AT231612B - Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinderivaten

Info

Publication number
AT231612B
AT231612B AT260561A AT260561A AT231612B AT 231612 B AT231612 B AT 231612B AT 260561 A AT260561 A AT 260561A AT 260561 A AT260561 A AT 260561A AT 231612 B AT231612 B AT 231612B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
sep
methyl
acid
alkyl
isoxazolylpenicillin
Prior art date
Application number
AT260561A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Beecham Res Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Res Lab filed Critical Beecham Res Lab
Application granted granted Critical
Publication of AT231612B publication Critical patent/AT231612B/de

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinderivaten 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 worin Z den Rest eines heterozyklischen Ringsystems bedeutet und   Rl   und R gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkyl-, Aryl-, (die durch ein oder mehrere Halogenatome oder Nitro-, Alkylsulfonyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Dialkylamino-, Cyan- oder Alkylthiogruppen substituiert sein kann), Acyl-, Aralkyl-, Zykloalkyl-, heterozyklische (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiert sein kann), Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-,   Aralkenyl- oder   Aralkylthiogruppe oder ein Halogenatom bedeuten, oder Rl und   R   ein weiteres Ringsystem bilden, das an den Ring, welcher Z enthält, anelliert ist, wobei das heteroyzklische Ringsystem und das weitere Ringsystem gegebenenfalls Carbonyl-, Alkyl-, Alkoxy-,

   Alkoxycarbonyl- oder Dialkylaminogruppen oder durch Arylgruppen, die ihrerseits wie oben definiert substituiert sein können, aufweisen kann, und wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in Z, RI und R nicht mehr als 24 beträgt, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze hievon hergestellt. 



   Als pharmazeutisch   verträgliche Salze   seien beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Metallsalze, hievon Natrium, Kalium, Kalzium und Aluminium, Ammoniumsalze und substituierte Ammoniumsalze, beispielsweise Salze von physiologisch unbedenklichen Aminen, wie Trialkylamine, einschliesslich Tri- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 äthylamin, Procain, Dibenzyldmin,   N-Benzyl-0-phenäthylamin, l-Ephenamin,   N,   N'-Dibenzyläthylen-   diamin, Dehydroabietylamin, N,   N'-Bisdehydroabietyläthylendiamin   u. a. Aminen, welche zur Salzbildung mit Benzylpenicillin verwendet wurden, genannt. 



   Eine vorzugsweise hergestellte Verbindungsklasse hat die allgemeine Formel : 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 Halogenatome oder Nitro-, Alkylsulfonyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Dialkylamino-, Cyan- oder Alkylthiogruppen substituiert sein kann), Acyl-, Aralkyl-, Zykloalkyl-, heterozyklische (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiert sein kann), Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-,   Aralkenyl- oder Aralkylthiogruppe   oder ein Halogenatom bedeuten. Von dieser Klasse sind die Verbindungen von besonderem Interesse, bei welchen die eine der Gruppen   R oder R*   eine Phenylgruppe (die durch ein oder mehrere Halogenatome oder Nitro-, Alkylsulfonyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Dialkylamino-, Cyan-oder Alkylthiogruppen substituiert. sein kann) und die andere eine Alkylgruppe mit   1 - 6   Kohlenstoffatomen bedeuten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure oder eine Flüssigkeit, die 6-Aminopenicillansäure enthält, mit einem   Säurechlorid, -bromid, -anhydrid   oder gemischten Anhydrid einer Karbonsäure der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 worin Z, Rl und R die obige Bedeutung haben, umgesetzt wird. 



   Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen mit Hilfe eines gemischten Anhydrids eines Chlorameisensäurealkylesters besteht darin, dass eine Säure der allgemeinen Formel (III) mit dem Chlorameisensäurealkylester und einem tert. Kohlenwasserstoff- oder einem aliphatischen Amin, wie Triäthylamin, in einem wasserfreien, inerten und vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Dioxan, und, wenn gewünscht, mit einer geringen Menge trockenem, rei-   nem   Azeton gemischt wird. Zu dieser Lösung des gemischten Anhydrids wird dann eine gekühlte Lösung von 6-Aminopenicillansäure und dem tert. Kohlenwasserstoffamin, z. B. Triäthylamin in beispielsweise einem   Lösungsmittel,   wie Wasser, zugesetzt, wobei das substituierte Ammoniumsalz des gewünschten Produktes gebildet wird.

   Die Mischung kann dann, wenn gewünscht, bei alkalischem PH mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, zur Entfernung des nicht umgesetzten Ausgangsmaterials extrahiert werden. Das Produkt in der wässerigen Phase wird dann in die freie Säure umgesetzt, vorzugsweise in der Kälte unter einer Ätherschicht durch Zusatz von verdünnter Mineralsäure. Die freie Säure wird dann in ein mit Wasser nicht mischbares, neutrales, organisches Lösungsmittel wie Äther extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Produkt im ätherischen Extrakt in Form der freien Säure wird dann durch Behandeln mit der entsprechenden Base, z. B. einem freien Amin, wie einer Procainbase oder einer Lösung von   Kalium-2-äthylhexanoat   in trockenem n-Butanol, in irgendein gewünschtes Metall- oder Aminsalz übergeführt.

   Diese Salze sind gewöhnlich in Lösungsmitteln wie Äther unlöslich und können durch einfaches Filtrieren in reiner Form erhalten werden. 



   Ein anderes Verfahren zur Herstellung einer ätherischen Lösung der sauren Form einer erfindungsgemässen Verbindung besteht darin, dass zunächst eine wässerige Lösung von 6-Aminopenicillansäure und 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
Natriumbikarbonat hergestellt wird, zu welcher das Säurechlorid zugesetzt wird. Die Mischung wird dann zur Entfernung des nicht umgesetzten oder hydrolysierten Ausgangsmaterials mit Äther extrahiert. Nun wird die Lösung angesäuert und die freie Säure des Produktes wird in Äther extrahiert. Dieser ätherische
Extrakt wird getrocknet, z. B. mit wasserfreiem Natriumsulfat und nach Abtrennen des Trockenmittels hinterbleibt eine trockene ätherische Lösung, aus welcher das Produkt leicht isoliert werden kann, vor- zugsweise in Form eines ätherunlöslichen Salzes, wie des Kaliumsalzes.

