CH401976A

CH401976A - Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten

Info

Publication number: CH401976A
Application number: CH371661A
Authority: CH
Inventors: Peter Doyle Frank; Charles Nayler John Herbert
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1960-03-31
Filing date: 1961-03-29
Publication date: 1965-11-15
Also published as: DK137049B; BR6127716D0; OA01036A; NO127106B; ES265959A1; DK137049C; BE601969A; SE346003B; CY262A; FR1033M; MY6300087A

Description

Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinderivaten, die Abkömmlinge der 6-Aminopencillansäure sind. Die neuen Substanzen sind wertvolle antibakterielle Agenzien. Sie können als Zusätze zu tierischem Futter, als Agenzien für die Behandlung Mastitis bei Hornvieh und als therapeutische Agenzien zur Behandlung von Federvieh und Säugetieren sowie des Menschen dienen, wobei sie sich insbesondere in der Bekämpfung infektiöser Krankheiten, welche durch Gram-positive Bakterien verursacht worden sind, bewähren.

Antibakterielle Agenzien, wie das Benzylpenicillin, haben sich als sehr nutzbringend erwiesen in der Therapie von Infektionen, welche durch Grampositive Bakterien verursacht worden sind. Jedoch zeigen solche Agenzien den schwerwiegenden Nachteil, dass sie in Säuren unbeständig sind, was sich z. B. bei oraler Verabreichung auswirkt. Ferner sind sie unwirksam gegenüber zahlreichen sogenannten resistenten Bakterienstämmen, wie z. B. Penicillinresistenten Stämmen vom Staphylococcus aureus, welche Penicillinase produzieren. Viele der erfindungsgemäss hergestellten neuen Penicilline zeigen ausser kräftiger antibakterieller Aktivität Widerstandsvermögen gegen die Zerstörung durch Penicillinase und sind deshalb gegen resistente Bakterienstämme wirksam. Ausserdem sind einige der neuen Penicilline beständig gegenüber Säure.

Die erfindungsgemäss hergestellten Penicillinderivate sind Säuren oder nicht toxische Salze der allgemeinen Formel
EMI1.1
wobei in der Formel Z der Rest ein substituierter oder unsubstituierter Rest eines heterocyclischen Ringsystems ist und R1 und R2 gleiche oder verschiedene Aryl-, Acyl-, Aryloxy-oder Arylthioreste oder gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclo-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthiooder Aralkylthiogruppen oder Halogenatome bedeuten, oder Teile eines gegebenenfalls substituierten, mit dem Z enthaltenden Ring kondensierten weiteren Ringes sind.

Nicht toxische Salze der Säuren der allgemeinen Formel I sind die Salze von Metallen, wie Natrium, Calcium und Aluminium, ferner Ammonium-und substituierte Ammoniumsalze, weiterhin Salze solcher nicht toxischer Amine, wie Trialkylamine, einschliesslich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl -phenethylamin, 1-Ephenamin, N, N'-Dibenzyl- äthylendiamin, Dehydroabiethylamin, N, N'-bis-De hydroabietyläthylendiamin, sowie anderer Amine, wie sie bisher zur Bildung von Salzen von Benzylpenicillin Verwendung gefunden haben.

Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure, eines ihrer Neutralsalze oder eine die Säure enthaltende Fermentationslösung mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin X ein bei der Acylierung primärer Aminogruppen austretender funktioneller Rest ist, umgesetzt wird.

Eine bevorzugte Klasse derartiger nach dem neuen Herstellungsverfahren erhältlicher Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel
EMI2.2
wobei in dieser Formel Rt, RS und X die vorgenannte Bedeutung haben. Insbesondere kann dabei einer der Reste Rt oder Ro eine substituierte oder nicht substituierte Phenylgruppe und der andere eine niedrigere Alkylgruppe sein.

Mit Vorteil geht man beim erfindungsgemässen Herstellungsverfahren von Acylierungsmitteln der vorgenannten allgemeinen Formel aus, die Säurehalogenide und insbesondere Säurechloride sind.

Eine weitere vorteilhafte Herstellungsmethode besteht darin, dass man als Acylierungsmittel ein Mischanhydrid verwendet, wie es erhalten werden kann durch Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel
EMI2.3
mit einem Ester der Chlorkohlensäure, wobei sich insbesondere Alkylester eignen und die Umsetzung mit Vorteil in Gegenwart eines tertiären Amins, wie z. B. Triäthylamin und in einem wasserfreien, inerten und vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittel durchgeführt wird. Als solches Lösungsmittel eignet sich z. B. Dioxan, dem gegebenenfalls eine geringe Menge reinen, wasserfreien Acetons zugesetzt werden kann. Zur Lösung eines derartigen Mischanhydrids kann hierauf die abgekühlte Lösung der 6-Aminopenicillansäure und ein tertiäres Kohlen wasserstoffamin, z. B.

