Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinderivaten, die Abkömmlinge der 6-Aminopencillansäure sind. Die neuen Substanzen sind wertvolle antibakterielle Agenzien. Sie können als Zusätze zu tierischem Futter, als Agenzien für die Behandlung Mastitis bei Hornvieh und als therapeutische Agenzien zur Behandlung von Federvieh und Säugetieren sowie des Menschen dienen, wobei sie sich insbesondere in der Bekämpfung infektiöser Krankheiten, welche durch Gram-positive Bakterien verursacht worden sind, bewähren.
Antibakterielle Agenzien, wie das Benzylpenicillin, haben sich als sehr nutzbringend erwiesen in der Therapie von Infektionen, welche durch Grampositive Bakterien verursacht worden sind. Jedoch zeigen solche Agenzien den schwerwiegenden Nachteil, dass sie in Säuren unbeständig sind, was sich z. B. bei oraler Verabreichung auswirkt. Ferner sind sie unwirksam gegenüber zahlreichen sogenannten resistenten Bakterienstämmen, wie z. B. Penicillinresistenten Stämmen vom Staphylococcus aureus, welche Penicillinase produzieren. Viele der erfindungsgemäss hergestellten neuen Penicilline zeigen ausser kräftiger antibakterieller Aktivität Widerstandsvermögen gegen die Zerstörung durch Penicillinase und sind deshalb gegen resistente Bakterienstämme wirksam. Ausserdem sind einige der neuen Penicilline beständig gegenüber Säure.
Die erfindungsgemäss hergestellten Penicillinderivate sind Säuren oder nicht toxische Salze der allgemeinen Formel
EMI1.1
wobei in der Formel Z der Rest ein substituierter oder unsubstituierter Rest eines heterocyclischen Ringsystems ist und R1 und R2 gleiche oder verschiedene Aryl-, Acyl-, Aryloxy-oder Arylthioreste oder gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclo-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthiooder Aralkylthiogruppen oder Halogenatome bedeuten, oder Teile eines gegebenenfalls substituierten, mit dem Z enthaltenden Ring kondensierten weiteren Ringes sind.
Nicht toxische Salze der Säuren der allgemeinen Formel I sind die Salze von Metallen, wie Natrium, Calcium und Aluminium, ferner Ammonium-und substituierte Ammoniumsalze, weiterhin Salze solcher nicht toxischer Amine, wie Trialkylamine, einschliesslich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl -phenethylamin, 1-Ephenamin, N, N'-Dibenzyl- äthylendiamin, Dehydroabiethylamin, N, N'-bis-De hydroabietyläthylendiamin, sowie anderer Amine, wie sie bisher zur Bildung von Salzen von Benzylpenicillin Verwendung gefunden haben.
Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure, eines ihrer Neutralsalze oder eine die Säure enthaltende Fermentationslösung mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin X ein bei der Acylierung primärer Aminogruppen austretender funktioneller Rest ist, umgesetzt wird.
Eine bevorzugte Klasse derartiger nach dem neuen Herstellungsverfahren erhältlicher Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel
EMI2.2
wobei in dieser Formel Rt, RS und X die vorgenannte Bedeutung haben. Insbesondere kann dabei einer der Reste Rt oder Ro eine substituierte oder nicht substituierte Phenylgruppe und der andere eine niedrigere Alkylgruppe sein.
Mit Vorteil geht man beim erfindungsgemässen Herstellungsverfahren von Acylierungsmitteln der vorgenannten allgemeinen Formel aus, die Säurehalogenide und insbesondere Säurechloride sind.
Eine weitere vorteilhafte Herstellungsmethode besteht darin, dass man als Acylierungsmittel ein Mischanhydrid verwendet, wie es erhalten werden kann durch Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel
EMI2.3
mit einem Ester der Chlorkohlensäure, wobei sich insbesondere Alkylester eignen und die Umsetzung mit Vorteil in Gegenwart eines tertiären Amins, wie z. B. Triäthylamin und in einem wasserfreien, inerten und vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittel durchgeführt wird. Als solches Lösungsmittel eignet sich z. B. Dioxan, dem gegebenenfalls eine geringe Menge reinen, wasserfreien Acetons zugesetzt werden kann. Zur Lösung eines derartigen Mischanhydrids kann hierauf die abgekühlte Lösung der 6-Aminopenicillansäure und ein tertiäres Kohlen wasserstoffamin, z. B.
Triäthylamin, in einem Lösungsmittel wie Wasser zugegeben werden, wobei sich das substituierte Ammoniumsalz des Endproduktes bildet. Die Mischung kann hiernach, gegebenenfalls bei alkalischem pH-Wert, mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Ather, extrahiert werden, wodurch nicht umgesetztes Ausgangsmaterial entfernt wird. Hiernach kann das Produkt in der wäss- rigen Phase in die freie Säure übergeführt werden, was vorzugsweise in der Kälte unter einer Schicht von Äther durch Zugabe von verdünnter Mineralsäure geschieht. Anschliessend kann die Säure mit einem mit Wasser nicht mischbaren neutralen organischen Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert werden und der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet werden.
Das im ätherischen Extrakt enthaltene Produkt, welches in Form der freien Säure vorliegt, kann hiernach in jedes gewünschte Metall-oder Aminsalz übergeführt werden, indem man es mit einer geeigneten Base behandelt, z. B. mit einem freien Amin, wie Procain, oder einer Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in trockenem n-Butanol. Die dabei entstehenden Salze sind normalerweise unlöslich in Lösungsmitteln, wie Ather, und können durch blosses Filtrieren abgeschieden werden.
Eine weitere Methode zur Herstellung einer äthe- rischen Lösung der Säureform der gewünschten Verbindungen besteht darin, dass man zunächst eine wässrige Lösung der 6-Aminopenicillansäure und von Natriumbicarbonat herstellt und hierauf ein Säure- chlorid zugibt. Anschliessend kann die Mischung mit Äther extrahiert werden, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen. Hierauf wird die Lösung angesäuert, wonach das Produkt in Form der freien Säure mit Äther extrahiert werden kann. Anschliessend wird der ätherische Extrakt getrocknet, was z. B. mit wasserfreiem Natriumsulfat geschehen kann.
Nach Abtrennen des Trocknungsmittels verbleibt eine trockene ätherische Lösung, aus welcher das Produkt sich leicht isolieren lässt, was vorzugsweise in Form eines Ather-unlöslichen Salzes, wie des Kaliumsalzes, geschehen kann. Dieses Verfahren wird mit Vorteil dann angewandt, wenn das Säure- chlorid mit einem primären Amin schneller reagiert, als es dies mit Wasser tut, was sich durch einen einfachen Versuch feststellen lässt. Bei diesem Verfahren kann das Säurechlorid ersetzt werden durch äquimolekulare Mengen, entsprechender Säurebromide oder Säureanhydride.
Falls das Säurechlorid mit Wasser schneller reagiert als mit 6wAminopenicillansäure, ist es notwendig, unter wasserfreien Bedingungen zu arbeiten. Hierzu werden die 6-Aminopenicillansäure und das Tri äthylamin mit einem wasserfreien Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, Chloroform oder Methylendichlorid, gemischt und das Säurechlorid im selben Lösungsmittel gelöst zugegeben. Anschliessend wird das Ge menge angesäuert und die wässrige Schicht entfernt.