   Dieses Verfahren wird verwen- det, wenn das Säurechlorid mit einem primären Amin schneller reagiert als mit Wasser, was durch einen einfachen Versuch festgestellt werden kann. Bei diesem Verfahren kann das Säurechlorid durch äquimo- lare Mengen des entsprechenden Säurebromids oder Säureanhydrids ersetzt werden. 



   Wenn das Säurechlorid schneller mit Wasser als mit 6-Aminopenicillansäure reagiert, muss unter wasserfreien Bedingungen gearbeitet werden. Es werden dann   6-Aminopenicillansäure   und Triäthylamin mit einem wasserfreien Lösungsmittel, z. B. Azeton, Chloroform oder Methylendichlorid gemischt und es wird eine Lösung des Säurechlorids im gleichen Lösungsmittel zugesetzt. Die Mischung wird dann an- gesäuert und die wässerige Schicht wird entfernt. Hierauf wird die Lösungsmittelschicht mit Natrium- oder Kaliumbikarbonatlösung behandelt und die wässerige Bikarbonatschicht wird abgetrennt und konzen- triert, um daraus das Natrium- oder Kaliumsalz des Penicillins zu isolieren. 



   Da einige der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen antibiotischen Substanzen rela- tiv instabile Verbindungen sind, welche leicht chemischen Veränderungen unterliegen und so an antibio-   tischer   Wirksamkeit einbüssen, sollen Reaktionsbedingungen ausgewählt werden, die hinreichend milde sind, um die Zersetzung der Substanzen zu vermeiden. Diese Reaktionsbedingungen werden natürlich zum
Grossteil von der Reaktionsfähigkeit der verwendeten Reagentien abhängen. In den meisten Fällen muss ein Kompromiss geschlossen werden zwischen der Verwendung von sehr milden Bedingungen während eines langen Zeitraumes und der Anwendung von schärferen Bedingungen während eines kürzeren Zeitraumes mit der Möglichkeit, dass sich ein Teil der antibiotischen Substanzen zersetzt. 



   Die Temperatur bei dem erfindungsgemässen Verfahren soll im allgemeinen   30 C   nicht übersteigen und in vielen Fällen ist die Raumtemperatur hiefür geeignet. Da die Verwendung von stark sauren oder alkalischen wässerigen Bedingungen bei dem erfindungsgemässen Verfahren vermieden werden soll, kann das Verfahren vorteilhafterweise bei einem pH-Wert von 6 bis 9 durchgeführt werden und dieser pH-Bereich kann vorteilhafterweise durch Verwendung eines Puffers, beispielsweise einer Lösung von Natriumbikarbonat oder eines Natriumphosphatpuffers eingestellt werden.

   Ausser einem wässerigen Reaktionsmedium einschliesslich filtrierter Fermentationsbrühen oder wässerigen Lösungen von roher 6-Aminopenicillansäure können auch organische Lösungsmittel verwendet werden, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylazetamid, Chloroform, Azeton, Methylen-dichlorid, Methyl-isobutylketon und Dioxan. Oft ist es sehr günstig, eine wässerige Lösung eines Salzes von 6-Aminopenicillansäure zu einer Lösung des Acylierungsmittels in einem inerten Lösungsmittel zuzusetzen, welches mit Wasser mischbar ist, wie Azeton oder Dimethylformamid. Starkes Rühren ist natürlich zweckmässig, wenn mehr als eine Phase vorhanden ist, beispielsweise eine feste und eine flüssige oder zwei flüssige Phasen. 



   Am Ende der Reaktion werden die Produkte, wenn gewünscht, gemäss den bei Benzylpenicillin und Phenoxymethylpenicillin bekannten Verfahren isoliert. So kann das Produkt mit Diäthyläther oder n-Butanol bei saurem PH extrahiert und dann durch Lyophilisierung oder durch Umsetzung in ein Lösungsmittel unlösliches Salz gewonnen werden, wie durch Neutralisation mit einer n-Butanollösung von Natriumoder   Kalium-2-äthylhexanoat   oder das Produkt kann aus wässeriger Lösung als wasserunlösliches Salz eines Amins ausgefällt oder direkt durch Lyophilisierung, vorzugsweise in Form eines Natrium- oder Kaliumsalzes, wiedergewonnen werden. Wenn zunächst das Triäthylaminsalz gebildet wurde, wird das Produkt zunächst in die freie Säure und dann, wie bei Benzylpenicillin u. a. Penicillinderivaten, in andere Salze übergeführt.

   So kann eine derartige Triäthylaminverbindung in Wasser durch sorgfältige Behandlung mit Natriumhydroxyd in das Natriumsalz übergeführt und das Triäthylamin kann durch Extraktion beispielsweise mit Toluol entfernt werden. Durch Behandlung des Natriumsalzes mit wässerigen Lösungen starker Säuren wird die Verbindung in die saure Form übergeführt, die dann in andere Aminsalze, beispielsweise Procainsalze, durch Reaktion mit der Aminbase umgewandelt werden kann. So gebildete Salze werden durch Lyophilisierung oder, wenn das Produkt unlöslich ist, durch Filtrieren isoliert.

   Eine Methode, um das Produkt als kristallines Kaliumsalz zu isolieren, besteht darin, das Produkt zunächst aus einer sauren wässerigen Lösung (beispielsweise PH von 2) in Diäthyläther zu extrahieren, die ätherische Lösung zu trocknen und hierauf wenigstens ein Äquivalent einer konzentrierten Lösung von Kalium-   - 2-äthylhexanoat   in trockenem n-Butanol zuzusetzen. Es bildet sich das Kaliumsalz, welches gewöhnlich in kristalliner Form ausfällt und durch Filtrieren und Dekantieren abgetrennt wird. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt werden soll. In diesen Beispielen werden im wesentlichen drei verschiedene Acylierungsver- fahren angewandt, die als Methode A, B und C bezeichnet werden,   Beispiel l : Methode A :   4, 6-Dimethyl-ct-pyron-5-yl-penicillin (Natriumsalz). 



