AT239440B - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der 6-Amino-Penicillansäure - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der 6-Amino-Penicillansäure 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen synthetischen Verbindungen, die als antibakterielle Mittel für die Behandlung von Infektionskrankheiten bei Geflügel, Tieren und Menschen wertvoll sind. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von bisher unbekannten synthetischen Penicillinen, die gegenüber den bekannten Penicillinen Vorteile aufweisen. 



   Praktisch alle bekannten Penicilline, die durch Fermentation erhalten worden sind, haben den Nachteil, dass sie, wenn sie der Einwirkung des Enzyms Penicillinase, das durch eine grosse Anzahl von Mikroorganismen produziert wird, von welchen Staphylococci und insbesondere pathogene Staphylococci genannt werden können, unterworfen werden, inaktiviert werden. 



   Die Fähigkeit gewisser Mikroorganismen, Penicillinase zu bilden, dürfte einer der Gründe sein, warum diese Mikroorganismen nicht angegriffen werden, wenn sie der Einwirkung eines Penicillins der oben genannten Art unterworfen werden ; solche Mikroorganismen gehören zur Gruppe der penicillinresistenten Organismen. 



   Durch Acylierung von   6-Amino-Penicillansäure   ist in jüngster Zeit eine Serie von Penicillinen mit einer mehr oder weniger ausgeprägten antibakteriellen Wirkung geschaffen worden, von welchen einige, wie sich erwiesen hat, eine grosse Widerstandsfähigkeit gegen das vorhin erwähnte Enzym Penicillinase aufweisen. 



   Synthetische Penicilline mit dieser charakteristischen Stabilität sind natürlich für eine Bekämpfung von penicillinresistenten Mikroorganismen besonders geeignet und werden in der Tat für die Behandlung von durch solche Organismen hervorgerufenen Infektionskrankheiten, die ansonsten nur mit Schwierigkeit oder ohne Erfolg mit antibakteriell wirksamen Verbindungen des Penicillintyps bekämpft werden, verwendet. 



   Die bisher bekannten synthetischen Penicilline, die gegen Penicillinase stabil sind, zeigen jedoch gegen Stämme, die keine Penicillinase produzieren und gegen Penicillin empfindlich sind, eine niedrigere antibakterielle Aktivität als beispielsweise Benzylpenicillin oder gewisse synthetische Penicilline, welche diese Stabilität nicht aufweisen, und dies ist natürlich ein Nachteil. 



   Es wurde nun festgestellt, dass bei Verwendung von Derivaten von bextimmten ,l-ungesättigten aliphatischen Carbonsäuren, die am Kohlenstoffatom 1 einen aromatischen Substituenten enthalten, als Acylierungsmittel bei dem erwähnten Verfahren zur Herstellung von synthetischen Penicillinen durch Acylierung von   6-Amino-Penicillinsäure   Penicillinderivate erhalten werden, die, wie sich bei im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung angestellten Versuchen erwies, den vorhin erwähnten Nachteil nicht aufweisen. 



   Die Erfindung zielt insbesondere darauf ab, ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und deren nichttoxischen Salzen der allgemeinen Formel 
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 zu schaffen, in welcher   R1, R2   und   Rg   gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Alkyloder eine Alkoxygruppe bedeuten, wobei diese beiden Gruppen nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthalten, und   R4   und   Ra'die   ebenfalls gleich oder verschieden sein können, jeweils einen geradkettigen oder verzweigen, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen dar-   stellen, oder R4 und Rg zusammen einen Teil eines alicyclischen Ringsystems bilden, das 5 bis 7 Kohlenstoffatome im Ring enthält, der ferner als Substituenten eine oder zwei Alkylgruppen aufweisen kann,

     

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 die nicht mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass   6-Amino-Penicillinsäure,   vorzugsweise in Form eines ihrer neutralen Salze, mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel 
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 in welcher R1, R2,   Rg, R. i und Rg   die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt und hierauf das gebildete Penicillin gewonnen wird. 



   Als Ausgangsstoffe beim Verfahren gemäss der Erfindung geeignete Salze von 6-Amino-Penicillansäure sind neutrale Metallsalze, wie beispielsweise die Natrium- oder Kaliumsalze, oder Salze mit organischen Basen, wie Triäthylamin. 



   Die reaktionsfähigen funktionellen Derivate der Säure der allgemeinen Formel II umfassen die Halogenide, insbesondere die Chloride, Anhydride und gemischte Anhydride mit andern Carbonsäuren, einschliesslich Monoestern von Kohlensäure, und die gemischten Anhydride mit organischen Sulfonsäuren. 



   Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder sogar bei niedrigeren Temperaturen in Mischungen von Wasser und geeigneten organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Benzol, Tetrahydrofuran oder Äthyläther, durchgeführt und das gebildete Penicillin kann dann auf eine an sich bekannte Weise durch Isolieren des Penicillins als solches oder in Form eines Salzes gewonnen werden. 



