AT337159B - Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylaminophenylglycinen sowie deren estern, amiden und saureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylaminophenylglycinen und deren
Estern, Amiden und Säureadditionssalzen, die sich für die Bildung von Seitenketten in der 7-Stellung von
Cephalosporinverbindungen eignen. 



   Es ist bereits eine grosse Anzahl von Cephalosporinverbindungen hergestellt worden. Darunter werden i jedoch nur einige wenige praktisch verwendet und es besteht ein unaufhörlicher Bedarf nach neuen Cephalo- sporinantibiotika, die praktisch verwendbar sind. 



   Nach umfangreichen Untersuchungen wurde nun gefunden, dass Cephalosporinverbindungen, die in der
7-Stellung eine Acylaminogruppe der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 aufweisen, worin Ei nied. Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl) bedeutet, eine starke antimikrobielle Wirksamkeit gegenüber den verschiedensten Mikroorganismen einschliesslich grampositiver und gramnegativer Bakterien aufweisen. Es ist insbesondere bemerkenswert, dass ihre antimikrobielle Wirk- samkeit gegenüber einigen Arten von pathogenen Mikroorganismen höher ist als diejenige von Cephalexin, einem bekannten Cephalosporinantibiotikum. Es ist auch bemerkenswert, dass bei oraler Verabreichung an
Säugetiere ihre   antibiotische Wirksamkeit für einen langen   Zeitraum auf einem hohen Niveau beibehalten wird. 



   Sie eignen sich daher als oral verabreichbare, langwirkende Antibiotika. 



   Unter dem hier   verwendetenAusdruck"nied."ist   ein   solcherRest   zu verstehen, der 1 bis 8 Kohlenstoff- atome, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält. 



   Die Verbindungen der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel (I), die zur Bildung der Acylamino- gruppe der Formel (A) in der 7-Stellung des Cephalosporinkerns verwendet werden, können im Prinzip durch die allgemeine Formel dargestellt werden 
 EMI1.2 
 worin Ri die obige Bedeutung hat. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Nitril der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 worin Ri die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein Säureadditionssalz davon, sauer hydrolysiert, und gewünschtenfalls eine erhaltene Aminosäure verestert, aus einem erhaltenen Säureadditionssalz dieAminoverbindung freisetzt und/oder in ein anderes Salz überführt. 



   Die Herstellung des Ausgangsmaterials erfolgt beispielsweise durch   (1)   Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 mit einem Acylierungsmittel der Formel   R-SO-Z, (IV)    worin Ri die obige Bedeutung hat und Z den Rest einer Säure bedeutet, (2) Umsetzung des dabei erhaltenen 

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 Produktes der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 worin Ri die oben angegebene Bedeutung hat, mit Cyanwasserstoff in Gegenwart von Ammoniak. 



   Die Behandlung   (1)   der Verbindung der Formel (III) mit dem Acylierungsmittel der Formel (IV) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel   (z. B.   Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther), erforderlichenfalls in Gegenwart einer Base   (z. B.   Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin). Die Ausgangsverbindung der Formel   (in)   ist manchmal in polymerisierter Form im Handel erhältlich und sie kann als solche auf die gleiche Weise wie bei Verwendung ihrer monomeren Form der Umsetzung unterworfen werden. 



   Bei der darauffolgenden Umsetzung (2) handelt es sich um die   sogenannte"Strecker-Aminosäuresynthese"   und sie kann auf bekannte Weise durchgeführt werden. Sie kann beispielsweise durchgeführt werden durch Behandeln der Verbindung der Formel (V) mit einemAlkalimetallcyanid (z. B. Natriumcyanid, Kaliumcyanid) und einem Ammoniumhalogenid (z. B. Ammoniumchlorid, Ammoniumbromid) in wässerigem Ammoniak. 



   Die erfindungsgemässe Hydrolyse kann in bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandeln der Verbindung der Formel (II) mit einer Säure (z. B. Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure) in einem wässerigen Medium. Wenn die Behandlung unter verhältnismässig strengen Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung einer höheren Konzentration der Säure und/oder bei einer höheren Temperatur,   durchgeführt   wird, wird die Cyanogruppe in einer einzigen Stufe zu einer Carboxylgruppe hydrolysiert.