   Eine Lösung von 7,   5g Isodehydroacetylchlorid   (Salemink, Rec. Trav. chim., 78 L 1959], S. 364) in
60 ml trockenem Chloroform wurde langsam zu einer gerührten eiskalten Mischung von 8, 64 g 6-Amino- penicillansäure, 11 ml Triäthylamin und 60 ml trockenem Chloroform zugesetzt. Hierauf wurde die Mi- schung 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentrieren im Vakuum bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit 120 ml Wasser geschüttelt und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Phase wur- de durch Zusatz von Natriumbikarbonat auf einen pH-Wert von 7 gebracht und zunächst mit zweimal
100 ml Äther und dann mit zweimal 30 ml Butanol gewaschen. Sie wurde dann mit 30 ml Butanol be- deckt und mit In Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert.

   Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Phase wurde mit zwei weiteren Portionen von je 20 ml Butanol extrahiert. Die kombinierten
Butanolextrakte (die zu diesem Zeitpunkt die freie Penicillinsäure enthielten) wurden mit 25 ml Wasser gewaschen und dann durch Zusatz von 20 ml eiger Natriumbikarbonatlösung unter heftigem Schütteln neutralisiert. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Phase bei niedriger Temperatur und ver- mindertem Druck eingedampft. Dabei hinterblieb das unreine Natriumsalz von 4,   6-Dimethyl-ct-pyron-   - 5-yl-penicillin als hygroskopische braune Masse, die schliesslich in einem   Vakuumexsikkator   getrock- net wurde. Ausbeute 3, 55 g. 



   Das Produkt hemmte Staph. Oxford in einer Konzentration von 5   pg/ml.   



     Beispiel 2 :   Methode B : 2,4,   5-Triphenyl-3-furylpenicillin   (Natriumsalz). 



   Eine Lösung von 5,77 g 2,4,   5-Triphenyl-3-furoyl-chlorid   in 95 ml trockenem Azeton wurde wäh- rend 15 min zu einer gerührten Lösung von 3,46 g 6-Aminopenicillansäure in 135   mi 3%obigem   wässerigen
Natriumbikarbonat und 40 ml Azeton zugesetzt. Die Mischung wurde 4 h lang gerührt und dann filtriert.
Das Filtrat wurde zweimal mit 150 ml Äther extrahiert. Die wässerige Phase wurde dann mit 75 ml Äther bedeckt und durch Zusatz von verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 gebracht. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Phase wurde mit zwei weiteren 50 ml Anteilen Äther extrahiert.

   Die vereinigten ätherischen Extrakte (die zu diesem Zeitpunkt die freie Penicillinsäure enthielten) wurden mit dreimal 25 ml Wasser gewaschen und dann mit genügend eiger Natriumbikarbonatlösung geschüttelt bis eine neutrale wässerige Phase (PH 7) erhalten wurden. Dieseneutrale wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit Äther gewaschen und bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet ; es wurden 7,42 g rohes Natriumsalz von 2,4,   5-Triphenyl-3-furylpenicillin   als weisses Pulver erhalten. Kolorimetrischer Vergleich mit Hydroxylamin gegen einen Benzylpenicillinstandard ergab eine Reinheit von   36ça.   



   Das Produkt hemmte staph. Oxford mit einer Konzentration von 5   g/ml.   Staph. 1 mit 25   ug/ml   und Staph. 2 mit 25   llg/ml.   



   Das in diesem Beispiel verwendete 2,4,   5-Triphenyl-3-furoyl-chlorid   wurde hergestellt   durc4Erwär -   men der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid und einer Spur Pyridin, Entfernen des Überschusses des Reagens im Vakuum und Umkristallisieren des Rückstandes aus Leichtpetroleum. Es wurden farblose Nadeln, Fp   97 - 98oC, erhalten.   



     Beispiel 3 :   Methode C : Herstellung von 2,   4-Dimethoxy-3-chinolylpenicillin.   



   5,8 ml Triäthylamin wurden zu einer gerührten Suspension von 4,66 g 2,4-Dimethoxychinolin-   - 3-carbonsäure   in 32 ml trockenem Chloroform zugesetzt, wobei eine klare gelbe Lösung erhalten wurde. Diese wurde   auf -200C   gekühlt und 5 min lang mit einer Lösung von 1, 64 ml Thionylchlorid in 6,5 ml trockenem Chloroform behandelt. Die Mischung wurde 30 min lang   bei -20oC gerührt.   



   Die resultierende gelbe Lösung, die 2, 4-Dimethoxychinolin-3-carbonylchlorid enthielt, wurde während 10 min zu einer   gerührten Suspension von4, 33   g   6-Aminopenicillansäure   in100 ml trockenem Chloroform mit einem Gehalt von 2, 9 ml Triäthylamin zugesetzt. Die Mischung wurde 3 h lang gerührt und dann filtriert. Nach Eindampfen der Lösung bei niederer Temperatur und vermindertem Druck wurde ein brauner gummiartiger Rückstand erhalten, der mit 40 ml Wasser und 150 ml Äther geschüttelt wurde. 



   Der ätherische Extrakt wurde bei niederer Temperatur und vermindertem Druck eingedampft, wobei ein blassgelber fester Rückstand des rohen Triäthylaminsalzes von   2, 4-Dimethoxy-3-chinolylpenicillin   (3, 02 g) hinterblieb. 



   Kolorimetrischer Vergleich mit Hydroxylamin gegen einen Benzylpenicillinstandard ergab eine Reinheit von   39%.   



   Es hemmte staph, Oxford in einer Konzentration von   12, 5 Jlg/ml,   den benzylpenicillinresistenten 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Staph. 1 mit 25   tg/ml   und den benzylpenicillinresistenten Staph. 2 mit 50   blglml.   



