CH396003A

CH396003A - Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten

Info

Publication number: CH396003A
Application number: CH1262960A
Authority: CH
Inventors: Peter Doyle Frank; Charles Nayler John Herbert
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1959-11-13
Filing date: 1960-11-11
Publication date: 1965-07-31
Also published as: GB889066A

Description

Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten und insbesondere von Abkömmlingen der 6-(Pyridincarboxamid)-penicillansäuren.

Die neuen Verbindungen sind wertvolle antibakterielle Agentien. Sie können als Zusätze zu tierischem Futter, als Agentien zur Behandlung von Mastitis bei Hornvieh und als therapeutische Produkte zur Behandlung, insbesonde von infektiösen Erkrankungen, die durch Gram-positive Bakterien verursacht sind, bei Federvieh, Säugetieren und dem Menschen dienen. Einige der Verbindungen weisen ausser kräftiger antibakterieller Wirksamkeit bemerkenswerte Widerstandsfähigkeit gegenüber der Zerstörung durch Säuren auf.

Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel
EMI1.1
worin R ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Mercapto-, Hydroxy-, Chlor-, Brom- oder Phenylgruppe ist.

Das erfindungsgemässe Verfahren bezieht sich auch auf die Herstellung nicht toxischer Salze der Säuren der allgemeinen Formel (I).

Solche nicht toxischen Salze sind die Salze des Natriums, Kaliums, Calciums und Aluminiums, die Ammoniumsalze und substituierten Ammoniumsalze, z. B. Salze solcher nicht toxische Amine, wie der Trialkylamine, einschliesslich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-benzyl-beta-phenethylamin, l-Ephenamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N,N'-bis-Dehydroabietyläthylendiamin sowie anderer Amine, wie sie bisher zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin Verwendung gefunden haben.

Weitere Produkte des erfindungsgemässen Herstellungsverfahrens sind auch leicht hydrolysierbare Ester, welche in die freie Säureform durch chemische oder enzymatische Hydrolyse überführbar sind.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure oder eines ihrer Neutralsäure mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin Z ein bei der Acylierung primärer Aminogruppen austretender Rest ist, umgesetzt wird.

Acylierungsmittel der vorstehenden allgemeinen Formel II sind die Säurehalogenide, das heisst insbesondere die Säurechloride und Säurebromide. Ferner die Säureanhydride und gemischten Anhydride mit anderen Karbonsäuren einschliesslich der Monoester solcher Karbonsäuren und insbesondere niedriger aliphatischer Ester der Kohlensäure.

Eine besondere Arbeitsweise der Herstellung von Penicillinderivaten gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren besteht darin, dass man die 6-Aminopeni cillansäure mit einem Mischanhydrid umsetzt, das herstellbar ist durch Reaktion von Säuren der allgemeinen Formel
EMI2.1
mit Estern der Chlorkohlensäure. Zur Herstellung solcher Acylierungsmittel arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart eines tertiären Kohlenwasserstoffamins, wie z. B. des Triäthylamins in einem wasserfreien inerten und vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie in Dioxan und gegebenenfalls in Gegenwart einer geringen Menge reinen, wasserfreien Acetons, wobei man Reaktionszeiten von etwa 30 Minuten und Temperaturen von ungefähr 40 C einhält.

Zur Lösung derartig hergestellter Mischanhydride wird dann eine abgekühlte Lösung der 6-Aminopenicillansäure und ein tertiäres Amin, z. B. Triäthylamin, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, hinzugegeben, wobei sich ein substituiertes Ammoniumsalz des neuen Penicillinderivates bildet. Das Reaktionsgemenge kann im Anschluss hieran bei alkalischem pH-Wert mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. mit Äther, extrahiert werden, um nicht umgesetzte Ausgangsprodukte zu entfernen.

Hiernach kann das Endprodukt aus dem Reaktionsgemenge durch Verdampfung des Lösungsmittels oder durch Ausfällen in Form eines geeigneten Salzes direkt gewonnen werden.

Eine andere Arbeitsweise des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Herstellung einer ätherischen Lösung der Säureform des Penicillinderivates, wobei man zunächst eine wässrige Lösung von 6 Aminopenicillansäure und von Natriumbikarbonat herstellt, zu welcher das Säurechlorid zugegeben wird. Anschliessend kann die Mischung mit Äther zur Entfernung nicht umgesetzter oder hydrolysierter Ausgangsprodukte extrahiert werden, wonach das Endprodukt in der vorbeschriebenen Weise isoliert werden kann. Dieses Verfahren wird mit Vorteil dann angewandt, wenn das Säurechlorid mit einem primären Amin schneller reagiert als es dies mit Wasser tut, was sich durch einen einfachen Versuch leicht feststellen lässt. Bei dieser Arbeitsweise kann das Säurechlorid durch äquimolekulare Mengen des entsprechenden Säurebromids oder Säureanhydrids ersetzt werden.