Die Lösungsmittelschicht wird hiernach mit Natriumoder Kaliumbicarbonatlösung behandelt und die wässrige Bicarbonatschicht abgetrennt, worauf nach Konzentrieren das Natrium-oder Kaliumsalz des Penicillins isoliert werden kann.
Da einige der nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren antibiotischen Substanzen verhältnismässig unstabile Verbindungen sind, welche leicht chemischen Änderungen unterliegen, die mit einem Verlust an antibiotischer Aktivität verbunden sind, ist es vorteilhaft, Reaktionsbedingungen anzuwenden, die genügend milde sind, so dass die Zer- setzung der Substanzen unterbleibt. Die auszuwählen- den Reaktionsbedingungen hängen naturgemäss weitgehend von der Reaktionsbereitschaft der verwendeten chemischen Reagenzien ab. In den meisten Fällen ist es notwendig, einen Kompromiss zu schliessen zwischen der Anwendung sehr milder Bedingungen während längerer Reaktionsdauern und der Verwendung kräftigerer Reaktionsbedingungen während kürzerer Zeit mit der Möglichkeit teilweiser Zersetzung der antibiotischen Substanz.
Die für das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren einzuhaltende Temperatur sollte im allgemeinen 30 C nicht übersteigen. In vielen Fällen ist Zimmertemperatur geeignet. Die Einhaltung stark saurer oder alkalischer wässriger Reaktionsbedingungen beim erfindungsgemässen Herstellungsverfahren sollte tunlichst vermieden werden. Es ist vorteilhaft, die Reaktion im pH-Bereich zwischen 6 und 9 durchführen, was in üblicher Weise leicht durch Zugabe eines Puffers, z. B. einer Lösung von Natrumbicarbonat oder eines Natriumphosphatpuffers erreicht werden kann. Ausser der Anwendung wässriger Reaktionsmedien unter Einschluss filtrierter Fermentationsbrühen oder wässriger Lösungen von roher 6-Aminopenicillansäure können auch organische Lösungs- mittel, wie z. B.
Dimethylformamid, Dimethylacet- amid, Chloroform, Aceton, Methylendichlorid, Methylisobutylketon und Dioxan, verwendet werden.
Häufig ist es besonders vorteilhaft, zu einer wässrigen Lösung eines Salzes der 6-Aminopenicillansäure eine Lösung des Acylierungsmittels in einem inerten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Dimethylformamid, hinzuzugeben. Kräftiges Rühren erweist sich naturgemäss dann von Vorteil, wenn mehr als eine Phase, z. B. flüssige und feste Phase oder zwei flüssige Phasen, zugegen sind.
Die Aufarbeitung der erfindungsgemäss hergestellten Produkte kann gegebenenfalls nach denjenigen Techniken erfolgen, wie sie beim Benzylpenicillin und Phenoxymethylpenicillin bekannt sind. So kann das Endprodukt bei saurem pH-Wert mit Diäthyl- äther oder n-Butanol extrahiert und hiernach durch Lyophilisation oder durch Umwandlung in ein Lösungsmittel-unlösliches Salz abgetrennt werden.
Letzteres kann z. B. durchgeführt werden, indem man mit einer Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in n-Butanol neutralisiert. Weiter kann das Produkt aus einer wässrigen Lösung als wasserunlösliches Amin Salz ausgefällt oder daraus direkt durch Lyophilisation, vorzugsweise in Form eines Natrium-oder Kaliumsalzes, gewonnen werden. Falls das Triäthyl- aminsalz erhalten wurde, kann letzteres in die freie Säureform übergeführt und hiernach in andere Salze umgesetzt werden, wie dies für Benzylpenicillin und andere Penicilline bekannt ist. So ergibt eine sorg fältige Behandlung des Triäthylaminsalzes in Wasser mit Natriumhydroxyd das Natriumsalz, wonach das Triäthylamin durch Extraktion, z. B. mit Toluol, entfernt werden kann.
Die Behandlung des so hergestellten Natriumsalzes mit starken wässrigen Säuren führt zur Bildung der Säure, welche ihrerseits in andere Aminsalze z. B. in solche des Procains durch Reaktion mit der entsprechenden Base übergeführt werden kann. Derart hergestellte Salze lassen sich durch Lyophilisation isolieren oder, sofern sie unlöslich sind, direkt abfiltrieren. Eine Arbeitsweise zur Isolierung des Produktes als kristallines Kaliumsalz besteht in der Extraktion des Produktes aus einer sauren wässrigen Lösung (z. B. vom pH-Wert 2) mit Diäthyläther, Trocknen des Athers und Zugabe von mindestens der äquivalenten Menge einer konzentrierten Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in trokkenem n-Butanol.
Es entsteht hierbei das Kaliumsalz, welches gewöhnlich in kristalliner Form ausfällt und durch Filtrieren oder Dekantieren abgeschieden werden kann.
In den nachfolgenden Beispielen werden drei verschiedene Acylierungsverfahren angewandt, welche mit Methoden A, B und C bezeichnet sind.
Beispiel 1
Methode A
Herstellung von 4 : 6-Dimethyl-a-pyron-5-yl- penicillin (Natriumsalz)
Eine Lösung von 7, 5 g Isodehydroacetylchlorid (Salemink, Res. Trav. chim., 1959, 78, 364) in 60 ml trockenem Chloroform wurde langsam unter Rühren zu einer eiskalten Mischung von 8, 64 g 6-Amino penicillansäure, 11 ml Triäthylamin und 60 mol trokkenem Chloroform zugegeben, worauf das Gemenge bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt wurde.
Nach Konzentration der Lösung im Vakuum bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch mit 120 ml Wasser geschüttelt, wonach die Schichten getrennt wurden. Die wässrige Phase wurde auf den pH-Wert 7 vermittels Zugabe von Natriumbicarbonat gebracht und zweimal mit 100 ml Äther gewaschen, wonach zweimal mit 30 ml Butanol nachgewaschen wurde.
Hierauf wurde mit 30 ml Butanol überschichtet und mit n-Salzsäure zum pH-Wert 3 angesäuert. Nun wurden die Schichten getrennt und die wässrige Phase mit zwei weiteren Portionen von je 20 ml Butanol extrahiert. Die vereinigten Butanolextrakte, welche das freie Penicillin enthielten, wurden mit 25 ml Wasser gewaschen und hiernach durch Zugabe von 20 ml 8% igem Natriumbicarbonat unter kräftigem Schütteln neutralisiert. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck eingedampft, worauf das unreine Natriumsalz des 4 : 6-Dimethyl-a-pyron-5-yl- penicillins als hygroskopische braune feste Substanz zurückblieb, die schliesslich in einem Vakuumexsikkator getrocknet wurde. Die Ausbeute betrug 3, 55 g.
Das Produkt inhibierte Staph. Oxford bei einer Konzentration von 5 mcg/ml.