Triäthylamin, in einem Lösungsmittel wie Wasser zugegeben werden, wobei sich das substituierte Ammoniumsalz des Endproduktes bildet. Die Mischung kann hiernach, gegebenenfalls bei alkalischem pH-Wert, mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Ather, extrahiert werden, wodurch nicht umgesetztes Ausgangsmaterial entfernt wird. Hiernach kann das Produkt in der wäss- rigen Phase in die freie Säure übergeführt werden, was vorzugsweise in der Kälte unter einer Schicht von Äther durch Zugabe von verdünnter Mineralsäure geschieht. Anschliessend kann die Säure mit einem mit Wasser nicht mischbaren neutralen organischen Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert werden und der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet werden.

Das im ätherischen Extrakt enthaltene Produkt, welches in Form der freien Säure vorliegt, kann hiernach in jedes gewünschte Metall-oder Aminsalz übergeführt werden, indem man es mit einer geeigneten Base behandelt, z. B. mit einem freien Amin, wie Procain, oder einer Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in trockenem n-Butanol. Die dabei entstehenden Salze sind normalerweise unlöslich in Lösungsmitteln, wie Ather, und können durch blosses Filtrieren abgeschieden werden.

Eine weitere Methode zur Herstellung einer äthe- rischen Lösung der Säureform der gewünschten Verbindungen besteht darin, dass man zunächst eine wässrige Lösung der 6-Aminopenicillansäure und von Natriumbicarbonat herstellt und hierauf ein Säure- chlorid zugibt. Anschliessend kann die Mischung mit Äther extrahiert werden, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen. Hierauf wird die Lösung angesäuert, wonach das Produkt in Form der freien Säure mit Äther extrahiert werden kann. Anschliessend wird der ätherische Extrakt getrocknet, was z. B. mit wasserfreiem Natriumsulfat geschehen kann.

Nach Abtrennen des Trocknungsmittels verbleibt eine trockene ätherische Lösung, aus welcher das Produkt sich leicht isolieren lässt, was vorzugsweise in Form eines Ather-unlöslichen Salzes, wie des Kaliumsalzes, geschehen kann. Dieses Verfahren wird mit Vorteil dann angewandt, wenn das Säure- chlorid mit einem primären Amin schneller reagiert, als es dies mit Wasser tut, was sich durch einen einfachen Versuch feststellen lässt. Bei diesem Verfahren kann das Säurechlorid ersetzt werden durch äquimolekulare Mengen, entsprechender Säurebromide oder Säureanhydride.

Falls das Säurechlorid mit Wasser schneller reagiert als mit 6wAminopenicillansäure, ist es notwendig, unter wasserfreien Bedingungen zu arbeiten. Hierzu werden die 6-Aminopenicillansäure und das Tri äthylamin mit einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Chloroform oder Methylendichlorid, gemischt und das Säurechlorid im selben Lösungsmittel gelöst zugegeben. Anschliessend wird das Ge menge angesäuert und die wässrige Schicht entfernt.

Die Lösungsmittelschicht wird hiernach mit Natriumoder Kaliumbicarbonatlösung behandelt und die wässrige Bicarbonatschicht abgetrennt, worauf nach Konzentrieren das Natrium-oder Kaliumsalz des Penicillins isoliert werden kann.

Da einige der nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren antibiotischen Substanzen verhältnismässig unstabile Verbindungen sind, welche leicht chemischen Änderungen unterliegen, die mit einem Verlust an antibiotischer Aktivität verbunden sind, ist es vorteilhaft, Reaktionsbedingungen anzuwenden, die genügend milde sind, so dass die Zer- setzung der Substanzen unterbleibt. Die auszuwählen- den Reaktionsbedingungen hängen naturgemäss weitgehend von der Reaktionsbereitschaft der verwendeten chemischen Reagenzien ab. In den meisten Fällen ist es notwendig, einen Kompromiss zu schliessen zwischen der Anwendung sehr milder Bedingungen während längerer Reaktionsdauern und der Verwendung kräftigerer Reaktionsbedingungen während kürzerer Zeit mit der Möglichkeit teilweiser Zersetzung der antibiotischen Substanz.

Die für das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren einzuhaltende Temperatur sollte im allgemeinen 30 C nicht übersteigen. In vielen Fällen ist Zimmertemperatur geeignet. Die Einhaltung stark saurer oder alkalischer wässriger Reaktionsbedingungen beim erfindungsgemässen Herstellungsverfahren sollte tunlichst vermieden werden. Es ist vorteilhaft, die Reaktion im pH-Bereich zwischen 6 und 9 durchführen, was in üblicher Weise leicht durch Zugabe eines Puffers, z. B. einer Lösung von Natrumbicarbonat oder eines Natriumphosphatpuffers erreicht werden kann. Ausser der Anwendung wässriger Reaktionsmedien unter Einschluss filtrierter Fermentationsbrühen oder wässriger Lösungen von roher 6-Aminopenicillansäure können auch organische Lösungs- mittel, wie z. B.

