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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-halogen-benzylaminen der allgemeinen Formel
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in der X Chlor oder Brom und Y die freie Aminogruppe oder X die freie Aminogruppe und Y Chlor oder Brom und R und R', die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, Cycloalkyl-, Aralkyl-oder Arylreste oder zusammen mit dem S5ickstoffatom einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Pyrrolidinoder Piperidinring bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
Erfindungsgemäss erfolgt die Herstellung der neuen Verbindungen nach für die Synthese halogenierter Amino-benzylamine üblicher Methode. Das nachstehend beschriebene Verfahren, das erfindungsgemäss zur Anwendung kommt, ergab ausgezeichnete Ausbeuten :
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oder Brom und Hal Chlor oder Brom bedeuten, mit Aminen der allgemeinen Formel
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in der R und R'die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, und anschliessende Abspaltung der Acylreste.
Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels ; als solches kann eine anorganische oder tertiäre organische Base oder auch ein Überschuss des eingesetztenAmins der Formel III dienen, wobei pro Mol der Reaktionskomponenten ein Überschuss von mindestens einem Mol eingesetzt wird. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Äthanol, Aceton, Benzol oder Toluol, und bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Falls ein Überschuss des Amins der Formel III oder eine tertiäre organische Base als halogenwasserstoffbindendes Mittel verwendet wird, können diese gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen.
Die Entacylierung erfolgt auf bekannte Weise, vorzugsweise durch Erhitzen mit verdünnten Mineralsäuren oder verdünnten anorganischen Basen.
Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II sind aus der Literatur bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. So können die Mono- oder Diacylaminohalogenbenzylhalogenide der Formel II am besten aus den Mono- oder Diacylamino-halogen-toluolen durch Umsetzung mit N-Brom-succinimid bzw. mit Halogen unter UVBestrahlung hergestellt werden.
Die erhaltenen Verbindungen können mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren auf bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer alkoholischen Lösung der betreffenden Säure mit der äquimolaren Menge der entsprechenden Base.
Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen. Die Säureadditionssalze sind wasserlöslich ; praktische Verwendung finden vor allem die Salze mit zwei Äquivalentenderbetreffenden Säure.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere haben sie neben antipyretischer, sekretolytischer und Monoaminoxydase-Wirkung eine sehr gute hustenstillende Wirkung bei äusserst geringer Toxizität.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel 1 : N- (2-Amino-4-brombenzyl)-piperidin : 69, 8 g 4-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid, gelöst in 1, 8 l Tetrachlorkohlenstoff, werden unter Rühren mit 20, 2 g Triäthylamin und anschliessend mit 17 g Piperidin versetzt. Das Gemisch wird auf 50 C erwärmt und das sich abscheidende Triäthylammoniumbromid nach 1 h abgesaugt. Danach engt man das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein und löst den Rückstand zur Verseifung in 300 ml Äthanol und 160 ml konz. Salzsäure. Nach 20stündigem Kochen wird die Lösung auf ein Drittel ihres Volumens eingeengt, mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und dreimal mit Petroläther ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Aktivkohle gereinigt, getrocknet und eingeengt.
Das zurückbleibende Öl löst man in absolutem Äthanol, sättigt die Lösung mit Salzsäuregas und bringt das N- (2-Amino-4-brombenzyl)- piperidin durch Zusatz von Äther als Dihydrochlorid zur Kristallisation.
F. 212-214 C.
Beispiel 2 : N- (2-Amino-4-brombenzyl) -diäthylamin : 24, 4 g 2-Diacetylamino-4-brom-benzylbromid werden in 300 ml Benzol gelöst, mit 9, 7 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 5 g Diäthylamin versetzt, und das Gemisch wird 5 h unter Rühren am Rückfluss gekocht. Dann filtriert man vom anorganischen Rückstand ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird in 150 ml Äthanol und 80 ml konz. Salzsäure gelöst und 20 h am Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man etwas ein, stellt mit konz. Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Petroläther. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und der verbleibende ölige Rückstand in Äthanol gelöst. Nach dem Ansäuern mit verdünnter Salzsäure und Zusatz von Äther kristallisiert das N- (2-Amino-4-brombenzyl)- diäthylamin als Dihydrochlorid.
Umkristallisation aus Wasser-Äthanol-Äther.
F. 196-199 C (Zers. )
Auf die gleiche Weise wurden noch folgende 2-bzw. 4-Amino-halogen-benzylamine hergestellt.