Beispiel 2
Methode B
Herstellung von 2 : 4 : 5-Triphenyl-3-furylpenicillin (Natriumsalz)
Eine Lösung von 5, 77 g 2 : 4 : 5-Triphenyl-3furoylchlorid in 95 ml trockenem Aceton wurde im Verlauf von 15 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 3, 46 g 6-Aminopenicillansäure in 135 ml 3% iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und 40 ml Aceton hinzugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang gerührt und hierauf filtriert. Das Filtrat wurde mit zweimal 150 ml Ather extrahiert. Die wässrige Phase wurde hierauf mit 75 ml Ather überschichtet und durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf den pH Wert 2 eingestellt. Hierauf wurden die Schichten getrennt und die wässrige Phase mit zwei weiteren Portionen von je 50 ml Ather extrahiert.
Die vereinigten Atherextrakte, welche die freie Penicillinsäure enthielten, wurden dreimal mit 25 ml Wasser gewaschen und hierauf mit genügend 8 % iger Natriumbicarbonatlösung geschüttelt, um die wässrige Phase zu neutralisieren (pH 7). Die neutrale wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Ather gewaschen und bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wurde im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet und verblieb als rohes Natriumsalz des 2 : 4 : 5-Triphenyl-3-furylpenicillins in Form eines weissen Pulvers (7, 42 g). Der colorimetrische Versuch mit Hydroxylamin gegenüber einem Benzyl penicillin-Standard ergab eine Reinheit von 36 %
Das Produkt inhibierte Staph. Oxford bei 5 mcg/ml, Staph. 1 bei 25 mcg/ml und Staph. 2 bei 25 mcg/ml.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2 : 4 : 5-Triphenyl-3-furoylchlorid wurde hergestellt durch Erwärmen der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid und einer Spur Pyridin, Entfernung der überschüssigen Reagenzien im Vakuum und Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther, wobei farblose Nadeln vom Smp. 97 bis 98 C erhalten wurden.
Beispiel 3
Methode C
Herstellung von 2, 4-Dimethoxy-3-chinolylpenicillin
5, 8 ml Triäthylamin wurden unter Rühren zu einer Suspension von 4, 66 g 2, 4-Dimethoxychinolin 3-carbonsäure in 32 ml trockenem Chloroform hinzu- gesetzt, wobei eine klare, gelbe Lösung entstand. Die letztere wurde auf-20 abgekühlt und im Verlauf von 5 Minuten mit einer Lösung von 1, 64 g Thionylchlorid in 6, 5 ml trockenem Chloroform versetzt. Das Gemenge wurde hiernach 30 Minuten lang bei-20 gerührt.
Die erhaltene gelbe Lösung, welche das 2, 4-Dimethoxychinolin-3-carbonylchlorid enthielt, wurde im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren zu einer Suspension von 4, 33 g 6-Aminopenicillansäure in 100 ml trockenem Chloroform, welche 2, 9 ml Tri äthylamin enthielt, zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt und hierauf filtriert. Die Lösung wurde bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck eingedampft, wobei eine braune, harzartige Substanz zurückblieb, die mit 40 ml Wasser und 150 ml Äther ausgeschüttelt wurde.
Der Atherextrakt wurde bei niedriger Temperatur und vermindertem Druck eingedampft, wonach eine hellgelbe, feste Substanz zurückblieb, die das rohe Triäthylaminsalz des 2, 4-Dimethoxy-3-chinolylpeni- cillins darstellte (3, 02 g).
Der colorimetrische Versuch mit Hydroxylamin gegen einen Benzylpenicillin-Standard ergab eine Reinheit von ungefähr 39 0.
Die Substanz inhibierte Staph. Oxford bei einer Konzentration von 12, 5 mcg/ml, den benzylpenicillinresistenten Staph. 1 bei 25 mcg/ml und den benzylpenicillin-resistenten Staph. 2 bei 50 mcg/ml.
Die 2, 4-Dimethoxychinolin-3-carbonsäure vom Smp. 151 bis 153 wurde hergestellt durch Einwirkung von Natriummethoxyd in Methanol auf Athyl2, 4-dichlorchinolin-3-carboxylat gefolgt von Verseifung.
In der folgenden Tabelle ist eine Reihe von Säurechloriden aufgeführt, von welcher jedes mit 6-Aminopenicillansäure nach den angegebenen Methoden umgesetzt wurde. Die Tabelle enthält ferner die minimalen inhibitorischen Konzentrationen (M. I. K.) gegenüber drei verschiedenen Stämmen von Staphylococcen. Am Fuss der Tabelle sind entsprechende Angaben für Penicillin G als Vergleich gemacht. Von den drei aufgeführten Staphylococcenstämmen ist einzig Staph. Oxford hochempfindlich gegenüber Penicillin G, während alle drei Stämme empfindlich gegenüber manchen der neuen Penicilline sind. Staph. 1 und Staph. 2 produzieren Penicillinase.
M. I. K. (mcglml) des Penicillins
Staph. Oxford Staph. 1 Staph. 2 2, 4, 5-Trimethyl-3-furoyl 2, 4, 5-Trimethyl-3-furyl B 0, 6-- 4, 5-Dimethyl-2-phenyl-3-furoyl 4, 5-Dimethyl-2-phenyl- A 1, 25 6, 0 5, 0
3-furyl 4-Brom-2, 5-dimethyl-3-thenoyl 4-Brom-2, 5-dimethyl- A 0, 6 62, 5 62, 5
3-thienyl 2-Carbäthoxy-3, 5-dimethyl-2-Carbäthoxy-3, 5-A 1, 25 pyrrol-4-carbonyl dimethyl-4-pyrryl 5-Methyl-3-phenylisoxazol-5-Methyl-3-phenyl-B 0, 25 1, 25 1, 25 4-carbonyl 4-isoxazolyl 3, 5-Diphenylisoxazol-4-carbonyl 3, 5-Diphenyl-4-isoxazolyl B 2, 5 5, 0 6, 25 3-Methyl-5-phenylisoxazol-3-Methyl-5-phenyl-B 0, 1 1, 25 1,
25 4-carbonyl 4-isoxazolyl
3, 5-Dimethylisoxazol-4-carbony] 3, 5-Dimethyl-4-isoxazolyl B 0, 25-- 5-Benzyl-3-methyl-isoxazol-5-Benzyl-3-methyl-B 0, 5-4-carbonyl 4-isoxazolyl 3-Methyl-5-styrylisoxazole-3-Methyl-5-styryl-B 0, 1 2, 5 1, 25 4-carbonyl 4-isoxazolyl 5-tert-Butyl-3-phenyl-isoxazol-5-tert-Butyl-3-phenyl-B 5, 0 12, 5 12, 5 4-carbonyl 4-isoxazolyl 5- (2-Furyl)-3-methyl-isoxazol- 5- (2-Furyl)-3-methyl- B 0, 1 2, 5 2, 5 4-carbonyl 4-isoxazolyl 3-Methyl-5- (3', 5'-dimethyl- 3-Methyl-5- (3', 5'-dimethyl- B 1, 25 2, 5 5, 0 4'-isoxazolyl)-isoxazol-4'-isoxazolyl)-4-isoxazolyl 4-carbonyl 3-Methyl-5- (2-thienyl)-isoxazol- 3-Methyl-5- (2-thienyl)- B 0, 25 1, 25 1, 25 4-carbonyl 4-isoxazolyl 3- (p-Chlorphenyl)-5-methyl- 3- (p-Chlorphenyl)- B 0, 02 0, 5 0,
25 isoxazol-4-carbonyl 5-methyl-4-isoxazolyl 5- (p-Chlorphenyl)-3-methyl- 5- (p-Chlorphenyl)- B 0, 02 0, 5 0, 25 isoxazol-4-carbonyl 3-methyl-4-isoxazolyl 3-Methyl-5- (o-nitrophenyl)- 3-Methyl-5- (o-nitro- B 0, 1 1, 25 0, 5 isoxazol-4-carbonyl phenyl)-4-isoxazolyl 3-Methyl-5-methylmercapto-3-Methyl-5-methyl-A 0, 2-- isoxazol-4-carbonyl mercapto-4-isoxazolyl 1, 3, 5-Triphenylpyrazol-1, 3, 5-Triphenyl- A 12, 5 50, 0 62, 5 4-carbonyl 4-pyrazolyl 3, 5-Dimethyl-l-phenyl-3, 5-Dimethyl-l-phenyl-B 0, 5-- pyrazol-4-carbonyl 4-pyrazolyl 1, 5-Dimethyl-3-phenylpyrazol- 1, 5-Dimethyl-3-phenyl- A 1, 25 5, 0 5, 0 4-carbonyl 4-pyrazolyl 2, 4-Dichlor-6-methylpyridin- 2,
4-Dichloro-6-methyl- B 6, 0-3-carbonyl 3-pyridyl 2, 4-Dimethoxy-6-methyl-2, 4-Dimethoxy-6-methyl-C 6, 0 25, 0 25, 0 pyridin-3-carbonyl 3-pyridyl 2-Diäthylamino-4, 6-dimethyl-2-Diäthylamin-4, 6-di-C 5, 0-- pyrimidin-5-carbonyl methyl-5-pyrimidyl 4, 6-Dimethyl-2-methoxy-4, 6-Dimethyl-2-methoxy-C 12, 5- pyrimidin-5-carbonyl 5-pyrimidyl 4, 6-Dimethoxypyrimidin- 4, 6-Dimethoxy- A 2, 5 6, 25 6, 25 5-carbonyl 5-pyrimidyl M. I. K. (mcg/ml) des Penicillins SÏurechlorid Penicillin Methode
Staph.