   Die 2, 4-Dimethoxychinolin-3-carbonsäure, Fp   151-153 C   wurde hergestellt durch Reaktion von methanolischem Natriummethoxyd mit Äthyl-2,4-dichlorchinoline-3-carboxylar und darauffolgende Verseifung. 



   In der folgenden Tabelle 1 ist eine Serie von Säurechloriden angegeben, wovon jedes nach der angegebenen Methode mit   6-Aminopenicillansäure   umgesetzt wurde. Die antibiotische Wirksamkeit gegen drei verschiedene Stämme von Staphylococcus sind als minimale Hemmkonzentrationen (MHK) angegeben. Am Ende der Tabelle sind zum Vergleichszweck die entsprechenden Zahlen für Penicillin-G angegeben. Von diesen drei Stämmen ist nur Staph. Oxford gegen Penicillin-G sehr empfindlich, jedoch alle drei Stämme sind gegen viele der neuen Penicillinarten empfindlich.   Staph. l und   Staph. 2 produzieren Penicillinase. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



  Tabelle 1 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> MHK <SEP> ( <SEP> g/ml) <SEP> von
<tb> Säurechlorid <SEP> Penicillin <SEP> Methode <SEP> Penicillin <SEP> 
<tb> Staph. <SEP> Staph. <SEP> Staph.
<tb> 



  Oxford <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> 2,4, <SEP> 5-Trimethyl-3-furoyl <SEP> 2,4, <SEP> 5-Trimethyl-3-furyl <SEP> B <SEP> 0, <SEP> 6
<tb> 4,5-Dimethyl-2-phenyl-3-fu- <SEP> 4,5-Dimethyl-2-phenyl <SEP> A <SEP> 1,25 <SEP> 6,0 <SEP> 5,0
<tb> royl <SEP> -3-furyl
<tb> 4-Brom-2, <SEP> 5-dimethyl- <SEP> 4-Brom-2, <SEP> 5-dimethyl- <SEP> A <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> - <SEP> 3-thenoyl-3-thienyl <SEP> 
<tb> 2-Carbäthoxy-3, <SEP> 5-dime- <SEP> 2-Carbäthoxy-3,5-dimethyl
<tb> thyl-pyrrol-4-carbonyl <SEP> -4-pyrryl
<tb> 5-Methyl-3-phenyl-isoxa- <SEP> 5-Methyl-3-phenyl <SEP> B <SEP> 0,25 <SEP> 1,25 <SEP> 1,25
<tb> zol-4-carbonyl <SEP> -4-isoxazolyl
<tb> 3, <SEP> 5-Diphenylisoxazol- <SEP> 3,5-Diphenyl-4-isoxa-
<tb> - <SEP> 4-carbonyl <SEP> zolyl
<tb> 3-Methyl-5-phenylisoxazol- <SEP> 3-Methyl-5-phenyl- <SEP> B <SEP> 0,1 <SEP> 1,25 <SEP> 1,

  25
<tb> -4-carbonyl <SEP> -4-isoxazolyl
<tb> 3,5-Dimethylisoxazol- <SEP> 3, <SEP> 5-Dimethyl-4-isoxa-
<tb> - <SEP> 4-carbonyl <SEP> zolyl <SEP> 
<tb> 5-Benzyl-3-methylisoxa- <SEP> 5-Benzyl-3-methyl <SEP> B <SEP> 0,5 <SEP> - <SEP> zol-4-carbonyl <SEP> -4-isoxazolyl
<tb> 3-Methyl-5-styrylisoxa- <SEP> 3-Methyl-5-styryl- <SEP> B <SEP> 0,1 <SEP> 2,5 <SEP> 1,25
<tb> zol-4-carbonyl <SEP> -4-isoxazolyl
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 Tabelle l (Fortsetzung) 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> MHK <SEP> (bimglml) <SEP> von <SEP> 
<tb> Methode <SEP> Penicillin
<tb> Säurechlorid <SEP> Penicillin <SEP> Methode <SEP> Penicillin <SEP> 
<tb> Staph. <SEP> Staph. <SEP> Staph.
<tb> 



  Oxford <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> 5-tert. <SEP> Butyl-3-phenyl- <SEP> 5-tert.Butyl-3-phenyl- <SEP> B <SEP> 5,0 <SEP> 12,5 <SEP> 12,5
<tb> isoxazol-4-carbonyl <SEP> -4-isoxazolyl
<tb> 5- <SEP> (2-Furyl)-3-methyl- <SEP> 5-(2-Furyl)-3-methyl- <SEP> B <SEP> 0,1 <SEP> 2,5 <SEP> 2,5
<tb> isoxazol4-carbonyl <SEP> -4-isoxazolyl
<tb> 3-Methyl-5- <SEP> (3',5'-di- <SEP> 3-Methyl-5-(3',5'-dimethyl-4'-isoxazolyl) <SEP> - <SEP> methyl-4'-isoxazolyl)- <SEP> B <SEP> 1,25 <SEP> 2,5 <SEP> 5,0
<tb> - <SEP> isoxazol-4-carbonyl-4-isoxazolyl <SEP> 
<tb> 3-Methyl-5- <SEP> (2-thienyl)- <SEP> 3-Methyl-5-(2-thienyl)-
<tb> - <SEP> isoxazol-4-carbonyl-4-isoxazolyl <SEP> 
<tb> 3- <SEP> (p-Chlorphenyl)- <SEP> 3-(p-Chlorphenyl)- <SEP> B <SEP> 0,02 <SEP> 0,5 <SEP> 0,25
<tb> -5-methylisoxazol- <SEP> -5-methyl-4-isoxazolyl
<tb> - <SEP> 4-carbonyl <SEP> 
<tb> 5- <SEP> (p-Chlorphenyl)- <SEP> 5-(p-Chlorphenyl)

