benzoesäure-(2-benzoylamino-4chlor-benzylester) und Sarkosin-isopropylamid analog Beispiel 11.
Beispiel 16
2-Benzoylamino-6-brom-N-methyl-N-(morpholino carbonyl-methyl) -benzylamin
Schmelzpunkt: 159-1610C.
Hergestellt aus N,O-Dibenzoyl-2-amino-6-brom-benzylalkohol und Sarkosinmorpholid analog Beispiel 11.
Beispiel 17
N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylcyclohexylamin
8,4 g 2-Amino-3,5-dibrombenzylalkohol, 40 ml Aceton, 30 ml absoluter Alkohol und 10 g Natriumcarbonat wurden zusammengegeben. Die Mischung wurde zwei Tage lang bei Zimmertemperatur geschüttelt, filtriert und die Lösungsmittel abgedampft. Sodann wurde in kleinen Dosen 30 ml trockenes Pyridin und 6,3 g p-Toluol-sulfonylchlorid zugegeben, so dass die Temperatur nicht höher als 250C steigen konnte. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht geschüttelt.
Sodann wurden 10 g N-Methylcyclohexylamin und 50 ml Dimethylformamid zugesetzt und die Mischung zwei Stunden lang gekocht. Sodann wurde das Gemisch eingedickt und der Rückstand in Äthylalkohol gelöst. Nach Zugabe von Salzsäure fiel das Hydrochlorid des Reaktionsproduktes aus und wurde aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 10 g.
Schmelzpunkt: 236 bis 238"C.
Beispiel 18 N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylcyclohexylamin
Zu 100 ml einer Lösung von 28,1 g 2-Amino-3,5-dibrombenzylalkohol in absolutem Pyridin wurden 42 g p-Toluol-sulfonylchlorid in kleinen Dosen derart zugegeben, dass die Temperatur nicht über 250C steigen konnte. Sodann wurde zwei Tage lang bei Zimmertemperatur geschüttelt. Anschliessend wurden 28 g N-methylcyclohexylamin und 10 ml Dimethylformamid zugesetzt und die Mischung zwei Stunden lang gekocht.
Sodann wurde eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformschicht wurde mit Natriumbicarbonat und mit Wasser ausgewaschen und die Chloroform schicht eingeengt. Es wurden 50 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt und die Mischung eine Stunde lang auf 1000C erhitzt.
Sodann wurde sie abgekühlt, mit Natrlumhydroxyd alkalisch gemacht und das Reaktionsprodukt mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Chloroformphasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in 50 ml absolutem Äthanol gelöst. Nach Zugabe von konzentrierter Salzsäure kristallisierte das Hydrochlorid aus und wurde aus Äthanol erneut umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 235 bis 2370C.
Beispiel 19
N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-N-methylcyclohexylamin
Zu einer Lösung von 60 g 2-Amino-3,5-dibrombenzylalko- hol in 300 ml absolutem ,ss,o-Picolin wurde 45 g p-Toluol sulfonylchlorid derart in kleinen Dosen zugesetzt, dass die Temperatur nicht über 250C steigen konnte. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur zwei Stunden lang geschüttelt.
Sodann wurden 130 g N-Methylcyclohexylamin und 350 ml Dimethylformamid zugesetzt und die Mischung zwei Stunden lang gekocht. Anschliessend wurde eingeengt und dem Rückstand 150 mol 17%der HCi-Äthanol und 5 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde auf ungefähr 70 C erwärmt und eine halbe Stunde lang geschüttelt. Sodann wurden 100 ml Äthanol zugesetzt und das Ganze anschliessend abgekühlt und filtriert.
Es resultierten 55 g des Hydrochlorids des N-(2-Amino-3,5dibrombenzyl)-N-methylcyclohexylamins. Die Verbindung konnte aus einem Wasser-Äthanol-Gemisch umItristallisiert werden.
The invention relates to a new process for the preparation of benzylamines of the formula I.
EMI1.1
where Hal is a chlorine or bromine atom, Rl is a hydrogen, chlorine or bromine atom, R2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, R3 is a cyclohexyl or hydroxycyclohexyl group and R4 is a hydrogen atom or R3 is an isopropylaminocarbonylmethyl or morpholinocarbonylmethyl group and R4 denotes a hydrogen atom or the Benzoykest, as well as of their physiologically compatible salts with inorganic or organic acids.
The compounds of the formula I have valuable pharmacological properties, in particular secretolytic, antitussive and / or respiratory effects.
The compounds of the formula I and processes for their preparation have already been described in GB-PS 968 254 and 1,098,140.
Surprisingly, it has now been found that the compounds of the formula I can also be prepared in great purity and with excellent yield by the process described below.