Oxford Staph. l Staph. 2 4-Chlor-6-methoxypyrimidin-4-Chlor-6-methoxy-A 0, 5 25, 0 12, 5 5-carbonyl 5-pyrimidyl 2-Athylbenzofuran-3-carbonyl 2-Athyl-3-benzofuryl B 0, 1- 1, 2-Dimethylindol-3-carbonyl 1, 2-Dimethyl-3-indolyl A 0, 5 50, 0 50, 0 2, 4-Dichlorchinolin-3-carbonyl 2, 4-Dichlor-3-chinolyl B 2, 5 12, 5 12, 5 3-Athoxy-2-methylchinolin-3-Athoxy-2-methyl-A 1, 25 5, 0 5, 0 4-carbonyl 4-chinolyl 2-Athyl-3-methoxychinolin-2-Athyl-3-methoxy-C 2, 5 25, 0 12, 5 4-carbonyl 4-chinolyl 3, 7-Dimethoxycumarin- 3, 7-Dimethoxy- A 0, 6 25, 0 12, 5 4-carbonyl 4-cumarinyl Acridin-9-carbonyl 9-Acridyl A 2, 5 12, 5 12, 5
Penicillin G 0, 005 50, 0 50,
0 Beispiel 4
Die nachfolgend aufgeführten Penicilline wurden hergestellt ausgehend von Substanzen, die sich von den nachgenannten Säuren ableiten, wobei über das Säurechlorid oder ein anderes geeignetes Zwischen- produkt in Obereinstimmung mit den vorgenannten Methoden A, B oder C gearbeitet wurde.
Säure Penicillin 3-o-Chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-o-Chlorphenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-m-Chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-m-Chlorphenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-(2, 4-Diehlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-earbonsäure 3-(2, 4-Diehlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3- (3, 4-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3- (3, 4-Dichlorphenyl)
-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-p-Tolyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-p-Tolyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-o-Nitrophenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-o-Nitrophenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-m-Nitrophenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-m-Nitrophenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-p-Nitrophenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-p-Nitrophenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-p-Bromphenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-p-Bromphenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-p-Fluorphenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-p-Fluorphenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-p-Methylsulfonylphenyl-5-methylisoxazol-3-p-Methylsulfonylphenyl-5-methyl-4-isoxazolyl 4-carbonsäure penicillin 3-p-Methoxyphenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure
3-p-Methoxyphenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-o-Methoxyphenyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-o-Methoxyphenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-p-Sithoxyphenyl-5-methylisoxazolyl-4-carbonsäure 3-p-Athoxyphenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3- (3, 4-Dimethoxyphenyl)-5-methylisoxazol- 3- (3, 4-Dimethoxyphenyl)
-5-methyl-4-isoxazolyl- 4-carbonsäure penicillin 3-p-Dimethylaminophenyl-5-methylisoxazol-3-p-Dimethylaminophenyl-5-methyl-4-isoxazolyl 4-carbonsäure penicillin 3-a-Naphthyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-a-Naphthyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-ss-Naphthyl-5-methylisoxazol-4-earbonsäure 3-ss-Naphthyl-5-methyl-4-isoxazolylpenieillin 3-Phenyl-5-äthylisoxazol-4-carbonsäure 3-Phenyl-5-äthyl-4-isoxazolylpenicillin 3-p-Chlorphenyl-5-äthylisoxazol-4-carbonsäure 3-p-Chlorphenyl-5-äthyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Phenyl-5-isopropylisoxazol-4-carbonsäure 3-Phenyl-5-isopropyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Phenyl-5-methylmercaptoisoxazol-4-carbonsäure 3-Phenyl-5-methylmercapto-4-isoxazolylpenicillin 3-Methyl-5-o-chlorphenylisoxazol-4-carbonsäure
3-Methyl-5-o-chlorphenyl-4-isoxazolylpenicillin Säure Penicillin 3-Methyl-5-p-bromphenylisoxazol-4-carbonsäure 3-Methyl-5-p-bromphenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Methyl-5-o-iodphenylisoxazol-4-carbonsäure 3-Methyl-5-o-iodphenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Methyl-5- (2, 4-dichlorphenyl)-isoxazol- 3-Methyl-5- (2, 4-Dichlorphenyl)
-4- isoxazolylpenicillin 4-carbonsäure 3-Methyl-5-p-tolylisoxazol-4-carbonsäure 3-Methyl-5-p-tolyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Methyl-5-m-nitrophenylisoxazol-4-carbonsäure 3-Methyl-5-m-nitrophenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Methyl-5-p-nitrophenylisoxazol-4-carbonsäure 3-Methyl-5-p-nitrophenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Methyl-5-p-methoxyphenylisoxazol-4-carbonsäure 3-Methyl-5-p-methoxyphenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Methyl-5-p-äthoxyphenylisoxazol-4-carbonsäure 3-Methyl-5-p-äthoxyphenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Methyl-5- (2, 6-dimethoxyphenyl)-isoxazol- 3-Methyl-5- (2, 6-dimethoxyphenyl)
-4-isoxazolyl4-carbonsäure penicillin 3-Methyl-5-p-methylsulfonylphenylisoxazol-3-Methyl-5-p-methylsulfonylphenyl-4-isoxazolyl 4-carbonsäure penicillin 3-Methyl-5-p-fluorphenylisoxazol-4-carbonsäure 3-Methyl-5-p-fluorphenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Methyl-5-p-cyanophenylisoxazol-4-carbonsäure 3-Methyl-5-p-cyanophenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Methyl-5-p-methylmercaptophenylisoxazol-3-Methyl-5-p-methylmercaptophenyl-4-isoxazolyl- 4-carbonsäure penicillin 3-Methyl-5-p-dimethylaminophenylisoxazol-3-Methyl-5-p-dimethylaminophenyl-4-isoxazolyl 4-carbonsäure penicillin 3-Methyl-5-a-naphthylisoxazol-4-carbonsäure 3-Methyl-5-a-naphthyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Methyl-5-ss-naphthylisoxazol-4-carbonsäure 3-Methyl-5-ss-naphthyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Athyl-5-phenylisoxazol-4-carbonsäure 3-Athyl-5-phenyl-4-isoxazolylpenicillin
3-Athyl-5-p-chlorphenylisoxazol-4-carbonsäure 3-Athyl-5-p-chlorphenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Isopropyl-5-phenylisoxazol-4-carbonsäure 3-Isopropyl-5-phenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-tert-Butyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-tert-Butyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Methyl-5-cyclohexylisoxazol-4-carbonsäure 3-Methyl-5-cyclohexyl-4-isoxazolylpenicillin 3-Cyclohexyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-Cyclohexyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-a-Furyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-a-Furyl-5-methyl-5-isoxazolylpenicillin 3-a-Thienyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure 3-a-Thienyl-5-methyl-5-isoxazolylpenicillin Beispiel 5
Die nachstehend aufgeführten Chinolylpenicilline wurden erhalten durch Umsetzung von Substanzen, die sich von den nachgenannten Säuren ableiten,
wobei über das Säurechlorid oder ein anderes geeignetes Zwischenprodukt nach den vorgenannten Methoden A, B oder C gearbeitet wurde.