Dimethylformamid, Dimethylacet- amid, Chloroform, Aceton, Methylendichlorid, Methylisobutylketon und Dioxan, verwendet werden.

Häufig ist es besonders vorteilhaft, zu einer wässrigen Lösung eines Salzes der 6-Aminopenicillansäure eine Lösung des Acylierungsmittels in einem inerten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Dimethylformamid, hinzuzugeben. Kräftiges Rühren erweist sich naturgemäss dann von Vorteil, wenn mehr als eine Phase, z. B. flüssige und feste Phase oder zwei flüssige Phasen, zugegen sind.

Die Aufarbeitung der erfindungsgemäss hergestellten Produkte kann gegebenenfalls nach denjenigen Techniken erfolgen, wie sie beim Benzylpenicillin und Phenoxymethylpenicillin bekannt sind. So kann das Endprodukt bei saurem pH-Wert mit Diäthyl- äther oder n-Butanol extrahiert und hiernach durch Lyophilisation oder durch Umwandlung in ein Lösungsmittel-unlösliches Salz abgetrennt werden.

Letzteres kann z. B. durchgeführt werden, indem man mit einer Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in n-Butanol neutralisiert. Weiter kann das Produkt aus einer wässrigen Lösung als wasserunlösliches Amin Salz ausgefällt oder daraus direkt durch Lyophilisation, vorzugsweise in Form eines Natrium-oder Kaliumsalzes, gewonnen werden. Falls das Triäthyl- aminsalz erhalten wurde, kann letzteres in die freie Säureform übergeführt und hiernach in andere Salze umgesetzt werden, wie dies für Benzylpenicillin und andere Penicilline bekannt ist. So ergibt eine sorg fältige Behandlung des Triäthylaminsalzes in Wasser mit Natriumhydroxyd das Natriumsalz, wonach das Triäthylamin durch Extraktion, z. B. mit Toluol, entfernt werden kann.

Die Behandlung des so hergestellten Natriumsalzes mit starken wässrigen Säuren führt zur Bildung der Säure, welche ihrerseits in andere Aminsalze z. B. in solche des Procains durch Reaktion mit der entsprechenden Base übergeführt werden kann. Derart hergestellte Salze lassen sich durch Lyophilisation isolieren oder, sofern sie unlöslich sind, direkt abfiltrieren. Eine Arbeitsweise zur Isolierung des Produktes als kristallines Kaliumsalz besteht in der Extraktion des Produktes aus einer sauren wässrigen Lösung (z. B. vom pH-Wert 2) mit Diäthyläther, Trocknen des Athers und Zugabe von mindestens der äquivalenten Menge einer konzentrierten Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in trokkenem n-Butanol.

Es entsteht hierbei das Kaliumsalz, welches gewöhnlich in kristalliner Form ausfällt und durch Filtrieren oder Dekantieren abgeschieden werden kann.

In den nachfolgenden Beispielen werden drei verschiedene Acylierungsverfahren angewandt, welche mit Methoden A, B und C bezeichnet sind.

Beispiel 1
Methode A
Herstellung von 4 : 6-Dimethyl-a-pyron-5-yl- penicillin (Natriumsalz)
Eine Lösung von 7, 5 g Isodehydroacetylchlorid (Salemink, Res. Trav. chim., 1959, 78, 364) in 60 ml trockenem Chloroform wurde langsam unter Rühren zu einer eiskalten Mischung von 8, 64 g 6-Amino penicillansäure, 11 ml Triäthylamin und 60 mol trokkenem Chloroform zugegeben, worauf das Gemenge bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt wurde.

Nach Konzentration der Lösung im Vakuum bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch mit 120 ml Wasser geschüttelt, wonach die Schichten getrennt wurden. Die wässrige Phase wurde auf den pH-Wert 7 vermittels Zugabe von Natriumbicarbonat gebracht und zweimal mit 100 ml Äther gewaschen, wonach zweimal mit 30 ml Butanol nachgewaschen wurde.

Hierauf wurde mit 30 ml Butanol überschichtet und mit n-Salzsäure zum pH-Wert 3 angesäuert. Nun wurden die Schichten getrennt und die wässrige Phase mit zwei weiteren Portionen von je 20 ml Butanol extrahiert. Die vereinigten Butanolextrakte, welche das freie Penicillin enthielten, wurden mit 25 ml Wasser gewaschen und hiernach durch Zugabe von 20 ml 8% igem Natriumbicarbonat unter kräftigem Schütteln neutralisiert. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck eingedampft, worauf das unreine Natriumsalz des 4 : 6-Dimethyl-a-pyron-5-yl- penicillins als hygroskopische braune feste Substanz zurückblieb, die schliesslich in einem Vakuumexsikkator getrocknet wurde. Die Ausbeute betrug 3, 55 g.