The new process is characterized in that a compound of the formula II
EMI1.2
wherein X is a radical of the formula -OS02-Rs, where Rs is the methyl or 4-methylpheny radical, or, if R4 is a hydrogen atom, a chlorine, bromine or iodine atom, with an amine of the formula m
EMI1.3
and the products of the process are then optionally converted into their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids.
This process can be carried out with practically all groups X which are able to form a benzyl cation as an intermediate from a compound of the formula II.
If X is an organic acyloxy radical, the acetoxy, butyryloxy, benzoyloxy and 4-chlorobenzoyloxy groups are preferred.
The reaction is conveniently carried out in an organic solvent such as ethanol, ether, acetone, tetrahydrofuran, benzene, dioxane, chloroform or carbon tetrachloride, optionally in the presence of an inorganic base such as sodium carbonate or sodium hydroxide, a tertiary organic base such as triethylamine or pyridine, but preferably in an excess of the amine of the formula m used, and depending on the reactivity of the radical X at temperatures between -70 and 200 C. If a tertiary organic base or an excess of the amine of the formula m is used, these can also serve as a solvent. However, the reaction can also be carried out without a solvent.
If X is a halogen atom, the reaction is preferably carried out at temperatures between 0 and 100oC, if X is, for example, a 4-methylphenylsulfonyloxy radical, the reaction is preferably carried out at temperatures between -70 and 50OC, and X is an organic acyloxy radical, the The reaction is preferably carried out at temperatures between 80 and 1700C.
The resulting compounds of the formula I can, if desired, then be converted into their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids. As acids, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, citric acid or maleic acid have proven to be suitable.
The compounds of formula II used as starting materials can be prepared from the corresponding benzyl alcohols, which in turn are prepared by reducing the corresponding aldehydes with sodium borohydride, by reaction with a corresponding hydrohalic acid, with a corresponding sulfonic acid halide in the presence of sodium hydride, with a corresponding thionyl halide or with a prepare corresponding organic acid halide in the presence of pyridine. However, the starting materials of the formula II obtained can also be reacted further without their prior isolation.
It was not to be expected that the new process would lead to success, since it is known that esters of the formula II, in which R4 represents a hydrogen atom, polymerize in the presence of bases such as amines of the formula m and thus for further reactions in the presence of Bases are not suitable (see, for example, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 27, 35093525 (1894)), and the reaction of amines with carboxylic acid esters usually results in amides and alcohols.
The following examples are intended to explain the invention in more detail:
Example I 2-Amino-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-N-methyl-benzylamine
10.0 g of 2-amino-3,5-dibromobenzyl alcohol are dissolved in 50 ml of thionyl chloride and left to stand overnight.
It is then concentrated to dryness at 25 ° C. in a vacuum.
The residue is with 10.1 g of N-methyl-cyclohexylamine in
50 ml of absolute ethanol are added and the mixture is refluxed for 1 hour. The solution is concentrated to dryness. The residue is dissolved in 30 ml of ethanol and acidified with ethanol
Hydrochloric acid. The hydrochloride crystallizes out. The
Yield is 12.6 g (85.7% of theory).
Melting point: 232-235oC (decomposition).
Example 2 2-Amino-N-cyclohexyl-3, 5-dibromo-N-methyl-benzylamine
10.0 g of 2-amino-3,5-dibromobenzyl alcohol are with
100 ml of 48% hydrobromic acid heated to 100 ° C. After cooling, it is diluted with water, and the precipitated substance is filtered off with suction and washed with water. The mixture is then refluxed for 30 minutes with 8.7 g of N-methylcyclohexylamine and 50 ml of ethanol. The solution is concentrated to dryness. The residue is dissolved in 30 ml of ethanol and acidified with ethanolic hydrochloric acid. The hydrochloride crystallizes out. The yield is 9.6 g (65.8% of theory).
Melting point: 232-235oC (decomposition).
Example 3 2-Amino-N-cyclohexyl-3,5-dibromo-N-methyl-benzylamine
7.0 g of 2-amino-3,5-dibromobenzyl alcohol and 1.4 g of sodium hydride (500 ml of the above dispersion in oil) are refluxed in 200 ml of absolute ether and 100 ml of absolute tetrahydrofuran for 6 hours while stirring. The mixture is then cooled to -70 ° C. and 4.75 g of p-toluenesulfonic acid chloride in 100 ml of ether are added dropwise. Then slowly warm to -300C and cool down again to -700C. Then 5.7 g of N-methylcyclohexylamine are added, the cooling bath is removed and stirring is continued until the reaction mixture has reached room temperature.
It is extracted twice with water and the organic phase is concentrated to dryness.
For purification, it is chromatographed on a silica gel column with chloroform / ethyl acetate (10: 1). The appropriate fractions are concentrated, the residue is taken up in ethanol and the hydrochloride is precipitated with ethanolic hydrochloric acid.