  - <SEP> B <SEP> 0,02 <SEP> 0,5 <SEP> 0,25
<tb> -3-methyl-isoxazol- <SEP> -3-methyl-4-isoxazolyl
<tb> -4-carbonyl
<tb> 3-Methyl-5-(o-nitrophe- <SEP> 3-Methyl-5-(o-nitrophenyl- <SEP> B <SEP> 0,1 <SEP> 1,25 <SEP> 0,5
<tb> nyl) <SEP> -isoxazol-4-carbonyl <SEP> -4-isoxazolyl
<tb> 3-Methyl-5-methylmer- <SEP> 3-Methyl-5-methylmercapto <SEP> A <SEP> 0,2 <SEP> - <SEP> captoisoxazol-4-carbonyl <SEP> -4-isoxazolyl
<tb> 1,3, <SEP> 5-Triphenylpyrazol- <SEP> 1, <SEP> 3,5-Triphenyl <SEP> A <SEP> 12,5 <SEP> 50,0 <SEP> 6
<tb> - <SEP> 4-carbonyl <SEP> -4-pyrazolyl <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 Tabelle l (Fortsetzung) 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> MHK <SEP> ( g/ml) <SEP> von
<tb> Penicillin
<tb> Säurechlorid <SEP> Penicillin <SEP> Methode
<tb> Staph. <SEP> Staph. <SEP> Staph.
<tb> 



  Oxford <SEP> l <SEP> 2
<tb> 3, <SEP> 5-dimethyl-1-phenyl- <SEP> 3,5-Dimethyl-1-phenylpyrazol-4-carbonyl-4-pyrazolyl
<tb> 1,5-Dimethyl-3-phenyl- <SEP> 1,5-Dimethyl-3-phenyl- <SEP> A <SEP> 1,25 <SEP> 5,0 <SEP> 5,0
<tb> pyrazol-4-carbonyl-4-pyrazolyl
<tb> 2, <SEP> 4-Dichlor-6-methyl- <SEP> 2, <SEP> 4-Dichlor-6-methyl- <SEP> B <SEP> 6,0
<tb> pyridin-3-carbonyl-3-pyridyl
<tb> 2, <SEP> 4-Dimethoxy-6-me- <SEP> 2, <SEP> 4-Dimethoxy-6-methyl- <SEP> C <SEP> 6,0 <SEP> 25,0 <SEP> 25,0
<tb> thylpyridin-3--carbonyl-3-pyridyl
<tb> 2-Diäthylamino-4, <SEP> 6-dime- <SEP> 2-Diäthylamino-4,6-dithylpyrimidin-5-carbonyl <SEP> methyl-5-pyrimidyl <SEP> 
<tb> 4, <SEP> 6-Dimethyl-2-methoxy- <SEP> 4,6-Dimethyl-2-methoxypyrimidin-5-carbonyl <SEP> -5-pyrimidyl
<tb> 4,6-Dimethoxypyrimidin- <SEP> 4,6-Dimethoxy- <SEP> A <SEP> 2,5 <SEP> 6,25 <SEP> 6,

  25
<tb> -5-carbonyl <SEP> -5-pyrimidyl
<tb> 4-Chlor-6-methoxy- <SEP> 4-Chlor-6-methoxy- <SEP> A <SEP> 0,5 <SEP> 25,0 <SEP> 12,5
<tb> pyrimidin-5-carbonyl <SEP> -5-pyrimidyl
<tb> 2-Äthylbenzofuran- <SEP> 2-Äthyl-3-benzofuryl <SEP> B <SEP> 0,1 <SEP> - <SEP> -
<tb> - <SEP> 3-carhonyl <SEP> 
<tb> 1, <SEP> 2-Dimethylindol- <SEP> 1, <SEP> 2-Dimethyl-3-indolyl <SEP> A <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 50,0 <SEP> 50,0
<tb> - <SEP> 3-carbonyl <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 Tabelle l (Fortsetzung) 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> MHK <SEP> ( g/ml) <SEP> von
<tb> Penicillin
<tb> Säurechlorid <SEP> Penicillin <SEP> Methode
<tb> Staph. <SEP> Staph. <SEP> Staph.
<tb> 



  Oxford <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> 2, <SEP> 4-Dichlorchinolin- <SEP> 2,4-Dichlor-3-chinolyl <SEP> B <SEP> 2,5 <SEP> 12,5 <SEP> 12,5
<tb> - <SEP> 3-carbonyl <SEP> 
<tb> 3-Äthoxy-2-methylchino <SEP> 3-Äthoxy-2-methyl- <SEP> A <SEP> 1,25 <SEP> 5,0 <SEP> 5,0
<tb> lin-4-carbonyl <SEP> -4-chinolyl
<tb> 2-Äthyl-3-methoxychinolin <SEP> 2-Äthyl-3-methoxy- <SEP> c <SEP> 2,5 <SEP> 25,0 <SEP> 12,5
<tb> - <SEP> 4-carbonyl-4-chinolyl <SEP> 
<tb> 3,7-Dimethoxycumarin- <SEP> 3,7-Dimethoxy- <SEP> A <SEP> 0,6 <SEP> 25,0 <SEP> 12,5
<tb> -4-carbonyl <SEP> -4-cumarinyl
<tb> Acridin <SEP> -9 <SEP> -carbonyl <SEP> 9-Acridyl <SEP> A <SEP> 2,5 <SEP> 12,5 <SEP> 12,5
<tb> Penicillin <SEP> G <SEP> 0,005 <SEP> 50,0 <SEP> 50,0
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 
 EMI10.2 
 
<tb> 
<tb> 4 <SEP> :

  Säure <SEP> Penicillin
<tb> 3-o-Chlorphenyl-5-methyl-isoxa-3-o-Chlorphenyl-5-methylzol-4-carbonsäure-4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-m-Chlorpheiiyl-S-methyl-isoxa-3-m-Chlorphenyl-S-methylzol-4-carbonysäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3- <SEP> (2, <SEP> 4-Dichlorphenyl)-5-methyl- <SEP> 3- <SEP> (2, <SEP> 4-Dichlorphenyl)-5-methyl- <SEP> 
<tb> isoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3- <SEP> (3, <SEP> 4-Dichlorphenyl) <SEP> -5 <SEP> -methyl- <SEP> 3- <SEP> (3, <SEP> 4-Dichlorphenyl)