Da einige der erfindungsgemäss hergestellten antibiotischen Substanzen verhältnismässig unstabil sind und leicht chemischen Änderungen unterliegen, welche mit einem Verlust ihrer antibiotischen Wirksamkeit verbunden sind, erscheint es wünschbar, derartige Reaktionsbedingungen einzuhalten, dass eine derartige Zersetzung unterbleibt. Die effektiv einzuhaltenden Reaktionsbedingungen werden naturgemäss weitgehend von der Reaktionsbereitschaft der umzusetzenden chemischen Substanzen abhängen. In den meisten Fällen muss ein Kompromiss geschlossen werden zwischen der Verwendung milder Reaktionsbedingungen während einer längeren Reaktionsdauer und der Anwendung kräftigerer Reaktionsbedingungen während kürzerer Zeit mit der Möglichkeit einer Zersetzung eines Teils der antibiotischen Substanzen.

Die zur Herstellung von Derivaten der 6-Aminopenicillansäure einzuhaltenden Reaktionstemperaturen sollten im allgemein 300 C nicht überschreiten.

Die Einhaltung stark alkalischer oder stark saurer Reaktionsbedingungen sollte beim erfindungsgemässen Verfahren vermieden werden. Es ist vorteilhaft, die Reaktion im pH-Bereich zwischen 6 und 9 durch- zuführen, was in üblicher Weise leicht erreicht werden kann, indem man einen Puffer anwendet, z. B. eine Lösung von Natriumbikarbonat oder einen Natriumphosphatpuffer. Ausser der Verwendung wässriger Reaktionsmedien für die erfindungsgemässe Reaktion einschliesslich filtrierter Fermentationsbrühen oder wässriger Lösungen roher 6-Aminopenicillansäure können auch organische Lösungsmittel zur Anwendung gelangen, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Chloroform, Aceton, Methyl-Isobutyl-Keton und Dioxan.

Häufig hat es sich als vorteilhaft erwiesen, eine wässrige Lösung eines Salzes der 6-Aminopenicillansäure zu einer Lösung des Acylierungsmittels in einem inerten Lösungsmittel und insbesondere in einem inerten Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist, wie Aceton oder Dimethylformamid, hinzuzugeben. Kräftiges Rühren ist naturgemäss dann von Vorteil, wenn mehr als eine Phase zugegen ist, z. B. eine feste und eine flüssige Phase oder zwei flüssige Phasen.

Beispiel 1
Herstellung von a-Pyridylpenicillin
Eine Lösung von 160 mg Picolinsäure und 0,18 ml Triäthylamin in 8 ml trockenem Aceton wurde unter Kühlen auf 0 C gerührt. Hierzu wurde tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten unter ständigem Kühlen und Rühren eine Lösung von 0,11 ml Athylchlorkar- bonat in 4 ml trockenem Aceton hinzugegeben, worauf nach weiteren 30 Minuten das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert wurde. Das kalte Filtrat, welches das Mischanhydrid aus jaithoxameisen- säure und Picolinsäure enthielt, wurde langsam unter Rühren zu einer Lösung von 220 mg 6-Aminopenicillansäure und 84 mg Natriumbikarbonat in 8 ml Wasser bei 0 C hinzugegeben. Die Lösung wurde eine Stunde lang gerührt, während welcher Zeit sie Raumtemperatur annahm.

Ihre Farbe wurde zuerst gelb und hiernach rot. Nach Abfiltrieren einer Spur fester Substanz wurde das Filtrat bei niedrigerer Temperatur und vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand wurde schliesslich über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet und ergab das a-Pyridylpenicillin als rötlich feste Substanz im Gewicht von 383 mg. Ihre Reinheit wurde im Manometertest zu 49 S bestimmt. Papierchromatographisch wurde nachgewiesen, dass keine nicht umgesetzte 6-Aminopeni cillansäure mehr zugegen war, dass jedoch ein neues Antibiotikum vorlag. Das neue Produkt inhibitierte Staph. aureus bei einer Konzentration von 25 meg/ml.