Säure Penicillin 3-Methylchinolin-4-carbonsäure 3-Methyl-4-chinolylpenicillin 3-Athylchinolin-4-carbonsäure 3-Athyl-4-chinolylpenicillin 3-n-Propylchinolin-4-carbonsäure 3-n-Propyl-4-chinolylpenicillin 3-Benzylchinolin-4-carbonsäure 3-Benzyl-4-chinolylpenicillin 3-Phenylchinolin-4-carbonsäure 3-Phenyl-4-chinolylpenicillin 3-Methoxychinolin-4-carbonsäure 3-Methoxy-4-chinolylpenicillin 3-Athoxychinolin-4-carbonsäure 3-Athoxy-4-chinolylpenicillin 3-CMofchinolin-4-carbonsäure3-CMor-4-clunolylpeniciHin 3-Bromchinolin-4-carbonsäure 3-Brom-4-chinolylpenicillin 2-Methyl-3-methoxychinolin-4-carbonsäure 2-Methyl-3-methoxy-4-chinolylpenicillin Säure Penicillin 2-Methyl-3-n-propoxychinolin-4-carbonsäure 2-Methyl-3-n-propoxy-4-chinolylpenicillin 2-Methyl-3-n-butoxychinolin-4-carbonsäure
2-Methyl-3-n-butoxy-4-chinolylpenicillin 2-Athyl-3-äthoxychinolin-4-carbonsäure 2-Athyl-3-äthoxy-4-chinolylpenicillin 2-Athyl-3-n-propoxychinolin-4-carbonsäure 2-Athyl-3-n-propoxy-4-chinolylpenicillin 2-Athyl-3-n-butoxychinolin-4-carbonsäure 2-Athyl-3-n-butoxy-4-chinolylpenicillin 2-n-Propyl-3-methoxychinolin-4-carbonsäure 2-n-Propyl-3-methoxy-4-chinolylpenicillin 2-n-Propyl-3-äthoxychinolin-4-carbonsäure 2-n-Propyl-3-äthoxy-4-chinolylpenicillin 2-Athyl-3-methylchinolin-4-carbonsäure 2-Athyl-3-methyl-4-chinolylpenicillin 2-n-Propyl-3-äthylchinolin-4-carbonsäure 2-n-Propyl-3-äthyl-4-chinolylpenicillin 2-Phenyl-3-methylchinolin-4-carbonsäure 2-Phenyl-3-methyl-4-chinolylpenicillin 2-Phenyl-3-äthylehinolin-4-earbonsäure 2-Phenyl-3-äthyl-4-chinolylpenicillin
Viele der neuen Penicilline
zeigen die hocherwünschte Eigenschaft verhältnismässig stabil gegen über Säuren zu sein, weswegen sie sich für orale Verabreichung eignen. Als Mass einer solchen Säurestabilität wurden die Halbwärtszeiten der Inaktivierung verschiedener der neuen Penicilline bei Auflösen derselben in 50% igem wässrigem Athanol bei einem pH-Wert von 1, 3 und bei 35 bestimmt, wobei die erhaltenen Werte verglichen wurden mit entsprechenden Zahlen für Penicillin G und Penicillin V.
Die Säurestabilität der angeführten Penicilline erweist sich als vergleichbar oder besser als diejenige von Penicillin V, während sie bei weitem grösser ist als diejenige von Penicillin G.
HalbwÏrtszeigen bei einem pH-Wert 1,3
Penicillin und bei 35¯ 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl 160 Minuten 3-Methyl-5-phenyl-4-isoxazolyl 160 Minuten 3-p-Chlorphenyl-5-methyl-4-isoxazolyl 150 Minuten 2 : 4-Dichlor-6-methyl-3-pyridyl 10 Stunden 3-Athoxy-2-methyl-4-chinolyl 10 Stunden 3 : 7-Dimethoxy-4-cumarinyl 10 Stunden Penicillin V 160 Minuten Penicillin G 31/2 Minuten
Process for the preparation of penicillin derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new penicillin derivatives which are derivatives of 6-aminopencillanic acid. The new substances are valuable antibacterial agents. They can be used as additives to animal feed, as agents for the treatment of mastitis in horned cattle and as therapeutic agents for the treatment of poultry and mammals as well as humans, and they are particularly useful in combating infectious diseases caused by gram-positive bacteria , prove.
Antibacterial agents such as benzylpenicillin have proven to be very useful in the therapy of infections caused by gram-positive bacteria. However, such agents have the serious disadvantage that they are unstable in acids, which is e.g. B. affects oral administration. Furthermore, they are ineffective against numerous so-called resistant bacterial strains, such as. B. Penicillin-resistant strains of Staphylococcus aureus which produce penicillinase. In addition to strong antibacterial activity, many of the new penicillins produced according to the invention show resistance to destruction by penicillinase and are therefore effective against resistant bacterial strains. In addition, some of the new penicillins are resistant to acid.
The penicillin derivatives prepared according to the invention are acids or non-toxic salts of the general formula
EMI1.1
where in the formula Z the radical is a substituted or unsubstituted radical of a heterocyclic ring system and R1 and R2 are identical or different aryl, acyl, aryloxy or arylthio radicals or optionally substituted alkyl, aralkyl, cycloalkyl, heterocyclo, alkoxy , Aralkoxy, alkylthio or aralkylthio groups or halogen atoms, or are parts of an optionally substituted further ring condensed with the Z-containing ring.