Yield: 2.8 g (27.2% of theory).
Melting point: 232-235oC (decomposition).
Example 4 2-Amino-3, 5-dibromo-N- (trans-4-hydroxy-cyclohex-yl) -benzylamine
Melting point of the hydrochloride: 233-234.5 C (decomposition).
Manufactured from 2-amino-3, 5-dibromobenzyl alcohol, thionyl chloride and trans-4-amino-cyclohexanol analogously to Example 1.
Example 5 2-Amino-3,5-dibromo-N- (trans-4-hydroxy-cyclohex-yl) -benzylamine
Melting point of the hydrochloride: 233-234.5 "C (decomposition).
Prepared from 2-amino-3, 5-dibromobenzyl alcohol, hydrobromic acid and trans-4-amino-cyclohexanol analogously to Example 2.
Example 6
2-Amino-6-chloro-N-methyl-N- (morpholino-carbonyl methyl) -benzylamine
Melting point: 116-118oC.
Manufactured from 2-amino-6-chlorobenzyl alcohol, thionyl chloride and sarcosine morpholide analogously to Example 1.
Example 7 2-Amino-6-chloro-N-methyl-N- (morpholino-carbonyl-meth yl) -benzylamine
Melting point: 116-1180C.
Prepared from 2-amino-6-chlorobenzyl alcohol, 48% hydrobromic acid and sarcosine morpholide analogously to Example 2.
Example 8 2-Amino-3, 5-dibromo-N- (trans-4-hydroxy-cyclohex yl) -benzylamine
3.5 g (0.01 mol) of butyric acid (2-amino-3,5-dibromobenzyl ester) are refluxed with 5.7 g (0.05 mol) of trans-4-aminocyclohexanol for 2.5 hours, after cooling, dissolved in ether and extracted three times with water. The organic phase is dried with sodium sulphate and concentrated, the residue is dissolved in absolute ethanol, acidified with ethanolic hydrochloric acid and the crystallization of the desired compound is brought about by adding ether.
Yield: 2.92 g (77.8% of theory).
Melting point of the hydrochloride: 233-234.5oC (dec.)
Example 9 2-Amino-3,5-dibromo-N- (trans-4-hydroxy-cyclohex.
yl) benzylamine
Melting point of the hydrochloride: 233-234.5 C (dec.).
Prepared from benzoic acid (2-amino-3,5-dibromobenzyl ester) and trans-4-amino-cyclohexanol analogously to Example 8.
Example 10
2-Amino-6-chloro-N-methyl-N- (morpholino-carbon yl-methyl) -benzylamine
Melting point: 116-1 180C.
Prepared from benzoic acid (2-amino-6-chlorobenzyl ester) and sarcosine morpholide analogously to Example 8.
Example 11
2-Benzoylamino-6-chloro-N-methyl-N- (morpholino-carbon yl-methyl) -benzylamine
2 g (0.0055 mol) of N, O-dibenzoyl-2-amino-6-chlorobenzyl alcohol and 5 g (0.0316 mol) of sarcosine morpholide are heated to 1400 ° C. for 6 hours. After cooling, the reaction mixture is diluted with 50 ml of water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract is washed with water and saturated potassium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo.
The evaporation residue is chromatographed over a silica gel column in the chloroform-methanol system (19: 1). 1.75 g of a crude product is obtained which, after crystallization from ether, gives 1.68 g (76% of theory) of 2-benzoylamino-6-chloro-N-methyl-N- (morpholino-carbonylmethyl) -benzylamine.
Melting point: 122.5-123 C.
Example 12
2-Benzoylamino-6-chloro-N-methyl-N- (morpholino-carbon yl-methyl) -benzylamine
2.62 g (0.01 mol) of 2-benzoylamino-6-chlorobenzyl alcohol are dissolved in 50 ml of absolute ether and 10 ml of absolute tetrahydrofuran and at room temperature with stirring for 5 minutes with 0.32 g (0.01 mol) 75% sodium hydride in oil was added. After stirring for half an hour, the sodium salt begins to precipitate as a gelatinous precipitate. The mixture is stirred for a further 1 hour, left to stand overnight at room temperature, the resulting paste is diluted with 150 ml of absolute ether and cooled to -50 ° C. A solution of 1.91 g (0.01 mol) of p-toluenesulphonic acid chloride in 50 ml of absolute ether is added dropwise over the course of 15 minutes, while stirring, and the mixture is subsequently stirred at -50 to -400C for 2 hours.