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The invention relates to a process for the preparation of new amino-halogen-benzylamines of the general formula
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in which X is chlorine or bromine and Y is the free amino group or X is the free amino group and Y is chlorine or bromine and R and R ', which can be the same or different, straight-chain or branched, saturated or unsaturated lower aliphatic hydrocarbon radicals, cycloalkyl, aralkyl or aryl radicals or, together with the nitrogen atom, a pyrrolidine or piperidine ring optionally substituted by lower alkyl radicals, as well as their acid addition salts with physiologically compatible inorganic or organic acids.
According to the invention, the new compounds are prepared by the method customary for the synthesis of halogenated aminobenzylamines. The process described below, which is used according to the invention, gave excellent yields:
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or bromine and Hal are chlorine or bromine, with amines of the general formula
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in which R and R 'have the meaning mentioned at the beginning, and the acyl radicals are subsequently split off.
This reaction takes place in the presence of a hydrogen halide binding agent; an inorganic or tertiary organic base or an excess of the amine of the formula III used can serve as such, an excess of at least one mole being used per mole of the reaction components. The reaction is conveniently carried out in the presence of an inert organic solvent, for example ethanol, acetone, benzene or toluene, and at elevated temperatures, preferably at the boiling point of the solvent used. If an excess of the amine of the formula III or a tertiary organic base is used as the hydrogen halide binding agent, these can also serve as a solvent at the same time.
The deacylation is carried out in a known manner, preferably by heating with dilute mineral acids or dilute inorganic bases.
The compounds of the formula II used as starting materials in the process according to the invention are known from the literature or can be prepared by processes known from the literature. Thus, the mono- or diacylaminohalogenobenzyl halides of the formula II can best be prepared from the mono- or diacylaminohalotoluenes by reaction with N-bromosuccinimide or with halogen under UV irradiation.
The compounds obtained can be converted into their acid addition salts in a known manner using physiologically compatible inorganic or organic acids, for example by reacting an alcoholic solution of the acid in question with an equimolar amount of the corresponding base.
For example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid have proven suitable as acids. The acid addition salts are water soluble; In particular, the salts with two equivalents of the acid in question are used in practice.
The compounds prepared according to the invention have valuable pharmacological properties; in particular, in addition to an antipyretic, secretolytic and monoamine oxidase effect, they have a very good antitussive effect with extremely low toxicity.
The following examples are intended to explain the invention in more detail:
Example 1: N- (2-Amino-4-bromobenzyl) piperidine: 69.8 g of 4-bromo-2-diacetylamino-benzyl bromide, dissolved in 1.8 l of carbon tetrachloride, are mixed with 20.2 g of triethylamine and then with stirring mixed with 17 g of piperidine. The mixture is heated to 50 ° C. and the triethylammonium bromide which separates is filtered off with suction after 1 hour. The filtrate is then concentrated in a water jet vacuum and the residue is dissolved in 300 ml of ethanol and 160 ml of conc. Hydrochloric acid. After 20 hours of boiling, the solution is concentrated to a third of its volume, with conc. Ammonia made alkaline and extracted three times with petroleum ether. The organic phase is cleaned with activated charcoal, dried and concentrated.
The oil that remains is dissolved in absolute ethanol, the solution is saturated with hydrochloric acid gas and the N- (2-amino-4-bromobenzyl) piperidine crystallizes as a dihydrochloride by adding ether.
F. 212-214 C.
Example 2: N- (2-Amino-4-bromobenzyl) -diethylamine: 24.4 g of 2-diacetylamino-4-bromobenzyl bromide are dissolved in 300 ml of benzene, 9.7 g of anhydrous potassium carbonate and 5 g of diethylamine are added, and the mixture is refluxed with stirring for 5 hours. The inorganic residue is then filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is concentrated in 150 ml of ethanol and 80 ml. Dissolved hydrochloric acid and refluxed for 20 h. Then you evaporate something, use conc. Ammonia alkaline and extracted with petroleum ether. The organic phase is dried and concentrated and the remaining oily residue is dissolved in ethanol. After acidification with dilute hydrochloric acid and the addition of ether, the N- (2-amino-4-bromobenzyl) diethylamine crystallizes as a dihydrochloride.
Recrystallization from water-ethanol-ether.
F. 196-199 C (decomp.)
In the same way, the following 2 or. 4-Amino-halogen-benzylamines produced.
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