Non-toxic salts of the acids of general formula I are the salts of metals such as sodium, calcium and aluminum, also ammonium and substituted ammonium salts, furthermore salts of such non-toxic amines, such as trialkylamines, including triethylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl - phenethylamine, 1-ephenamine, N, N'-dibenzyl ethylenediamine, dehydroabiethylamine, N, N'-bis-De hydroabietylethylenediamine, and other amines such as those previously found for the formation of salts of benzylpenicillin use.
The production process according to the invention is characterized in that 6-aminopenicillanic acid, one of its neutral salts or a fermentation solution containing the acid with an acylating agent of the general formula
EMI2.1
wherein X is a functional radical leaving the acylation of primary amino groups, is reacted.
A preferred class of such compounds obtainable by the new preparation process are those of the general formula
EMI2.2
where in this formula Rt, RS and X have the aforementioned meaning. In particular, one of the radicals Rt or Ro can be a substituted or unsubstituted phenyl group and the other a lower alkyl group.
In the preparation process according to the invention, it is advantageous to start from acylating agents of the aforementioned general formula, which are acid halides and especially acid chlorides.
Another advantageous production method consists in using a mixed anhydride as the acylating agent, as can be obtained by reacting an acid of the general formula
EMI2.3
with an ester of chlorocarbonic acid, in particular alkyl esters are suitable and the reaction is advantageous in the presence of a tertiary amine, such as. B. triethylamine and is carried out in an anhydrous, inert and preferably water-miscible solvent. Such a solvent is such. B. dioxane, to which a small amount of pure, anhydrous acetone can optionally be added. To dissolve such a mixed anhydride, the cooled solution of 6-aminopenicillanic acid and a tertiary hydrocarbon amine, for. B.
Triethylamine, in a solvent such as water, are added, the substituted ammonium salt of the end product being formed. The mixture can then be extracted with a water-immiscible solvent, such as ether, optionally at an alkaline pH, whereby unreacted starting material is removed. The product can then be converted into the free acid in the aqueous phase, which is preferably done in the cold under a layer of ether by adding dilute mineral acid. The acid can then be extracted with a neutral organic solvent that is immiscible with water, such as ether, and the extract can be washed with water and dried.
The product contained in the essential extract, which is in the form of the free acid, can then be converted into any desired metal or amine salt by treating it with a suitable base, e.g. B. with a free amine such as procaine, or a solution of potassium 2-ethylhexanoate in dry n-butanol. The resulting salts are normally insoluble in solvents, such as ether, and can be separated out by simple filtration.
Another method for preparing an ethereal solution of the acid form of the desired compounds consists in first preparing an aqueous solution of 6-aminopenicillanic acid and sodium bicarbonate and then adding an acid chloride. The mixture can then be extracted with ether in order to remove unreacted starting material. The solution is then acidified, after which the product can be extracted with ether in the form of the free acid. Then the essential extract is dried, which z. B. can be done with anhydrous sodium sulfate.
After the drying agent has been separated off, a dry ethereal solution remains, from which the product can easily be isolated, which can preferably take place in the form of an ether-insoluble salt, such as the potassium salt. This method is used to advantage when the acid chloride reacts faster with a primary amine than it does with water, which can be determined by a simple experiment. In this process, the acid chloride can be replaced by equimolecular amounts, corresponding acid bromides or acid anhydrides.
If the acid chloride reacts more quickly with water than with aminopenicillanic acid, it is necessary to work under anhydrous conditions. For this purpose, the 6-aminopenicillanic acid and the tri äthylamin with an anhydrous solvent, such as. B. acetone, chloroform or methylene dichloride, mixed and added the acid chloride dissolved in the same solvent. The amount is then acidified and the aqueous layer is removed.
The solvent layer is then treated with sodium or potassium bicarbonate solution and the aqueous bicarbonate layer is separated off, whereupon the sodium or potassium salt of penicillin can be isolated after concentration.
Since some of the antibiotic substances which can be produced by the process according to the invention are relatively unstable compounds which are easily subject to chemical changes which are associated with a loss of antibiotic activity, it is advantageous to use reaction conditions which are sufficiently mild so that the decomposition of the No substances. The reaction conditions to be selected naturally largely depend on the reactivity of the chemical reagents used. In most cases it is necessary to strike a compromise between using very mild conditions for longer reaction times and using more vigorous reaction conditions for shorter times with the possibility of partial decomposition of the antibiotic substance.
The temperature to be maintained for the production process according to the invention should generally not exceed 30.degree. In many cases room temperature is suitable. Compliance with strongly acidic or alkaline aqueous reaction conditions in the production process according to the invention should be avoided as far as possible. It is advantageous to carry out the reaction in the pH range between 6 and 9, which can be easily achieved in the usual way by adding a buffer, e.g. B. a solution of sodium bicarbonate or a sodium phosphate buffer can be achieved. In addition to the use of aqueous reaction media including filtered fermentation broths or aqueous solutions of crude 6-aminopenicillanic acid, organic solvents such as. B.
Dimethylformamide, dimethylacetamide, chloroform, acetone, methylene dichloride, methyl isobutyl ketone and dioxane can be used.
It is often particularly advantageous to add a solution of the acylating agent in an inert, water-miscible solvent, such as acetone or dimethylformamide, to an aqueous solution of a salt of 6-aminopenicillanic acid. Vigorous stirring naturally proves to be of advantage when more than one phase, e.g. B. liquid and solid phase or two liquid phases are present.
The products prepared according to the invention can optionally be worked up by the techniques known for benzylpenicillin and phenoxymethylpenicillin. For example, the end product can be extracted with diethyl ether or n-butanol at an acidic pH value and then separated off by lyophilization or by conversion into a solvent-insoluble salt.
The latter can e.g. B. carried out by neutralizing with a solution of potassium 2-ethylhexanoate in n-butanol. Furthermore, the product can be precipitated from an aqueous solution as a water-insoluble amine salt or obtained therefrom directly by lyophilization, preferably in the form of a sodium or potassium salt. If the triethylamine salt has been obtained, the latter can be converted into the free acid form and then converted into other salts, as is known for benzylpenicillin and other penicillins. For example, a careful treatment of the triethylamine salt in water with sodium hydroxide results in the sodium salt, after which the triethylamine is extracted by extraction, e.g. B. with toluene can be removed.
The treatment of the sodium salt thus prepared with strong aqueous acids leads to the formation of the acid, which in turn is converted into other amine salts, e.g. B. can be converted into those of procaine by reaction with the appropriate base. Salts produced in this way can be isolated by lyophilization or, if they are insoluble, filtered off directly. One way of isolating the product as a crystalline potassium salt consists in extracting the product from an acidic aqueous solution (e.g. pH 2) with diethyl ether, drying the ether and adding at least the equivalent amount of a concentrated solution of potassium 2-ethylhexanoate in dry n-butanol.
The result is the potassium salt, which usually precipitates in crystalline form and can be separated off by filtration or decanting.