   Wenn anderseits die Behandlung unter verhältnismässig milden Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung einer niedrigeren Konzentration der Säure und/oder bei einer niedrigeren Temperatur durchgeführt wird, wird die Cyanogruppe nur bis zu einer Carbamoylgruppe hydrolysiert, wobei als Hauptprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 worin Ri die oben angegebene Bedeutung hat, erhalten wird. Im letzteren Falle kann die Carbamoylgruppe durch Behandlung unter verhältnismässig strengen Bedingungen, wie oben angegeben, leicht zu einer Carboxylgruppe hydrolysiert werden. Dabei wird die Hydrolyse in zwei Stufen durchgeführt. 



   Wenn die   a'-Aminogruppe in Form eines Säureadditionssalzes geschützt   ist, kann die Eliminierung durch Behandlung mit einer organischen Base   (z. B.   Trimethylamin, Triäthylamin, N-Methylpiperazin, N, N-Dimethylanilin oder Pyridin) oder einer anorganischen Base (z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Ammoniumcarbonat) durchgeführt werden. Wenn die -Aminogruppe zusammen mit der Carboxylgruppe in Form eines Chelates geschützt ist, kann die Eliminierung der zur Chelatbildung verwendeten Metallverbindungen auf übliche Weise, beispielsweise durch Behandlung mit Schwefelwasserstoff oder einem Ionenaustauscherharz, durchgeführt werden. 



   Wie oben angegeben, eignet sich jedoch die Verbindung der Formel (I) für die Bildung der Acylaminogruppe in der 7-Stellung von Cephalosporinverbindungen und wenn von dieser Eigenschaft Gebrauch gemacht wird, ist die Eliminierung der Schutzgruppe an der s-Aminogruppe in der Regel nicht erforderlich. 



   Die Verbindung der Formel (I) kann in Form des D-Isomeren oder des L-Isomeren oder in Form einer racemischen Mischung vorliegen. Wenn sie in der racemischen Form erhalten wird, kann sie in jeder Stufe der Herstellung einer racemischen Auftrennung unterworfen werden. Bei der Herstellung der Verbindung der Formel (I) nach einem Verfahren, das drei Stufen,   d. h.   die Umsetzung   (1),   die Umsetzung (2) und die erfindungsgemässe Hydrolyse umfasst, wird das Endprodukt in der Regel in Form einer racemischen Mischung erhalten und die Aufspaltung der racemischen Mischung in die optischen Antipoden kann in der Stufe nach der Umsetzung (2) [d. h. mit der Verbindung der Formel   (II)]   oder in der Stufe nach der erfindungsgemässen Hydrolyse [d. h. mit der Verbindung der Formel   (I)] durchgeführt   werden.

   Im allgemeinen ist die optische Aufspaltung der racemischen Mischung nach der Umsetzung (2) günstig, weil dabei bessere Ergebnisse erhalten werden. 



   Zur Herstellung der Cephalosporinverbindung mit der Acylaminogruppe (A) in der 7-Stellung durch Verwendung der oben hergestellten Verbindung der Formel (I) kann eine   7-Amino-3-substituierte-3-cephem-   

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 - 4-carbonsäure der allgemeinen Formel 
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 worin R4 Wasserstoff, eine   nied. AlkanoyIoxy-   oder eine heterocyclische Thiogruppe bedeutet, wobei die heterocyclische Gruppe durch nied.

   Alkyl substituiert sein kann, oder ihr Derivat an der Aminogruppe und/oder   i der Carboxylgruppe   mit der Verbindung der Formel (1) oder einem Ester, Amid oder Säureadditionssalz hiebei nach einem an sich bekannten Kupplungsverfahren, wie es zur Herstellung einer   Amidbrückenbindung   angewendet wird, umgesetzt werden unter Bildung einer Cephalosporinverbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 
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Claims (1)

1. durch die folgenden BeispielePATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylaminophenylglycinen der allgemeinen Formel EMI4.1 worin Ri nied. Alkyl bedeutet, sowie deren Estern, Amiden und Säureadditionssalzen, dadurch gekenn- zeichnet, dass man ein Nitril der allgemeinen Formel EMI4.2 worin Ei die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein Säureadditionssalz davon, sauer hydrolysiert, und gewünschtenfalls eine erhaltene Aminosäure verestert, aus einem erhaltenen Säureadditionssalz die Aminoverbindung freisetzt und/oder in ein anderes Salz überführt.