Das Produkt inhibierte Staph. Oxford bei einer Konzentration von 5 mcg/ml.

Beispiel 2
Methode B
Herstellung von 2 : 4 : 5-Triphenyl-3-furylpenicillin (Natriumsalz)
Eine Lösung von 5, 77 g 2 : 4 : 5-Triphenyl-3furoylchlorid in 95 ml trockenem Aceton wurde im Verlauf von 15 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 3, 46 g 6-Aminopenicillansäure in 135 ml 3% iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und 40 ml Aceton hinzugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang gerührt und hierauf filtriert. Das Filtrat wurde mit zweimal 150 ml Ather extrahiert. Die wässrige Phase wurde hierauf mit 75 ml Ather überschichtet und durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf den pH Wert 2 eingestellt. Hierauf wurden die Schichten getrennt und die wässrige Phase mit zwei weiteren Portionen von je 50 ml Ather extrahiert.

Die vereinigten Atherextrakte, welche die freie Penicillinsäure enthielten, wurden dreimal mit 25 ml Wasser gewaschen und hierauf mit genügend 8 % iger Natriumbicarbonatlösung geschüttelt, um die wässrige Phase zu neutralisieren (pH 7). Die neutrale wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Ather gewaschen und bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand wurde im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet und verblieb als rohes Natriumsalz des 2 : 4 : 5-Triphenyl-3-furylpenicillins in Form eines weissen Pulvers (7, 42 g). Der colorimetrische Versuch mit Hydroxylamin gegenüber einem Benzyl penicillin-Standard ergab eine Reinheit von 36 %
Das Produkt inhibierte Staph. Oxford bei 5 mcg/ml, Staph. 1 bei 25 mcg/ml und Staph. 2 bei 25 mcg/ml.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2 : 4 : 5-Triphenyl-3-furoylchlorid wurde hergestellt durch Erwärmen der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid und einer Spur Pyridin, Entfernung der überschüssigen Reagenzien im Vakuum und Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther, wobei farblose Nadeln vom Smp. 97 bis 98 C erhalten wurden.

Beispiel 3
Methode C
Herstellung von 2, 4-Dimethoxy-3-chinolylpenicillin
5, 8 ml Triäthylamin wurden unter Rühren zu einer Suspension von 4, 66 g 2, 4-Dimethoxychinolin 3-carbonsäure in 32 ml trockenem Chloroform hinzu- gesetzt, wobei eine klare, gelbe Lösung entstand. Die letztere wurde auf-20 abgekühlt und im Verlauf von 5 Minuten mit einer Lösung von 1, 64 g Thionylchlorid in 6, 5 ml trockenem Chloroform versetzt. Das Gemenge wurde hiernach 30 Minuten lang bei-20 gerührt.

Die erhaltene gelbe Lösung, welche das 2, 4-Dimethoxychinolin-3-carbonylchlorid enthielt, wurde im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren zu einer Suspension von 4, 33 g 6-Aminopenicillansäure in 100 ml trockenem Chloroform, welche 2, 9 ml Tri äthylamin enthielt, zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt und hierauf filtriert. Die Lösung wurde bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck eingedampft, wobei eine braune, harzartige Substanz zurückblieb, die mit 40 ml Wasser und 150 ml Äther ausgeschüttelt wurde.

Der Atherextrakt wurde bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck eingedampft, wonach eine hellgelbe, feste Substanz zurückblieb, die das rohe Triäthylaminsalz des 2, 4-Dimethoxy-3-chinolylpeni- cillins darstellte (3, 02 g).

Der colorimetrische Versuch mit Hydroxylamin gegen einen Benzylpenicillin-Standard ergab eine Reinheit von ungefähr 39 0.

Die Substanz inhibierte Staph. Oxford bei einer Konzentration von 12, 5 mcg/ml, den benzylpenicillinresistenten Staph. 1 bei 25 mcg/ml und den benzylpenicillin-resistenten Staph. 2 bei 50 mcg/ml.

Die 2, 4-Dimethoxychinolin-3-carbonsäure vom Smp. 151 bis 153 wurde hergestellt durch Einwirkung von Natriummethoxyd in Methanol auf Athyl2, 4-dichlorchinolin-3-carboxylat gefolgt von Verseifung.

In der folgenden Tabelle ist eine Reihe von Säurechloriden aufgeführt, von welcher jedes mit 6-Aminopenicillansäure nach den angegebenen Methoden umgesetzt wurde. Die Tabelle enthält ferner die minimalen inhibitorischen Konzentrationen (M. I. K.) gegenüber drei verschiedenen Stämmen von Staphylococcen. Am Fuss der Tabelle sind entsprechende Angaben für Penicillin G als Vergleich gemacht. Von den drei aufgeführten Staphylococcenstämmen ist einzig Staph. Oxford hochempfindlich gegenüber Penicillin G, während alle drei Stämme empfindlich gegenüber manchen der neuen Penicilline sind. Staph. 1 und Staph. 2 produzieren Penicillinase.

