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Verfahren zur Herstellung von Estern der Penicilline G und X
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Estern der Penicilline G und X.
Es ist bekannt, dass die Aufrechterhaltung einer therapeutisch wirksamen Konzentration von Penicillin im Körper dadurch verlängert werden kann. dass man dem Patienten bestimmte Derivate der Diäthylaminoäthyl-ester des Penicillins verabreicht ; eine ähnliche Wirkung soll auch durch Verwendung von a'1- dem Karbonsäurederivaten des Penicillins erhalten werden können.
Bei Forschungsarbeiten auf diesem Gebiete wurde nun eine neue einfache, allgemein anwendbare Methode zur Herstellung von Penicillinestern mit tertiären Aminoalkoholen gefunden, welche vielfach bessere Ausbeuten liefert als die durch die bisher bekannten Methoden erreichten. und ausserdem den Vorteil besitzt, dass bei dieser Umsetzung keine Substanzen notwendig sind, welche eine rasche Zersetzung des Penicillins verursachen.
Das neue Verfahren zur Herstellung von Penicillinestern tertiärer Aminoalkohole beruht auf der Umsetzung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R* d. ie oben erwähnte Bedeutung hat und R ? eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe darstellt und die durch Einwirkung eines entsprechenden Chlorameisensäureesters auf ein Penicillinsalz leicht herzustellen sind mit tertiären Aminoalkoholen.
Beim erfindungsgemässen Verfahren werden vorteilhaft solche Verbindungen der allgemeinen Formel verwendet, in welcher R ? eine Alkylgruppe mit nicht mehr als vier Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe oder eine Benzylgruppe, darstellt.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist insbesondere für die Herstellung des Diäthylaminoäthylesters des Penicillins wertvoll, von dem bekannt ist, dass er wertvolle therapeutische Eigenschaften, vor allem bei der Behandlung von erkranktem Lungengewebe, besitzt.
Beim erfindungsgemässen Verfahren ist es nicht erforderlich, die Zwischenprodukte zu isolieren, sondern die gewünschten Verbindungen können dadurch erhalten werden, dass man das Penicillinsalz in Gegenwart eines Lösungsmittels mit Chlorameisensäureester reagieren lässt und sodann den tertiären Aminoalkohol hinzufügt.
Bei dem Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung können sowohl geeignete Penicillinsalze organischer Basen als auch entsprechende Metallsalze verwendet werden. Salze primärer Amine sind jedoch nicht zweckentsprechend, weil ihre basischen Anteile mit dem Anhydrid in Reaktion treten können ; es wird daher vorgezogen, Penicillinsalze tertiärer Amine, z. B. Triäthylamin und N- Äthylpiperidin bzw.
Natrium-oder Kaliumsalze zu verwenden.
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Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Lösungsmittel müssen gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert sein ; wenn Penicillinsalze organischer Basen verwendet werden, kommen als Lösungsmittel vorteilhaft Chloroform, Äthylacetat, Aceton oder Äther in Betracht, wenn dagegen Metallsalze des Penicillins verwendet werden, sollen organische Lösungsmittel, die mit Wasser mischbar sind und nicht mehr als ungefähr 30% Wasser enthalten. wie Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran, angewendet werden. Derartige Lösungsmittel sind für beide Stufen des Verfahrens zweckentsprechend und es ist selbstverständlich, dass das in der ersten und zweiten Stufe verwendete Lösungsmittel das gleiche sein kann.
Beide Stufen des erfindungsgemässen Verfahrens sind vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur innerhalb eines Bereiches von-20 bis zu + 60 C durchzuführen. wobei die zweckentsprechende Temperatur ungefähr OOC beträgt.
Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden nachstehende Beispiele angeführt :
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nuten stehen gelassen wird. Nach Ausgiessen in eine grosse Menge kalten Wassers wird mit Chloroform extrahiert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, wobei ein brauner, gummiartiger Rück-
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gelassen wird. Nach dem Waschen der Chloroformlösung mit Wasser wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand (7, 48 g) in Aceton (2 cm1 gelöst.3 Die auf 00C abgekühlte Acetonlösung wird langsam unter Rühren einer Mischung von Eisessig (1, 6 cm 3), Wasser (20 cm) und Eis (7 g) hinzugefügt. Die wässe- rige Lösung wird zur Abtrennung geringer Mengen einer gummiartigen Substanz filtriert und dann eine wässerige Natriumjodldlösung (4 g in 20 cm langsam der eiskalten Lösung beigemengt.