In the following examples, three different acylation procedures, which are designated as methods A, B and C, are used.
example 1
Method a
Preparation of 4: 6-dimethyl-a-pyron-5-yl-penicillin (sodium salt)
A solution of 7.5 g of isodehydroacetyl chloride (Salemink, Res. Trav. Chim., 1959, 78, 364) in 60 ml of dry chloroform was slowly stirred into an ice-cold mixture of 8.64 g of 6-amino penicillanic acid, 11 ml of triethylamine and 60 mol of dry chloroform were added, after which the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
The solution was concentrated in vacuo at room temperature, the mixture was shaken with 120 ml of water and the layers were separated. The aqueous phase was brought to pH 7 by adding sodium bicarbonate and washed twice with 100 ml of ether, after which it was washed twice with 30 ml of butanol.
This was followed by a layer of 30 ml of butanol and acidified to pH 3 with n-hydrochloric acid. The layers were then separated and the aqueous phase was extracted with two further portions of 20 ml each of butanol. The combined butanol extracts, which contained the free penicillin, were washed with 25 ml of water and then neutralized by adding 20 ml of 8% sodium bicarbonate with vigorous shaking. The layers were separated and the aqueous phase evaporated at low temperature and reduced pressure, whereupon the impure sodium salt of 4: 6-dimethyl-a-pyron-5-yl-penicillin remained as a hygroscopic brown solid substance, which was finally dried in a vacuum desiccator . The yield was 3.55 g.
The product inhibited Staph. Oxford at a concentration of 5 mcg / ml.
Example 2
Method B.
Preparation of 2: 4: 5-triphenyl-3-furylpenicillin (sodium salt)
A solution of 5.77 g of 2: 4: 5-triphenyl-3furoyl chloride in 95 ml of dry acetone was added over the course of 15 minutes with stirring to a solution of 3.46 g of 6-aminopenicillanic acid in 135 ml of 3% aqueous sodium bicarbonate solution and 40 ml acetone added. The mixture was stirred for 4 hours and then filtered. The filtrate was extracted twice with 150 ml of ether. The aqueous phase was then covered with a layer of 75 ml of ether and adjusted to pH 2 by adding dilute hydrochloric acid. The layers were then separated and the aqueous phase extracted with two further portions of 50 ml each of ether.
The combined ether extracts, which contained the free penicillic acid, were washed three times with 25 ml of water and then shaken with enough 8% sodium bicarbonate solution to neutralize the aqueous phase (pH 7). The neutral aqueous layer was separated, washed with ether and evaporated at low temperature and reduced pressure.
The residue was dried in vacuo over phosphorus pentoxide and remained as the crude sodium salt of 2: 4: 5-triphenyl-3-furylpenicillin in the form of a white powder (7.42 g). The colorimetric test with hydroxylamine compared to a benzyl penicillin standard showed a purity of 36%
The product inhibited Staph. Oxford at 5 mcg / ml, Staph. 1 at 25 mcg / ml and Staph. 2 at 25 mcg / ml.
The 2: 4: 5-triphenyl-3-furoyl chloride used as the starting product was prepared by heating the corresponding acid with thionyl chloride and a trace of pyridine, removing the excess reagents in vacuo and recrystallizing the residue from petroleum ether, with colorless needles from mp 97 to 98 C were obtained.
Example 3
Method c
Preparation of 2,4-dimethoxy-3-quinolylpenicillin
5.8 ml of triethylamine were added with stirring to a suspension of 4.66 g of 2,4-dimethoxyquinoline-3-carboxylic acid in 32 ml of dry chloroform, a clear, yellow solution being formed. The latter was cooled to −20 and a solution of 1.64 g of thionyl chloride in 6.5 ml of dry chloroform was added over the course of 5 minutes. The mixture was then stirred at -20 for 30 minutes.
The yellow solution obtained, which contained the 2,4-dimethoxyquinoline-3-carbonyl chloride, was in the course of 10 minutes with stirring to a suspension of 4.33 g of 6-aminopenicillanic acid in 100 ml of dry chloroform, which was 2.9 ml of triethylamine contained, admitted. The mixture was stirred for 3 hours and then filtered. The solution was evaporated at low temperature and reduced pressure, leaving a brown, resinous substance which was extracted by shaking with 40 ml of water and 150 ml of ether.
The ether extract was evaporated at low temperature and reduced pressure, after which a light yellow, solid substance remained, which was the crude triethylamine salt of 2,4-dimethoxy-3-quinolylpenicillin (3.02 g).
The colorimetric test with hydroxylamine against a benzylpenicillin standard gave a purity of approximately 39 0.
The substance inhibited Staph. Oxford at a concentration of 12.5 mcg / ml, the benzylpenicillin-resistant Staph. 1 at 25 mcg / ml and the benzylpenicillin resistant Staph. 2 at 50 mcg / ml.
The 2,4-dimethoxyquinoline-3-carboxylic acid of melting point 151 to 153 was prepared by the action of sodium methoxide in methanol on ethyl 2,4-dichloroquinoline-3-carboxylate, followed by saponification.
The table below lists a number of acid chlorides, each of which was reacted with 6-aminopenicillanic acid by the methods indicated. The table also contains the minimum inhibitory concentrations (M.I.K) against three different strains of staphylococci. At the bottom of the table, corresponding information for penicillin G is given as a comparison. Of the three staphylococcal strains listed, only Staph is. Oxford highly sensitive to penicillin G, while all three strains are sensitive to some of the new penicillins. Staph. 1 and Staph. 2 produce penicillinase.