M. I. K. (mcglml) des Penicillins
Staph. Oxford Staph. 1 Staph. 2 2, 4, 5-Trimethyl-3-furoyl 2, 4, 5-Trimethyl-3-furyl B 0, 6-- 4, 5-Dimethyl-2-phenyl-3-furoyl 4, 5-Dimethyl-2-phenyl- A 1, 25 6, 0 5, 0
3-furyl 4-Brom-2, 5-dimethyl-3-thenoyl 4-Brom-2, 5-dimethyl- A 0, 6 62, 5 62, 5
3-thienyl 2-Carbäthoxy-3, 5-dimethyl-2-Carbäthoxy-3, 5-A 1, 25 pyrrol-4-carbonyl dimethyl-4-pyrryl 5-Methyl-3-phenylisoxazol-5-Methyl-3-phenyl-B 0, 25 1, 25 1, 25 4-carbonyl 4-isoxazolyl 3, 5-Diphenylisoxazol-4-carbonyl 3, 5-Diphenyl-4-isoxazolyl B 2, 5 5, 0 6, 25 3-Methyl-5-phenylisoxazol-3-Methyl-5-phenyl-B 0, 1 1, 25 1,

25 4-carbonyl 4-isoxazolyl
3, 5-Dimethylisoxazol-4-carbony] 3, 5-Dimethyl-4-isoxazolyl B 0, 25-- 5-Benzyl-3-methyl-isoxazol-5-Benzyl-3-methyl-B 0, 5-4-carbonyl 4-isoxazolyl 3-Methyl-5-styrylisoxazole-3-Methyl-5-styryl-B 0, 1 2, 5 1, 25 4-carbonyl 4-isoxazolyl 5-tert-Butyl-3-phenyl-isoxazol-5-tert-Butyl-3-phenyl-B 5, 0 12, 5 12, 5 4-carbonyl 4-isoxazolyl 5- (2-Furyl)-3-methyl-isoxazol- 5- (2-Furyl)-3-methyl- B 0, 1 2, 5 2, 5 4-carbonyl 4-isoxazolyl 3-Methyl-5- (3', 5'-dimethyl- 3-Methyl-5- (3', 5'-dimethyl- B 1, 25 2, 5 5, 0 4'-isoxazolyl)-isoxazol-4'-isoxazolyl)-4-isoxazolyl 4-carbonyl 3-Methyl-5- (2-thienyl)-isoxazol- 3-Methyl-5- (2-thienyl)- B 0, 25 1, 25 1, 25 4-carbonyl 4-isoxazolyl 3- (p-Chlorphenyl)-5-methyl- 3- (p-Chlorphenyl)- B 0, 02 0, 5 0,

25 isoxazol-4-carbonyl 5-methyl-4-isoxazolyl 5- (p-Chlorphenyl)-3-methyl- 5- (p-Chlorphenyl)- B 0, 02 0, 5 0, 25 isoxazol-4-carbonyl 3-methyl-4-isoxazolyl 3-Methyl-5- (o-nitrophenyl)- 3-Methyl-5- (o-nitro- B 0, 1 1, 25 0, 5 isoxazol-4-carbonyl phenyl)-4-isoxazolyl 3-Methyl-5-methylmercapto-3-Methyl-5-methyl-A 0, 2-- isoxazol-4-carbonyl mercapto-4-isoxazolyl 1, 3, 5-Triphenylpyrazol-1, 3, 5-Triphenyl- A 12, 5 50, 0 62, 5 4-carbonyl 4-pyrazolyl 3, 5-Dimethyl-l-phenyl-3, 5-Dimethyl-l-phenyl-B 0, 5-- pyrazol-4-carbonyl 4-pyrazolyl 1, 5-Dimethyl-3-phenylpyrazol- 1, 5-Dimethyl-3-phenyl- A 1, 25 5, 0 5, 0 4-carbonyl 4-pyrazolyl 2, 4-Dichlor-6-methylpyridin- 2,

4-Dichloro-6-methyl- B 6, 0-3-carbonyl 3-pyridyl 2, 4-Dimethoxy-6-methyl-2, 4-Dimethoxy-6-methyl-C 6, 0 25, 0 25, 0 pyridin-3-carbonyl 3-pyridyl 2-Diäthylamino-4, 6-dimethyl-2-Diäthylamin-4, 6-di-C 5, 0-- pyrimidin-5-carbonyl methyl-5-pyrimidyl 4, 6-Dimethyl-2-methoxy-4, 6-Dimethyl-2-methoxy-C 12, 5- pyrimidin-5-carbonyl 5-pyrimidyl 4, 6-Dimethoxypyrimidin- 4, 6-Dimethoxy- A 2, 5 6, 25 6, 25 5-carbonyl 5-pyrimidyl M. I. K. (mcg/ml) des Penicillins SÏurechlorid Penicillin Methode
Staph.