   <SEP> - <SEP> 5 <SEP> -methyl- <SEP> 
<tb> isoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicilline
<tb> 3-p-Tolyl-5-methylisoxzol- <SEP> 3-p-Tolyl-5-methyl-5-isoxazolyl-
<tb> - <SEP> 4-carbonsäure <SEP> penicillin
<tb> 3-o-Nitrophenyl-5-methyl- <SEP> 3-o-Nitrophenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-m-Nitrophenyl-5-methyl- <SEP> 3-m-Nitrophenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-p-Nitrophenyl-5-methyl- <SEP> 3-p-Nitrophenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-p-Bromphenyl-5-methyl- <SEP> 3-p-Bromphenyl-5-methylosoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylphnicillin
<tb> 3-p-Fluorphenyl-5-methyl-3-p-Fluorphenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-p-Methylsulfonylphenyl- <SEP> 3-p-Methylsulfonylphenyl-
<tb> - <SEP> 5-methylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> 

  -5-methyl-4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-p-Methoxyphenyl-5-methyl- <SEP> 3-p-Methoxyphenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-o-Methoxyphenyl-5-methyl- <SEP> 3-o-Methoxyphenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-p-Äthoxyphenyl-5-methyl- <SEP> 3-p-Äthoxyphenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin <SEP> 
<tb> 3- <SEP> (3,4-Dimethoxyphenyl)- <SEP> 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)

  -
<tb> -5-methlisoxazol-4-carbonsäure <SEP> -5-methyl-4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-p-Dimethylaminophenyl-3-p-Dimethylaminophenyl-
<tb> -5-methylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> -5-methyl-4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-a-Naphthyl-5-methyl-3-a-Naphthyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-ss-Naphthyl-5-methyl- <SEP> 3-ss-Napthyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin <SEP> 
<tb> 3-Phenyl-5-äthylisoxazol- <SEP> 3-Phenyl-5-äthyl-4-isoxazolyl-
<tb> - <SEP> 4-carbonsäure <SEP> penicillin
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 
<tb> 
<tb> Säure <SEP> Penicillin
<tb> 3p-Chlorphënyl <SEP> 5-äthyl- <SEP> 3-p-Chlorphenyl-5-äthylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin <SEP> 
<tb> 3-Phenyl-5-isopropyl-isoxazol- <SEP> 3-Phenyl-5-isopropyl-4-isoxa-
<tb> - <SEP> 4-carbonsäure <SEP> zolylpenicillin
<tb> 

  3-Phenyl-5-methylmercapto- <SEP> 3-Phenyl-5-methylmercaptoisoxazol-4-carbonsäure-4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-Methyl-5-o-chlorphenyl <SEP> 3-Methyl-5-o-chlorphenylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin <SEP> 
<tb> 3-Methyl-5-p-bromphenyl- <SEP> 3-Methyl-5-p-bromphenylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-Methyl-5-o-jodphenyl- <SEP> 3-Methyl-5-o-jodphenylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-Methyl-5- <SEP> (2, <SEP> 4-dichlor- <SEP> 3-Methyl-5- <SEP> (2, <SEP> 4-dichlorphenyl)-isoxazol-4-carbonsäure <SEP> phenyl)

  -4-isoxazolylpenicillin <SEP> 
<tb> 3-Methyl-5-p-tolylisoxazol- <SEP> 3-Methyl-5-p-tolyl-
<tb> -4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-Methyl-5-m-nitrophenyl- <SEP> 3-Methyl-5-m-nitrophenylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-Methyl-5-p-nitrophenyl- <SEP> 3-Methyl-5-p-nitrophenyl
<tb> isoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-Methyl-5-p-methoxyphenyl- <SEP> 3-Methyl-5-p-methoxyphenylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-Methyl-5-p-äthoxyphenyl- <SEP> 3-Methyl-5-p-äthoxyphenylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-Methyl-5-(2,6-dimethoxy- <SEP> 3-Mehtyl-5-(2,6-dimethoxyphenyl) <SEP> -isoxazol-4-carbonsäure <SEP> phenyl)

  -4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-Methyl-5-p-methylsulfonyl- <SEP> 3-Methyl-5-p-methylsulfonylphenylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> phenyl-4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-Methyl-5-p-fluorphenyl- <SEP> 3-Methyl-5-p-fluorphenylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-Methyl-5-p-cyanphenyl- <SEP> 3-Methyl-5-p-cyanphenylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-Methyl-5-p-methylmercapto-3-Meihyl-5-p-methylmercaptophenylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> phenyl-4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-Methyl-5-p-dimethylamino- <SEP> 3-Methyl-5-p-dimethylaminophenylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> phenyl-4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-Mehtyl-5-&alpha;-naphthyl- <SEP> 3-Methyl-5-&alpha;

  -naphthylisoxazol-4-carbonsäure-4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-Methyl-5-ss-naphthyl- <SEP> 3-Methyl-5-ss-naphthylisoxazol-4-carbonsäure-4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-Äthyl-5-phenylisoxazol- <SEP> 3-Äthyl-5-phenyl-4-isoxazolyl-
<tb> - <SEP> 4-carbonsäure <SEP> penicillin
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 
<tb> 
<tb> Säure <SEP> Penicillin
<tb> 3-Äthyl-5-p-chlorphenyl- <SEP> 3-Äthyl-5-p-chlorphenylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-Isopropyl-5-phenyl-3-Isopropyl-5-phenylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-tert. <SEP> Butyl-5-methyl- <SEP> 3-tert.