   In Anbetracht des Umstandes, dass die bei dem genannten Verfahren erhaltenen antibiotischen Stoffe verhältnismässig instabile Verbindungen sind, die in chemischer Hinsicht leicht verändert werden, wenn sie höheren Temperaturen oder extremen pH-Werten ausgesetzt werden, wobei eine Verlust bzw. eine Verminderung der antibiotischen Aktivität eintritt, ist es gewöhnlich wünschenswert, Reaktionsbedingungen zu wählen, die ausreichend gemässigt sind, um eine Zersetzung der in Frage stehenden Verbindungen zu vermeiden. 



   Eine grosse Anzahl der Säuren der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsstoffe beim Verfahren gemäss der Erfindung verwendet werden, sind bisher unbekannte Verbindungen, die jedoch auf einfache Weise durch Wasserabspaltung aus der entsprechenden gesättigten ss-Oxysäure erhalten werden können, die ihrerseits durch die allgemein anwendbare Methode für die Herstellung dieser Type von Säuren, insbesondere die Methode, wie sie in der Zeitschrift Journal of the American Chemical Society", 74, 1730 (1952), beschrieben ist, gewonnen werden kann. 



   Das Verfahren zur Herstellung der erwähnten Ausgangsstoffe wird im Folgenden an Hand von Beispielen näher erläutert. 



   Herstellung von   l-Phenyl-2-äthyl-buten- (1)-carbonsäure :  
12 g   1-Phenyl-2-oxy-2-äthyl-butancarbonsäure   und 120 ml Essigsäureanhydrid wurden unter Rückfluss 6 h lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 300 ml Wasser vermischt. Nach Hydrolyse des Überschusses an Essigsäureanhydrid wurde die Mischung zweimal mit 100 ml Äther extrahiert und die ätherische Phase im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml 1 n-Natronlauge gelöst. Nach der Extraktion mit Äther wurde aus der wässerigen Phase mit Hilfe von verdünnter Salzsäure   l-Phenyl-2-äthyl-buten- (1)-carbonsäure   ausgefällt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert, wobei Kristalle mit einem Fp. von 105 bis 106  C erhalten wurden. 
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 5 h lang unter Rückfluss erhitzt.

   Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in 300 ml verdünntes Ammoniak gegossen. Nach 16stündigem Stehen bei Raumtemperatur und anschliessender Extraktion 
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   der entsprechenden gesättigten ss-Oxysäure als Ausgangsmaterial bei dem oben erwähnten Verfahren erhalten. 



  Ein in ausreichendem Masse reaktionsfähiges funktionelles Derivat der ungesättigten Säure der Formel II lässt sich auf günstige Weise nach bekannten Herstellungsverfahren erhalten, beispielsweise durch Umsetzung der Säure mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid unter Bildung des Chlorids der Säure, oder durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid unter Bildung des entsprechenden Anhydrids. 



  Wie vorhin erwähnt wurde, sind die Penicilline gemäss der Erfindung für die Behandlung von Infektionskrankheiten, insbesondere Infektionskrankheiten, die durch penicillinresistente Staphylococcen verursacht werden, brauchbar, und für diesen Zweck besteht die bevorzugte Anwendungsform in einer Injektion von wässerigen Lösungen eines geeigneten Salzes oder einer wässerigen oder öligen Suspension eines Salzes, das in dem in Betracht kommenden Suspensionsmedium unlöslich oder nur teilweise löslich ist. 



  Im Falle von pharmazeutischen Präparaten schliessen die brauchbaren Salze solche nichttoxische Metallsalze, die in Wasser löslich oder unlöslich sind, wie die Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Aluminiumund Ammonsalze, und ferner in Wasser lösliche oder unlösliche Salze mit nichttoxischen organischen Basen ein. 



  Als vorzugsweise zu verwendende Penicillinverbindungen gemäss der Erfindung können (1-Phenyl- 2-äthyl-buten- (l)-yl)-penicillin, das im folgenden mit PF 756 bezeichnet wird, und (l-p-Methoxyphenyl- 2-äthyl-buten- (l)-yl)-penicillin, das im folgenden als PF 767 bezeichnet wird, erwähnt werden. 



  Die vorteilhaft hohe antibakterielle Aktivität der Penicilline gemäss der Erfindung ist aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich, in der Ergebnisse wiedergegeben sind, die bei typischen bakteriologischen Reihenverdünnungsversuchen, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung durchgeführt wurden, erhalten wurden.