Oxford Staph. l Staph. 2 4-Chlor-6-methoxypyrimidin-4-Chlor-6-methoxy-A 0, 5 25, 0 12, 5 5-carbonyl 5-pyrimidyl 2-Athylbenzofuran-3-carbonyl 2-Athyl-3-benzofuryl B 0, 1- 1, 2-Dimethylindol-3-carbonyl 1, 2-Dimethyl-3-indolyl A 0, 5 50, 0 50, 0 2, 4-Dichlorchinolin-3-carbonyl 2, 4-Dichlor-3-chinolyl B 2, 5 12, 5 12, 5 3-Athoxy-2-methylchinolin-3-Athoxy-2-methyl-A 1, 25 5, 0 5, 0 4-carbonyl 4-chinolyl 2-Athyl-3-methoxychinolin-2-Athyl-3-methoxy-C 2, 5 25, 0 12, 5 4-carbonyl 4-chinolyl 3, 7-Dimethoxycumarin- 3, 7-Dimethoxy- A 0, 6 25, 0 12, 5 4-carbonyl 4-cumarinyl Acridin-9-carbonyl 9-Acridyl A 2, 5 12, 5 12, 5
Penicillin G 0, 005 50, 0 50,

0 Beispiel 4
Die nachfolgend aufgeführten Penicilline wurden hergestellt ausgehend von Substanzen, die sich von den nachgenannten Säuren ableiten, wobei über das Säurechlorid oder ein anderes geeignetes Zwischen- produkt in Obereinstimmung mit den vorgenannten Methoden A, B oder C gearbeitet wurde.

Säure Penicillin 3-o-Chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-o-Chlorphenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-m-Chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-m-Chlorphenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-(2, 4-Diehlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-earbonsäure 3-(2, 4-Diehlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3- (3, 4-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3- (3, 4-Dichlorphenyl)

-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-p-Tolyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-p-Tolyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-o-Nitrophenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-o-Nitrophenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-m-Nitrophenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-m-Nitrophenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-p-Nitrophenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-p-Nitrophenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-p-Bromphenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-p-Bromphenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-p-Fluorphenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-p-Fluorphenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-p-Methylsulfonylphenyl-5-methylisoxazol-3-p-Methylsulfonylphenyl-5-methyl-4-isoxazolyl 4-carbonsäure penicillin 3-p-Methoxyphenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure

3-p-Methoxyphenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-o-Methoxyphenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-o-Methoxyphenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-p-Sithoxyphenyl-5-methylisoxazolyl-4-carbonsäure 3-p-Athoxyphenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-5-methylisoxazol- 3- (3, 4-Dimethoxyphenyl)

-5-methyl-4-isoxazolyl- 4-carbonsäure penicillin 3-p-Dimethylaminophenyl-5-methylisoxazol-3-p-Dimethylaminophenyl-5-methyl-4-isoxazolyl 4-carbonsäure penicillin 3-a-Naphthyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-a-Naphthyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-ss-Naphthyl-5-methylisoxazol-4-earbonsäure 3-ss-Naphthyl-5-methyl-4-isoxazolylpenieillin 3-Phenyl-5-äthylisoxazol-4-carbonsäure 3-Phenyl-5-äthyl-4-isoxazolylpenicillin 3-p-Chlorphenyl-5-äthylisoxazol-4-carbonsäure 3-p-Chlorphenyl-5-äthyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Phenyl-5-isopropylisoxazol-4-carbonsäure 3-Phenyl-5-isopropyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Phenyl-5-methylmercaptoisoxazol-4-carbonsäure 3-Phenyl-5-methylmercapto-4-isoxazolylpenicillin 3-Methyl-5-o-chlorphenylisoxazol-4-carbonsäure

3-Methyl-5-o-chlorphenyl-4-isoxazolylpenicillin Säure Penicillin 3-Methyl-5-p-bromphenylisoxazol-4-carbonsäure 3-Methyl-5-p-bromphenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Methyl-5-o-iodphenylisoxazol-4-carbonsäure 3-Methyl-5-o-iodphenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Methyl-5- (2, 4-dichlorphenyl)-isoxazol- 3-Methyl-5- (2, 4-Dichlorphenyl)

-4- isoxazolylpenicillin 4-carbonsäure 3-Methyl-5-p-tolylisoxazol-4-carbonsäure 3-Methyl-5-p-tolyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Methyl-5-m-nitrophenylisoxazol-4-carbonsäure 3-Methyl-5-m-nitrophenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Methyl-5-p-nitrophenylisoxazol-4-carbonsäure 3-Methyl-5-p-nitrophenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Methyl-5-p-methoxyphenylisoxazol-4-carbonsäure 3-Methyl-5-p-methoxyphenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Methyl-5-p-äthoxyphenylisoxazol-4-carbonsäure 3-Methyl-5-p-äthoxyphenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Methyl-5- (2, 6-dimethoxyphenyl)-isoxazol- 3-Methyl-5- (2, 6-dimethoxyphenyl)