   <SEP> Butyl-5-methyl- <SEP> 
<tb> isoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-Methyl-5-zyklohexyl- <SEP> 3-Methyl-5-zyklohexylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillín <SEP> 
<tb> 3-ZyklohexyI-5-methyl-3-Zyklohexyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin
<tb> 3-&alpha;-Furyl-5-methylisoxazol- <SEP> 3-&alpha;-Furyl-5-methyl-
<tb> - <SEP> 4-carbonsäure-4-isoxazolylpenicillin <SEP> 
<tb> 3-&alpha;-Thienyl-5-methyl- <SEP> 3-&alpha;

  -Thienyl-5-methyl
<tb> isoxazol-4-carbonsäure <SEP> -4-isoxazolylpenicillin
<tb> 
 
 EMI12.2 
 
 EMI12.3 
 
<tb> 
<tb> Säure <SEP> Penicillin
<tb> 3-Methylchinolin-4-carbonsäure <SEP> 3-Methyl-4-chinolylpenicillin <SEP> 
<tb> 3-Äthylchinolin-4-carbonsäure <SEP> 3-Äthyl-4-chinolylpenicilline
<tb> 3-n-Propylchinolin-4-carbonsäure <SEP> 3-n-Propyl-4-chinolylpenicillin
<tb> 3-BenzylchinoIin-4-carbonsäure <SEP> 3-Benzyl-4-chinolylpenicillin
<tb> 3-Phenylchinolin-4-carbnsäure <SEP> 3-Phenyl-4-chinolypenicilline
<tb> 3-MethoxycMnolin-4-carbonsäure <SEP> 3-Methoxy-4-chinolylpenicillin <SEP> 
<tb> 3-Äthylchinolin-4-carbonsäure <SEP> 3-Äthyl-4-chinolylpenicilline
<tb> 3-Chlorchinolin-4-carbonsäure <SEP> 3-Chlor-4-chinolylpenicillin
<tb> 3-Bromchinolin-4-carbonsäure <SEP> 3-Brom-4-chinolylpenicillin
<tb> 2-Methyl-3-methoxychinolin- <SEP> 2-Methyl-3-methoxy-4-chinolyl-
<tb> - 

  <SEP> 4-carbonsäure <SEP> penicillin <SEP> 
<tb> 2-Methyl-3-n-propoxychinlin- <SEP> 2-Methyl-3-n-propoxy-4-chinolyl-
<tb> - <SEP> 4-carbonsäure <SEP> penicillin
<tb> 2-Methyl-3-n-butoxychinolin- <SEP> 2-Methyl-3-n-butoxy-4-chinolyl-
<tb> -4-carbonsäure <SEP> penicillin
<tb> 2-Äthyl-3-äthoxychinolin- <SEP> 2-Äthyl-3-äthoxy-4-chinolyl-
<tb> - <SEP> 4-carbonsäure <SEP> penicillin
<tb> 2-Äthyl-3-n-propoxycinolin- <SEP> 2-Äthyl-3-n-propoxy-4-chinolyl-
<tb> - <SEP> 4-carbonsäure <SEP> penicillin
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 
<tb> 
<tb> Säure <SEP> Penicillin
<tb> 2-Äthyl-3-n-butoxycMnolin-2-Äthyl-3-n-butoxy-4-chinolyl-
<tb> - <SEP> 4-carbonsäure <SEP> penicillin <SEP> 
<tb> 2-n-Propyl-3-methoxychinolin-2-n-Propyl-3-methoxy-
<tb> -4-carbonsäure <SEP> -4-chinolylpenicillin
<tb> 2-n-Propyl-3-äthoxychinolin- <SEP> 2-n-Propyl-3-äthoxy-4-chinolyl-
<tb> 

  - <SEP> 4-carbonsäure <SEP> penicillin <SEP> 
<tb> 2-Äthyl-3-methylchinolin- <SEP> 2-Äthyl-3-methyl-4-chinolyl-
<tb> -4-carbonsäure <SEP> penicillin
<tb> 2-n-Propyl-3-äthyl-chinolin- <SEP> 2-n-Propyl-3-äthyl-chinolin-
<tb> - <SEP> 4-carbonsäure <SEP> penicillin <SEP> 
<tb> 2-Phenyl-3-methyl-chinolin- <SEP> 2-Phenyl-3-methyl-chinolin-
<tb> - <SEP> 4-carbonsäure <SEP> penicillin
<tb> 2-Phenyl-3-äthyl-chinolin- <SEP> 2-Phenyl-3-äthyl-4-chinolyl-
<tb> - <SEP> 4-carbonsäure <SEP> penicillin
<tb> 
 
Zahlreiche der neuen erfindungsgemässen Penicillinarten besitzen die nützliche Eigenschaft, dass sie relativ stabil gegen Säuren sind und sich daher zur oralen Verabreichung eignen.

   Als Mass dieser Stabilität sind die sogenannten"halben Lebenszeiten" einiger der neuen Penicillinarten gelöst in 50%igem wässerigem Äthanol bei einem PH von 1, 3 und   35 C   angegeben in Vergleich mit den entsprechenden Zahlen für Penicillin G und Penicillin V. Die Stabilität gegenüber Säure der unten angegebenen Penicillinarten ist wie ersichtlich durchaus mit der mit Penicillin V zu vergleichen und bei weitem grösser als die von Penicillin G. 



   Tabelle 2 
 EMI13.2 
 
 EMI13.3 
 
<tb> 
<tb> Penicillin <SEP> halbe <SEP> Lebenszeiten, <SEP> PH <SEP> 1, <SEP> 3
<tb> und <SEP> 35 C
<tb> 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl <SEP> 160 <SEP> min
<tb> 3-Methyl-5-phenyl-4-isoxazolyl <SEP> 160 <SEP> min
<tb> 3-p-Chlorphenyl-5-methyl-4-isoxazolyl <SEP> 150 <SEP> min
<tb> 2, <SEP> 4-Dichlor-6-methyl-3-pyridyl <SEP> > <SEP> 10 <SEP> h <SEP> 
<tb> 3- <SEP> Äthoxy <SEP> -2-methyl-4-chinolyl <SEP> > <SEP> 10 <SEP> h
<tb> 3, <SEP> 7-Dimethoxy-4-cumarinyl <SEP> > <SEP> 10 <SEP> h <SEP> 
<tb> Penicillin <SEP> V <SEP> 160 <SEP> min
<tb> Penicillin <SEP> G <SEP> 3 <SEP> 1/2 <SEP> min <SEP> 
<tb>

Claims (1)