Beispiel 2
Herstellung von ss-Pyridylpenicillin
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde ein Mischanhydrid hergestellt aus 296 mg Nikotinsäure, 0,34 ml Triäthylamin und 0,21 ml Äthylchlorkarbonat durch Umsetzung in 12 ml trockenem Aceton. Das derart hergestellte Acylierungsmittel wurde zur Acylierung von 400 mg 6-Aminopenicillansäure in 10 ml Wasser, das 210 mg Natriumbikarbonat enthielt, verwendet. Nachdem das Reaktionsgemisch eine Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt worden war, wurde es vermittels verdünnter Salzsäure neutralisiert und bei vermindertem Druck und niedriger Temperatur eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und ergab rohes ss-Pyridylpenicillin als hygroskopische, braungelbe, feste Substanz im Gewicht von 695 mg.

Ihre Reinheit ergab sich im Manometertest zu 54 %. Papierchromatographisch wurde nachgewiesen, dass sich ein neues Antibiotikum gebildet hatte und dass nicht mehr als 2 % nicht umgesetzte 6-Aminopenicillansäure im Produkt zurückgeblieben waren.

Das Produkt inhibierte Staph. aureus bei einer Konzentration von 0,05 mcg/ml.

Beispiel 3
Herstellung von y-Pyridylpenicillin
216 mg 6-Aminopenicillansäure wurden acyliert mit einem Mischanhydrid, das gemäss der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt worden war, aus 160 mg Isonikotinsäure und 0,11 ml Äthylchlorkarbonat. Es wurden 340 mg y-Pyridylpenicillin als hellgelbe, hygroskopische, feste Substanz erhalten. Ihre Reinheit ergab sich im Manometertest zu 45 %. Papierchromatographische Analyse ergab, dass das rohe Produkt nicht mehr als 10% nicht umgesetzte 6-Aminopenicillansäure enthielt und dass ausserdem ein neues Antibiotikum zugegen war.

Das Produkt inhibitierte Staph. aureus bei einer Konzentration von 0,125 mcg/ml.

Beispiel 4
Die nachfolgenden Penicillinderivate wurden hergestellt durch Reaktion von entweder einem Säurehalogenid oder einem gemischten Anhydrid abgeleitet aus den nachgenannten Säuren mit 6-Aminopenicillansäure gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren: Säure Penicillin 6-Butylpicolinsäure 6-Butyl-2-pyridylpenicillin 4-Chlorpicolinsäure 4-Chlor-2-pyridylpenicfflin 6-Methylnicotinsäure 6-Methyl-3-pyridylpenicillin 6-Isopropoxynicotinsäure 6-Isopropoxy-3-pyridylpenicillin 5-Bromnicotinsäure 5-Brom-3-pyridylpenicillin, 6-Phenylnicotinsäure 6-Phenyl-3-pyridylpenicillin,

2-Athylisonicotinsäure 2-Äthyl-4-pyridylpenicillin 3-Hydroxyisonicotinsäure 3-Hydroxy-4-pyridylpenicillin 3 -Methoxyisonicotinsäure 3-Methoxy-4-pyridylpenicillin 3-Mercaptoisonicotinsäure 3-Mercapto-4-pyridylpenicillin 3-Methylthioisonicotinsäure 3-Methylthio-4-pyridylpenicillin 3-Chlorisonicotinsäure 3-Chlor-4-pyridylpenicillin 2-Phenylisonicotinsäure 2-Phenyl-4-pyridylpenicillin

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten der allgemeinen Formel EMI3.1 sowie nicht toxische Salze derselben, wobei R ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Mercapto-, Hydroxyoder Phenylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure oder eines ihrer Neutralsalze mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel EMI4.1 worin Z ein bei der Acylierung primärer Aminogruppen austretender Rest ist, umgesetzt wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Acylierungsmittel ein Säurehalogenid, insbesondere ein Säurechlorid, verwendet wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Acylierungsmittel ein Mischanhydrid verwendet wird, wie es herstellbar ist durch Reaktion von Säuren der allgemeinen Formel EMI4.2 mit Alkylestern der Chlorkohlensäure in Gegenwart eines tertiären Amins in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure in wässriger Lösung direkt mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid umgesetzt wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure in Gegenwart von Triäthylamin mit dem Michanhydrid, erhalten durch Reaktion von Picolinsäure mit Äthylchlorkarbonat zum a-Pyridylpenicillin acyliert wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch und Unter -anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure in Gegenwart von Triäthylamin mit dem Mischanhydrid, erhalten durch Reaktion von Nikotinsäure mit Äthylchlorkarbonat zum ss-Pyridylpenicillin acyliert wird.

6. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure in Gegenwart von Triäthylamin mit dem Mischanhydrid, erhalten durch Reaktion von Isonikotinsäure mit Sithylchlorkarbonat zum y-Pyridylpenicillin acyliert wird.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die in Form der freien Säure erhaltenen Penicillinderivate in ihre nicht toxischen Salze übergeführt werden.