AT228932B - Verfahren zur Herstellung von N-Acylderivaten der 6-Aminopenicillansäure - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von N-Acylderivaten der   6 -Aminopenicillansäure    
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 worin R'Wasserstoff oder einen    ester-oder salzbildenden Rest, Rl   eine Alkylgruppe mit   1 - 4   Kohlenstoffatomen und   Riz   dasselbe wie   R   oder Wasserstoff bedeutet. 



   Unter den erfindungsgemäss herstellbaren, durch obige Formel gedeckten N-Acylderivaten sind besonders   6-(&alpha;-Phenoxypropionamido)-penicillansäure   und   6- (a-Phenoxyisobutyramido)-penicillansäure   sowie deren Salze und Ester zu erwähnen. 



   Das Hauptmerkmal des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Verwendung eines p-Nitrophenylesters der Formel 
 EMI1.3 
 worin Rl und   R obige   Bedeutung besitzen, als Acylierungsmittel. 

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   Es ist bereits früher vorgeschlagen worden, p-Nitrophenylester von am Stickstoff blockierten Aminosäuren herzustellen und diese Ester mit einer   ändern Aminosäure   unter Bildung einer Peptidbindung umzusetzen. Bisher hielt man es jedoch für notwendig, die Carboxylgruppe der letztgenannten Aminosäure durch Veresterung zu schützen. Es zeigte sich nun, dass diese spezielle Massnahme nicht notwendig ist, wenn p-Nitrophenylester der obigen Formel für die Acylierung von 6-Aminopenicillansäure benutzt werden. 



   Ein weiteres Merkmal des erfindungsgemässen Verfahrens besteht im Zusatz eines tertiären Amins als Katalysator'für den Acylierungsprozess. Es wurde gefunden, dass sich hiedurch eine ganz beträchtliche Erhöhung der Ausbeute erzielen lässt, die bis auf   75-95%   oder noch mehr gebracht werden kann. Dieser Effekt war nicht vorauszusehen, da die bisher bekannten Acylierungsverfahren unter Verwendung von   p-Nitrophenylestern   auch ohne Verwendung eines Katalysators in befriedigender Weise verlaufen. 



   Das als Katalysator verwendete tertiäre Amin kann das gleiche sein wie das tertiäre Amin, das einen Teil des verwendeten tertiären Ammoniumsalzes der 6-Aminopenicillansäure bildet, oder es kann von diesem verschieden sein. Als Beispiel für geeignete tertiäre Amine können Trialkylamine, die vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe aufweisen, sowie N-Methylpiperidin und N-Methylmorpholin genannt werden. 



   Während des Acylierungsprozesses wird   p-Nitrophenol freigesetzt.   gemäss der Erfindung wird diese Verbindung vorzugsweise dadurch entfernt, dass man die Reaktionsmischung nach Abdestillieren des verwendeten organischen Lösungsmittels in'Wasser löst, wonach die wässerige Lösung auf einen pH-Wert zwischen 4, 5 und 5, 5, vorzugsweise von 5, eingestellt und das   p-Nitrophenol   durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel wie Äther entfernt wird. 



   Die erfindungsgemässe Acylierung kann in verschiedensten organischen Lösungsmitteln wie Pyridin, Dimethylformamid, Chloroform oder Dioxan durchgeführt'werden. 



   In den nachstehenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert. 



     Beispiel l :   Natriumsalz der   6- (ct-Phenoxypropionamido)-penicillansäure.   



     2, 9   g   p-Nitrophenylester   der   a-Phenoxyprop ionsäure   in 25 ml trockenem Pyridin werden mit 1 g Triäthylamin und 1 g 6-Aminopenicillansäure (Reinheitsgrad   85go)   vermischt. Nachdem die Mischung' längere Zeit gerührt und   15 - 18   h bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde, wird das Pyridin im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 70 ml Wasser gelöst und das PH der Lösung auf 5 eingestellt. Die Lösung wird dreimal mit Äther extrahiert ; die abgetrennten und vereinigten wässerigen Lösungen werden auf ein PH von ungefähr 2 angesäuert und mit Chloroform   extrahiert. Die Chloroformphase   wird mit 50ml Wasser versetzt und das PH der wässerigen Phase durch Zusatz von   Natriumbicarbonatlösung   auf 7 eingestellt.

   Dieser Vorgang wird mit 30 ml Wasser wiederholt. Die gesammelten neutralen Wasseranteile, die das Natriumsalz der   6- (a-Phenoxypropionamido)-penicillansäure   enthalten, werden der Gefriertrocknung unterzogen, wobei das Natriumsalz in einer Ausbeute von   94%   erhalten wird. 



    Beispiel 2 : Natriumsalz von 6- ( (x-Phenoxyisobutyramido)-penicillansäure.    



     3, 0   g p-Nitrophenylester der   Ct-Phenoxyisobuttersäure   in 25 ml trockenem Dimethylformamid werden mit 1 g Triäthylamin und 1 g   6-Aminopenicillansäure   (Reinheitsgrad   850/0)   vermischt. Nach längerem Rühren und 18stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Dimethylformamid abdestilliert und der Rückstand, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Das Natriumsalz der   6- (a-Phenoxyisobutyr-     amido)-penicillansäure   wird in einer Ausbeute von'77% erhalten. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von N-Acylderivaten der 6-Aminopenicillansäure der Formel EMI2.1 worin R'Wasserstoff oder einen ester-oder salzbildenden Rest, R eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und 1\ dasselbe wie R. oder Wasserstoff bedeutet, wobei eine Lösung eines quaternären Ammoniumsalzes der 6-Aminopenicillansäure in einem organischen Lösungsmittel mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, dass ein p-Nitrophenylester der Formel <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 worin R1 und R, obige Bedeutungen haben, als Acylierungsmittel verwendet wird.

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass ein tertiäres Amin als Katalysator für den Acylierungsvorgang zugesetzt wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass freigesetztes p-Nitrophenol aus der Reaktionsmischung entfernt wird, indem man die letztere nach Abdestillieren des verwendeten Lösungsmittels in einem wässerigen Medium löst, dieses auf einen pH-Wert von 4, 5 bis 5, 5, vorzugsweise 5, einstellt, wonach das p-Nitrophenol durch Extraktion mittels eines organischen Lösungsmittels wie Äther entfernt wird.