  1. PATENT ANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinderivaten der allgemeinen Formel : EMI14.1 worin Z den Rest eines heterozyklischen Ringsystems bedeutet und R und R* gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkyl-, Aryl-, (die durch ein oder mehrere Halogenatome oder Nitro-, Alkylsulfonyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Dialkylamino-, Cyan-oder Alkylthiogruppen substituiert sein kann), Acyl-, Aralkyl-, Zykloalkyl-, heterozyklische (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiert sein kann), Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Aralkenyl- oder Aralkylthiogruppe oder ein Halogenatom bedeuten, oder Rl und R ein weiteres Ringsystem bilden, das an den Ring, welcher Z enthält, anelliert ist,
    wobei das heterozyklische Ringsystem und das weitere Ringsystem gegebenenfalls Carbonyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-oder Dialkylaminogruppen oder durch Arylgruppen, die ihrerseits wie oben definiert substituiert sein können, aufweisen kann, und wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in Z, Rl und R nicht mehr als 24 beträgt, sowie pharmazeutisch verträglichen Salzen hievon, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure oder eine Flüssigkeit, die 6-Aminopenicillansäure enthält, mit einem Säurechlorid, -bromid, -anhydrid oder gemischten Anhydrid einer Karbonsäure der allgemeinen Formel EMI14.2 worin Z, Rl und R die obige Bedeutung haben, umgesetzt wird.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure in Form eines neutralen Salzes verwendet wird.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure oder eine Flüssigkeit, die 6-Aminopenicillansäure enthält, mit einem Säurechlorid, -bromid, -anhydrid oder gemischten Anhydrid einer Karbonsäure der allgemeinen Formel EMI14.3 worin Rl und R gleich oder verschieden sein können und jeweils eine Alkyl-, Aryl- (die durch ein oder mehrere Halogenatome oder Nitro-, Alkylsulfonyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Dialkylamino-, Cyan-oder Alkylthiogruppen substituiert sein kann), Acyl-, Aralkyl-, Zykloalkyl-, heterozyklische (die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiert sein kann), Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Aralkenyl- oder Aralkylthiogruppe oder ein Halogenatom bedeuten, umgesetzt wird.
    4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (IV) eine der Gruppen Rl und R eine Phenylgruppe (die durch ein oder mehrere Halogenatome oder Nitro-, Alkyl- <Desc/Clms Page number 15> sulfonyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Dialkylamino-, Cyan- oder Alkylthiogruppen substituiert sein kann) und die andere eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    5. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Anwesenheit eines wasserfreien Lösungsmittels und einer organischen Base durchgeführt wird.
    6. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Penicillin dann in ein pharmazeutisch verträgliches Salz übergeführt wird.
    7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass durch Reaktion von 6-Aminopenicillansäure mit 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonyl-chlorid das 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylpenicil- lin gebildet wird.
    8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass durch Reaktion von 6-Aminopenicillansäure mit 3-Methyl-5-phenylisoxazol-4-carbonylchlorid das 3-Methyl-5-phenyl-4-isoxazolylpenicillin gebildet wird.
    9. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass durch Reaktion von 6-Aminopenicillansäure mit 5- (2-Furyl)-3-methylisoxazol-4-carbonylchlorid das 5- (2-Furyl)-3-methyl-4-isoxazolylpeni- cillin gebildet wird. EMI15.1
    11. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass durch Reaktion von 6-Aminopenicillansäure mit 3-Methyl-5- (2-thienyl)-isoxazol-4-carbonylchlorid das 3- Methyl-5- (2-thienyl) -4-isoxa- zolylpenicillin gebildet wird.
    12. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass durch Reaktion von 6-Aminopenicillansäure mit 3- (p-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonylchlorid das 3- (p-Chlorphenyl)-5-methyl- - 4-isoxazolylpenicillin gebildet wird.
    13. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass durch Reaktion von 6-Aminopenicil- EMI15.2 -3-methyl-- 4-isoxazolylpenicillin gebildet wird.
    14. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass durch Reaktion von 6-Aminopenicillansäure mit 3-Äthoxy-2-methylchinolin-4-carbonylchlorid das 3-Äthoxy-2-methyl-4-chinolylpenicil- lin gebildet wird.
AT260561A 1960-03-31 1961-03-30 Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinderivaten AT231612B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB231612T 1960-03-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
AT231612B true AT231612B (de) 1964-02-10

Family

ID=29726727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT260561A AT231612B (de) 1960-03-31 1961-03-30 Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinderivaten

Country Status (1)

Country Link
AT (1) AT231612B (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US2996501A (en) Synthetic penicillins
US3481922A (en) 6-(alpha - 3 - acylthioureidophenylacetamido)-and 6 - (alpha-3-acylthioureidothienylacetamido)-penicillanic acids
DE2104580C3 (de) Acylureidopenicilline
DE1966850A1 (de) Synthetische penicilline und verfahren zu ihrer herstellung ausser alpha-sulfobenzylpenicillin
DE2312976A1 (de) Penicilline, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0000392A2 (de) Cephalosporin und Penicillin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung, und deren pharmazeutische Präparate
CH454148A (de) Verfahren zur Herstellung von Anhydropenicillinen
AT231612B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinderivaten
US3239507A (en) Isoxazolylpenicillin derivatives
EP0003992A2 (de) Beta-lactam Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US3352850A (en) Synthetic penicillins
DE1933629C3 (de) alpha-Substituierte Benzylpenicilline und Verfahren zu deren Herstellung
CH401976A (de) Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten
DE1294383B (de) Penicilline und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
CH396003A (de) Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten
AT226366B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinderivaten
AT228397B (de) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit antibakterieller Wirkung
AT303258B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Aminopenicillansäurederivaten
DE2727586A1 (de) Methoxy-beta-lactam-antibiotica, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
DE1670091C3 (de) Derivate der 6-Aminopenicillansäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1149717B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Penicilline
DE1191819B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenylmercaptoalkylpenicillinen
DE1445543B (de) Penicilline und Verfahren zu deren Herstellung
CH403766A (de) Verfahren zur Herstellung von Penicillinen
DE1445543A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Stoffen mit antibakteriellen Eigenschaften