-4-isoxazolyl4-carbonsäure penicillin 3-Methyl-5-p-methylsulfonylphenylisoxazol-3-Methyl-5-p-methylsulfonylphenyl-4-isoxazolyl 4-carbonsäure penicillin 3-Methyl-5-p-fluorphenylisoxazol-4-carbonsäure 3-Methyl-5-p-fluorphenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Methyl-5-p-cyanophenylisoxazol-4-carbonsäure 3-Methyl-5-p-cyanophenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Methyl-5-p-methylmercaptophenylisoxazol-3-Methyl-5-p-methylmercaptophenyl-4-isoxazolyl- 4-carbonsäure penicillin 3-Methyl-5-p-dimethylaminophenylisoxazol-3-Methyl-5-p-dimethylaminophenyl-4-isoxazolyl 4-carbonsäure penicillin 3-Methyl-5-a-naphthylisoxazol-4-carbonsäure 3-Methyl-5-a-naphthyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Methyl-5-ss-naphthylisoxazol-4-carbonsäure 3-Methyl-5-ss-naphthyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Athyl-5-phenylisoxazol-4-carbonsäure 3-Athyl-5-phenyl-4-isoxazolylpenicillin

3-Athyl-5-p-chlorphenylisoxazol-4-carbonsäure 3-Athyl-5-p-chlorphenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Isopropyl-5-phenylisoxazol-4-carbonsäure 3-Isopropyl-5-phenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-tert-Butyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-tert-Butyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Methyl-5-cyclohexylisoxazol-4-carbonsäure 3-Methyl-5-cyclohexyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Cyclohexyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-Cyclohexyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-a-Furyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-a-Furyl-5-methyl-5-isoxazolylpenicillin 3-a-Thienyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-a-Thienyl-5-methyl-5-isoxazolylpenicillin Beispiel 5
Die nachstehend aufgeführten Chinolylpenicilline wurden erhalten durch Umsetzung von Substanzen, die sich von den nachgenannten Säuren ableiten,

wobei über das Säurechlorid oder ein anderes geeignetes Zwischenprodukt nach den vorgenannten Methoden A, B oder C gearbeitet wurde.

Säure Penicillin 3-Methylchinolin-4-carbonsäure 3-Methyl-4-chinolylpenicillin 3-Athylchinolin-4-carbonsäure 3-Athyl-4-chinolylpenicillin 3-n-Propylchinolin-4-carbonsäure 3-n-Propyl-4-chinolylpenicillin 3-Benzylchinolin-4-carbonsäure 3-Benzyl-4-chinolylpenicillin 3-Phenylchinolin-4-carbonsäure 3-Phenyl-4-chinolylpenicillin 3-Methoxychinolin-4-carbonsäure 3-Methoxy-4-chinolylpenicillin 3-Athoxychinolin-4-carbonsäure 3-Athoxy-4-chinolylpenicillin 3-CMofchinolin-4-carbonsäure3-CMor-4-clunolylpeniciHin 3-Bromchinolin-4-carbonsäure 3-Brom-4-chinolylpenicillin 2-Methyl-3-methoxychinolin-4-carbonsäure 2-Methyl-3-methoxy-4-chinolylpenicillin Säure Penicillin 2-Methyl-3-n-propoxychinolin-4-carbonsäure 2-Methyl-3-n-propoxy-4-chinolylpenicillin 2-Methyl-3-n-butoxychinolin-4-carbonsäure

2-Methyl-3-n-butoxy-4-chinolylpenicillin 2-Athyl-3-äthoxychinolin-4-carbonsäure 2-Athyl-3-äthoxy-4-chinolylpenicillin 2-Athyl-3-n-propoxychinolin-4-carbonsäure 2-Athyl-3-n-propoxy-4-chinolylpenicillin 2-Athyl-3-n-butoxychinolin-4-carbonsäure 2-Athyl-3-n-butoxy-4-chinolylpenicillin 2-n-Propyl-3-methoxychinolin-4-carbonsäure 2-n-Propyl-3-methoxy-4-chinolylpenicillin 2-n-Propyl-3-äthoxychinolin-4-carbonsäure 2-n-Propyl-3-äthoxy-4-chinolylpenicillin 2-Athyl-3-methylchinolin-4-carbonsäure 2-Athyl-3-methyl-4-chinolylpenicillin 2-n-Propyl-3-äthylchinolin-4-carbonsäure 2-n-Propyl-3-äthyl-4-chinolylpenicillin 2-Phenyl-3-methylchinolin-4-carbonsäure 2-Phenyl-3-methyl-4-chinolylpenicillin 2-Phenyl-3-äthylehinolin-4-earbonsäure 2-Phenyl-3-äthyl-4-chinolylpenicillin
Viele der neuen Penicilline

zeigen die hocherwünschte Eigenschaft verhältnismässig stabil gegen über Säuren zu sein, weswegen sie sich für orale Verabreichung eignen. Als Mass einer solchen Säurestabilität wurden die Halbwärtszeiten der Inaktivierung verschiedener der neuen Penicilline bei Auflösen derselben in 50% igem wässrigem Athanol bei einem pH-Wert von 1, 3 und bei 35 bestimmt, wobei die erhaltenen Werte verglichen wurden mit entsprechenden Zahlen für Penicillin G und Penicillin V.