A solution of 7.9 g (0.05 mol) of sarcosine morpholide in 50 ml of absolute ether is then added dropwise at -50 ° C. over the course of 5 minutes. The mixture is stirred for a further 3 hours and the temperature is allowed to rise to 10 ° C. The reaction mixture is then concentrated in vacuo, the residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate, washed with water and 5% sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with 2N hydrochloric acid. The acidic extract is extracted washed with ethyl acetate, made alkaline with concentrated ammonia and extracted three times with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried with magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The oily 2-benzoylamino-6-chloro-N methyl-N- (morpholino-carbonyl -methyl) -benzylamine crystallizes from ether.
Yield: 1.3 g (42.4% of theory).
Melting point: 122.5-1230C.
Example 13 2-Benzoylamino-6-chloro-N-methyl-N- (morpholino-carbonyl-methyl) -benzylamine
Melting point of the hydrochloride: 206-2080C (dec.).
Manufactured from butyric acid (2-benzoylamino-6-chlorobenzyl ester) and sarcosine morpholide analogously to Example 11.
Example 14
2-Benzoylamino-6-chloro-N-isopropyl-N- (morpholino carbonyl-methyl) -benzylamine
Melting point: 125-127 "C.
Prepared from benzoic acid (2-benzoylamino-6-chlorobenzyl ester) and N-isopropyl-glycine morpholide analogously to Example 11.
Example 15
2-Benzoylamino-4-chloro-N-methyl-N- (isopropylamino carbonyl-methyl) -benzylamine
Melting point: 140-1420C.
Prepared from p-chloro-benzoic acid (2-benzoylamino-4-chloro-benzyl ester) and sarcosine isopropylamide analogously to Example 11.
Example 16
2-Benzoylamino-6-bromo-N-methyl-N- (morpholino carbonyl-methyl) -benzylamine
Melting point: 159-1610C.
Prepared from N, O-dibenzoyl-2-amino-6-bromo-benzyl alcohol and sarcosine morpholide analogously to Example 11.
Example 17
N- (2-Amino-3,5-dibromobenzyl) -N-methylcyclohexylamine
8.4 g of 2-amino-3,5-dibromobenzyl alcohol, 40 ml of acetone, 30 ml of absolute alcohol and 10 g of sodium carbonate were combined. The mixture was shaken at room temperature for two days, filtered and the solvents evaporated. Then 30 ml of dry pyridine and 6.3 g of p-toluene sulfonyl chloride were added in small doses so that the temperature could not rise above 250.degree. The mixture was shaken at room temperature overnight.
Then 10 g of N-methylcyclohexylamine and 50 ml of dimethylformamide were added and the mixture was boiled for two hours. The mixture was then concentrated and the residue was dissolved in ethyl alcohol. After addition of hydrochloric acid, the hydrochloride of the reaction product precipitated and was recrystallized from ethanol.
Yield: 10 g.
Melting point: 236 to 238 "C.
Example 18 N- (2-Amino-3,5-dibromobenzyl) -N-methylcyclohexylamine
To 100 ml of a solution of 28.1 g of 2-amino-3,5-dibromobenzyl alcohol in absolute pyridine, 42 g of p-toluene-sulfonyl chloride were added in small doses in such a way that the temperature could not rise above 250.degree. It was then shaken for two days at room temperature. Then 28 g of N-methylcyclohexylamine and 10 ml of dimethylformamide were added and the mixture was boiled for two hours.
It was then concentrated and the residue dissolved in chloroform. The chloroform layer was washed out with sodium bicarbonate and with water, and the chloroform layer was concentrated. 50 ml of concentrated sulfuric acid were added and the mixture was heated to 1000 ° C. for one hour.
It was then cooled, made alkaline with sodium hydroxide, and the reaction product extracted with chloroform.
The combined chloroform phases were dried with sodium sulfate and concentrated. The oily residue was dissolved in 50 ml of absolute ethanol. After addition of concentrated hydrochloric acid, the hydrochloride crystallized out and was recrystallized again from ethanol.
Melting point: 235 to 2370C.
Example 19
N- (2-Amino-3,5-dibromobenzyl) -N-methylcyclohexylamine
To a solution of 60 g of 2-amino-3,5-dibromobenzyl alcohol in 300 ml of absolute, ss, o-picoline, 45 g of p-toluene sulfonyl chloride was added in small doses in such a way that the temperature could not rise above 250.degree. The mixture was shaken at room temperature for two hours.
130 g of N-methylcyclohexylamine and 350 ml of dimethylformamide were then added and the mixture was boiled for two hours. It was then concentrated and 150 mol of 17% of the HCi-ethanol and 5 ml of water were added to the residue. The mixture was heated to approximately 70 ° C. and shaken for half an hour. 100 ml of ethanol were then added and the whole was then cooled and filtered.
55 g of the hydrochloride of N- (2-amino-3,5dibromobenzyl) -N-methylcyclohexylamine resulted. The compound could be re-crystallized from a water-ethanol mixture.