   Bei dem unten erläuterten Versuch wurde die Aktivität der oben erwähnten Verbindungen PF 756 und 767 zum Teil gegenüber einem penicillinsensitiven Stamm von Staphylococcus aureus, der in der Tabelle mit CJ bezeichnet ist, und zum Teil gegenüber einem Penicillinase-   
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PF   756......................................................   0, 10 0, 85
PF 767 .......................................   0, 18 0, 60   
Die Erfindung wird nun an Hand der folgenden Beispiele, aus welchen die Einzelheiten der Ausführungsformen hervorgehen, näher erläutert : 
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 und 6 g Oxalylchlorid gelöst. Nach Stehenlassen über einen Zeitraum von 40 Stunden wurde das Benzol zusammen mit dem Überschuss an Oxalylchlorid abdestilliert.

   Der Rückstand wurde in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur von 4   C im Verlauf von etwa 10 Minuten einer Lösung von 2, 5 g des Kaliumsalzes von Amino-Penicillansäure in 10 ml einer   15% i n   wässerigen Lösung von Kaliumbicarbonat zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur eine weitere Stunde lang gerührt und dann wurden 60 ml Wasser zugesetzt ; das auf diese Weise erhaltene   (l-Phenyl-2-äthyl-buten- (1)-yl)-penicillin   wurde nach Ansäuern der Mischung auf einen pH-Wert von 2 mit Ärher extrahiert. Aus der ätherischen Lösung wurde das Kaliumsalz des Penicillins durch Zusatz von Wasser und anschliessende Neutralisation der Mischung mit Kaliumhydroxyd auf solche Weise, dass der pH-Wert des wässerigen Extraktes nicht über 7 lag, erhalten. 



   Dem wässerigen Auszug wurde n-Butanol zugesetzt und das Wasser durch azeotrope Destillation. im Vakuum entfernt, wobei das Kaliumsalz ausfiel, das dann abfiltriert wurde. 



   Beispiel2 :(1-Phenyl-2-isopropyl-3-methyl-buten-(1)-yl)-penicillin. 



   Es wurden die gleichen Verfahrensmassnahmen, wie sie in Beispiel 1 beschrieben sind, angewandt, doch wurden an Stelle von   l-Phenyl-2-äthyl-buten- (1)-carbonsäure   in diesem Fall 2, 32 g 1-Phenyl-2- 
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 ten   l-Phenyl-2-äthyl-buten- (1)-carbonsäure   nunmehr 2, 02 g Phenyl-cyclopentyliden-methylessigsäure verwendet wurden, wurden   (l-Phenyl-l-cyclopentyliden-methyl)-peniciIlin   und sein Kaliumsalz erhalten. 



   Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von l-Phenyl-   2-propyl-penten- (l)-carbonsäure, 1-o-Methoxyphenyl-2-methyl-propen- (l)-carbonsäure, 1-p-Methoxy-    

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 destilliert, wobei   l-Phenyl-2-methyl-propen- (1)-carbonsäurechlorid   mit einem Siedepunkt von 116 bis 118  C/10 mm erhalten wurde. b) 0, 9 g des Kaliumsalzes von Amino-Penicillansäure wurden in 4 ml wässerigem,   12%igem   Kaliumbicarbonat gelöst und dieser Lösung wurden 0, 8 g 1-Phenyl-2-methyl-propen-(1)-carbonsäurechlorid unter Rühren bei einer Temperatur von 4  C und während eines Zeitraumes von 10 min zugesetzt.

   Anschliessend wurde noch 45 min lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden 20 ml Wasser zugesetzt und das (1-Phenyl-2-methyl-propen-(1)-yl)-penicillin wurde in Form des Kaliumsalzes auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise isoliert. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der   6-Amino-Penicillansäure   und deren therapeutisch verwendbaren Salzen der allgemeinen Formel 
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 in welcher   R1, R2   und R3 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe bedeuten, wobei diese beiden Gruppen nicht mehr als vier Kohlenstoffatome enthalten,   und R4 und R5, die ebenfalls gleich oder verschieden sein können, jeweils einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als vier Kohlenstoffatomen   darstellen, oder R4 und   R5   zusammen einen Teil eines alicyclischen Ringsystems bilden, das 5 bis 7 Kohlenstoffatome im Ring enthält, der ferner als Substituenten eine oder zwei Alkylgruppen aufweisen kann,

   die nicht mehr als zwei Kohlenstoffatome enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Amino-Penicillansäure, vorzugsweise in Form eines ihrer neutralen Salze, mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel 
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 in welcher R1,   R2, Ra, R4   und Rs die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt und hierauf das gebildete Penicillin als solches oder in Form eines seiner Salze gewonnen wird.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Säure der Formel II ein Halogenid verwendet wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Säure der Formel II ein gemischtes Anhydrid mit einem Monoester der Kohlensäure, z. B. Chlorkohlensäureäthylester, verwendet wird.