Die Säurestabilität der angeführten Penicilline erweist sich als vergleichbar oder besser als diejenige von Penicillin V, während sie bei weitem grösser ist als diejenige von Penicillin G.

HalbwÏrtszeigen bei einem pH-Wert 1,3
Penicillin und bei 35¯ 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl 160 Minuten 3-Methyl-5-phenyl-4-isoxazolyl 160 Minuten 3-p-Chlorphenyl-5-methyl-4-isoxazolyl 150 Minuten 2 : 4-Dichlor-6-methyl-3-pyridyl 10 Stunden 3-Athoxy-2-methyl-4-chinolyl 10 Stunden 3 : 7-Dimethoxy-4-cumarinyl 10 Stunden Penicillin V 160 Minuten Penicillin G 31/2 Minuten

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten der allgemeinen Formel EMI8.1 sowie nicht toxischer Salze dieser Säuren, wobei Z ein substituierter oder unsubstituierter Rest eines heterocyclischen Ringsystems ist und R1 und Ro gleiche oder verschiedene Aryl-, Acyl-, Aryloxy-oder Arylthioreste oder gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclo-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio-oder Aralkylthiogruppen oder Halogenatome bedeuten, oder Teile eines gegebenenfalls substituierten, mit dem Z enthaltenden Ring kondensierten weiteren Ringes sind, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure,

eines ihrer Neutralsalze oder eine die Säure enthaltende Fermentationslösung mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel EMI8.2 worin X ein bei der Acylierung primärer Aminogruppen austretender funktioneller Rest ist, umgesetzt wird.

UNTERANSPRtJCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Acylierungsmittel eine Verbindung der Formel EMI9.1 verwendet wird, wobei Rt, R2 und X die im Patentanspruch genannten Bedeutungen haben.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dal3 man als Acylierungsmittel ein Säurehalogenid, insbesondere ein Säurechlorid, verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel ein Mischanhydrid verwendet, wie es erhalten werden kann durch Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel EMI9.2 mit einem Ester der Chlorkohlensäure in Gegenwart eines tertiären Amins in einem wasserfreien, inerten und vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungs- mittel.

4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass von einem Acylierungsmittel ausgegangen wird, worin einer der Reste RI und Ra eine substituierte oder nichtsubstituierte Phenylgruppe und der andere eine niedrigere Alkylgruppe ist.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung in Gegenwart eines wasserfreien Lösungsmittels und einer organischen Base durchführt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dal3 das in Form der freien Säure erhaltene Penicillinderivat in ein nicht toxisches Salz übergeführt wird.

7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure mit 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonylchlorid zum 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylpenicillin umgesetzt wird.

8. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure mit 3-Methyl-5-phenylisoxazol-4-carbonylchlorid zum 3-Methyl-5-phenyl-4-isoxazolylpenicillin umgesetzt wird.

9. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure mit 5- (2-Furyl)-3-methylisoxazol-4- carbonylchlorid zum 5- (2-Furyl)-3-methyl-4-isoxazolyl- penicillin umgesetzt wird.

10. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Amino penicillansäure mit 3-Methyl-5- (3', 5'-dimethyl-4'- isoxazolyl)-isoxazol-4-carbonylchlorid zum 3-Methyl5- (3', 5'-dimethyl-4'-isoxazolyl)-4-isoxazolylpenicillin umgesetzt wird.

11. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure mit 3-Methyl-5- (2-thienyl)-isoxazol-4- carbonylchlorid zum 3-Methyl-5- (2-thienyl)-4 isoxazolylpenicillin umgesetzt wird.

12. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure mit 3- (p-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonylchlorid zum 3- (p-Chlorphenyl)-5- methyl-4-isoxazolylpenicillin umgesetzt wird.

13. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure mit 5- (p-Chlorphenyl)-3-methyl isoxazol-4-carbonylchlorid zum 5- (p-Chlorphenyl)-3- methyl-4-isoxazolylpenicillin umgesetzt wird.

14. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure mit 3-Athoxy-2-methylchinolin-4-car- bonylchlorid zum 3-Athoxy-2-methyl-4-chinolylpeni- cillin umgesetzt wird.