Das ausgeschie- dene Esterhydrojodid ist ein cremeartiger, fester Stoff (8,23 g, Schmelzpunkt 173-177 C).
Beispiel 2 : Benzylpenicillin-carbäthoxyanhydrid.
Triäthylammonium-benzylpenicillin (4, 35 g) in trockenem Chloroform (20 cm3) wird bei 00C mit Chlorkohlensäureäthylester (1, 085 g) in Aceton (10 cm1 während 10 Minuten gerührt. Die Chloroform- lösung wird zweimal mit eiskaltem Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO) und das Lösungsmittel im Vakuum : bei 00C abdestilliert. Die letzten Spuren von Chloroform werden unter 250C bei einem Druck von 10 bis 4 mm/Hg entfernt. Das so erhaltene Benzylpenicillincarbäthoxyanhydrid ist ein farbloses
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N = 6, 95je, berechnet für C10H22O6N2S#C = 56,15%, H = 5,54%, N = 6,9go).
Beispiel3 :Benzylpenicillin-carbobenzyloxy-anhydrid.
Triäthylamin-benzylpenicillin (4,35 g), gelöst in 25 cm Chloroform, wird in einem Eiswasserbad unter Hinzufügung einer Lösung von Chlorkohlensäurebenzyläther in Toluol(42 gewichtsprozentige Lösung in 2, 47 cm gerührt. Nach 10 Minuten wird die Lösung rasch zweimal mit eiskaltem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft, wobei ein blassgel-
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unter Hinzufügung einer Lösung von Chlorameisensäureisobutylester in Toluol (11, 45oigne Lösung in 11,9 cm3) gerührt. Nach 10 Minuten wird die Lösung rasch zweimal mit eiskaltem Wasser gewaschen.
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein blassgelbes gummi-
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wird bei 00C mit Chlorkohlensäureäthylester (217 g) gerührt. Nach 10 Minuten wird das ausgeschiedene Natriumchlorid durch Filtration über eine Kieselgurschicht entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum auf ungefähr 25 cm konzentriert und N-[2-Hydroxypropyl]-morpholin (3,9 g) bei 00C zugesetzt. Das restliche Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, das zurückbleibende Öl in ein wenig Aceton aufgelöst und der Penicillinester durch Hinzufügung von niedrigsiedendem Petroläther abgeschieden. Die überstehende Flüssigkeit wird abgehoben, der Ester in Äther (100 cm) aufgenommen und die Lösung filtriert.
Das Jodhydrat wird durch tropfenweises Hinzufügen einer ätherischen 0,2 n-Jodwasserstofflösung (80 cm) in die gut gerührte ätherische Lösung des Esters bei OOC in einem Eisbad abgeschieden, abfil- triert entfernt und im Vakuum getrocknet. Das Jodhydrat ist ein amorphes blassgelbes Pulver (6 g), das sich beim Erwärmen zersetzt.
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N = 7,1%, J= 21, 5%).
Die Verbindung hat eine Wirksamkeit von 800 internationale Einheiten/mg.
Beispiel8 :N-Äthyldiäthanolamin-bis-benzylpenicillinat.
Triäthylammonium-benzylpenicillin (8, 7 g) in Chloroform (30 cm), enthaltend Pyridin (3 Tropfen), wird bei 00C mit Chlorkohlensäureäthylester (2, 17 g) in Chloroform (20 cm) gerührt, worauf innerhalb 10 Minuten N-Äthyldiäthanolamin (l, 33 g) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch bei 00C 3 Tage stehen gelassen wird. Die Chloroformlösung wird mit Wasser, einer Pufferlösung von PH = 7, 8 und Wasser nacheinander gewaschen, über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei ein gelbes gummiartiges Produkt (7, 12 g) zurückbleibt, welches eine Wirksamkeit von 1070 internationale Einheiten/mg besitzt.
Das Hydrochlorid wird durch Auflösen der Esterbase in Isopropanol (100 cm) mit einer n- Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol (10 cm) hergestellt, wobei nach Zusatz einer grossen Menge Äther ein gummiartiges Material ausgeschieden wird. Durch wiederholtes Verreiben mit Äther erhält man ein fe-
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1Cl = 4,35je).
Durch Umsetzung einer Lösung der Esterbase (2,5 g) in einer Mischung von Isopropanol und Äther
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: 1 ;14, 2%).
Der feste. Stoff besitzt 1270 internationale Einheiten/mg.