M.I.K. (mcglml) of penicillin
Staph. Oxford Staph. 1 staph. 2 2, 4, 5-trimethyl-3-furoyl 2, 4, 5-trimethyl-3-furyl B 0, 6-4, 5-dimethyl-2-phenyl-3-furoyl 4, 5-dimethyl-2- phenyl-A 1, 25 6, 0 5, 0
3-furyl 4-bromo-2, 5-dimethyl-3-thenoyl-4-bromo-2, 5-dimethyl-A 0, 6 62, 5 62, 5
3-thienyl-2-carbethoxy-3, 5-dimethyl-2-carbethoxy-3, 5-A1, 25 pyrrole-4-carbonyl dimethyl-4-pyrryl 5-methyl-3-phenylisoxazole-5-methyl-3-phenyl -B 0, 25 1, 25 1, 25 4-carbonyl 4-isoxazolyl 3, 5-diphenyl-isoxazole-4-carbonyl 3, 5-diphenyl-4-isoxazolyl B 2, 5 5, 0.6, 25 3-methyl-5 -phenylisoxazol-3-methyl-5-phenyl-B 0, 1 1, 25 1,
25 4-carbonyl 4-isoxazolyl
3, 5-dimethylisoxazole-4-carbony] 3, 5-dimethyl-4-isoxazolyl B 0.25-- 5-benzyl-3-methyl-isoxazole-5-benzyl-3-methyl-B 0.5- 4- carbonyl 4-isoxazolyl 3-methyl-5-styrylisoxazole-3-methyl-5-styryl-B 0, 1 2, 5 1, 25 4-carbonyl 4-isoxazolyl 5-tert-butyl-3-phenyl-isoxazole-5- tert-butyl-3-phenyl-B 5, 0 12, 5 12, 5 4-carbonyl 4-isoxazolyl 5- (2-furyl) -3-methyl-isoxazole- 5- (2-furyl) -3-methyl- B 0, 1 2, 5 2, 5 4-carbonyl 4-isoxazolyl 3-methyl-5- (3 ', 5'-dimethyl-3-methyl-5- (3', 5'-dimethyl- B 1. 25 2,55,0 4'-isoxazolyl) isoxazol-4'-isoxazolyl) -4-isoxazolyl 4-carbonyl 3-methyl-5- (2-thienyl) -isoxazole-3-methyl-5- (2-thienyl ) - B 0, 25 1, 25 1, 25 4-carbonyl 4-isoxazolyl 3- (p-chlorophenyl) -5-methyl- 3- (p-chlorophenyl) - B 0, 02 0, 5 0,
25 isoxazole-4-carbonyl 5-methyl-4-isoxazolyl 5- (p-chlorophenyl) -3-methyl- 5- (p-chlorophenyl) - B 0.02 0.50, 25 isoxazole-4-carbonyl 3- methyl-4-isoxazolyl 3-methyl-5- (o-nitrophenyl) -3-methyl-5- (o-nitro-B 0.1, 25 0.5 isoxazole-4-carbonyl phenyl) -4-isoxazolyl 3 -Methyl-5-methylmercapto-3-methyl-5-methyl-A 0, 2-- isoxazole-4-carbonyl mercapto-4-isoxazolyl 1, 3, 5-triphenylpyrazole-1, 3, 5-triphenyl-A 12, 5 50, 0 62, 5 4-carbonyl 4-pyrazolyl 3, 5-dimethyl-1-phenyl-3, 5-dimethyl-1-phenyl-B 0, 5-- pyrazole-4-carbonyl 4-pyrazolyl 1, 5 -Dimethyl-3-phenylpyrazole- 1, 5-dimethyl-3-phenyl- A 1, 25 5, 0 5, 0 4-carbonyl 4-pyrazolyl 2, 4-dichloro-6-methylpyridine- 2,
4-dichloro-6-methyl-B 6, 0-3-carbonyl 3-pyridyl 2, 4-dimethoxy-6-methyl-2, 4-dimethoxy-6-methyl-C 6, 0 25, 0 25, 0 pyridine -3-carbonyl 3-pyridyl 2-diethylamino-4, 6-dimethyl-2-diethylamine-4, 6-di-C 5, 0-pyrimidine-5-carbonyl methyl-5-pyrimidyl 4, 6-dimethyl-2 -methoxy-4, 6-dimethyl-2-methoxy-C 12, 5- pyrimidine-5-carbonyl 5-pyrimidyl 4, 6-dimethoxypyrimidine-4, 6-dimethoxy-A 2, 5 6, 25 6, 25 5- carbonyl 5-pyrimidyl MIK (mcg / ml) of penicillin acid chloride penicillin method
Staph.
Oxford Staph. l staph. 2 4-chloro-6-methoxypyrimidine-4-chloro-6-methoxy-A 0, 5 25, 0 12, 5 5-carbonyl 5-pyrimidyl 2-ethylbenzofuran-3-carbonyl 2-ethyl-3-benzofuryl B 0, 1- 1, 2-dimethylindole-3-carbonyl 1, 2-dimethyl-3-indolyl A 0, 5 50, 0 50, 0 2, 4-dichloroquinoline-3-carbonyl 2, 4-dichloro-3-quinolyl B 2 , 5 12, 5 12, 5 3-ethoxy-2-methylquinoline-3-ethoxy-2-methyl-A 1, 25 5, 0 5, 0 4-carbonyl 4-quinolyl 2-ethyl-3-methoxyquinoline-2- Ethyl-3-methoxy-C 2, 5 25, 0 12, 5 4-carbonyl 4-quinolyl 3, 7-dimethoxycoumarin-3, 7-dimethoxy-A 0, 6 25, 0 12, 5 4-carbonyl 4-coumarinyl Acridine-9-carbonyl 9-acridyl A 2, 5 12, 5 12, 5
Penicillin G 0, 005 50, 0 50,
0 example 4
The penicillins listed below were prepared starting from substances which are derived from the acids mentioned below, using the acid chloride or another suitable intermediate in accordance with the aforementioned methods A, B or C.
Acid penicillin 3-o-chlorophenyl-5-methylisoxazole-4-carboxylic acid 3-o-chlorophenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-m-chlorophenyl-5-methylisoxazole-4-carboxylic acid 3-m-chlorophenyl-5-methyl -4-isoxazolylpenicillin 3- (2, 4-Diehlophenyl) -5-methylisoxazol-4-carboxylic acid 3- (2, 4-Diehlophenyl) -5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3- (3, 4-dichlorophenyl) -5- methylisoxazole-4-carboxylic acid 3- (3, 4-dichlorophenyl)
-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-p-tolyl-5-methylisoxazole-4-carboxylic acid 3-p-tolyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-o-nitrophenyl-5-methylisoxazole-4-carboxylic acid 3-o -Nitrophenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-m-nitrophenyl-5-methylisoxazole-4-carboxylic acid 3-m-nitrophenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-p-nitrophenyl-5-methylisoxazole-4-carboxylic acid 3 -p-nitrophenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-p-bromophenyl-5-methylisoxazole-4-carboxylic acid 3-p-bromophenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-p-fluorophenyl-5-methylisoxazole-4- carboxylic acid 3-p-fluorophenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-p-methylsulfonylphenyl-5-methylisoxazole-3-p-methylsulfonylphenyl-5-methyl-4-isoxazolyl 4-carboxylic acid penicillin 3-p-methoxyphenyl-5-methylisoxazole -4-carboxylic acid
3-p-methoxyphenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-o-methoxyphenyl-5-methylisoxazole-4-carboxylic acid 3-o-methoxyphenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-p-sithoxyphenyl-5-methylisoxazolyl-4 -carboxylic acid 3-p-athoxyphenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3- (3, 4-dimethoxyphenyl) -5-methylisoxazole- 3- (3, 4-dimethoxyphenyl)
-5-methyl-4-isoxazolyl- 4-carboxylic acid penicillin 3-p-dimethylaminophenyl-5-methylisoxazole-3-p-dimethylaminophenyl-5-methyl-4-isoxazolyl-4-carboxylic acid penicillin 3-a-naphthyl-5-methylisoxazole- 4-carboxylic acid 3-a-naphthyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-ss-naphthyl-5-methylisoxazole-4-carboxylic acid 3-ss-naphthyl-5-methyl-4-isoxazolylpenieillin 3-phenyl-5-ethylisoxazole 4-carboxylic acid 3-phenyl-5-ethyl-4-isoxazolylpenicillin 3-p-chlorophenyl-5-ethylisoxazole-4-carboxylic acid 3-p-chlorophenyl-5-ethyl-4-isoxazolylpenicillin 3-phenyl-5-isopropylisoxazole-4- carboxylic acid 3-phenyl-5-isopropyl-4-isoxazolylpenicillin 3-phenyl-5-methylmercaptoisoxazole-4-carboxylic acid 3-phenyl-5-methylmercapto-4-isoxazolylpenicillin 3-methyl-5-o-chlorophenylisoxazole-4-carboxylic acid
3-methyl-5-o-chlorophenyl-4-isoxazolylpenicillin acid penicillin 3-methyl-5-p-bromophenylisoxazole-4-carboxylic acid 3-methyl-5-p-bromophenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-methyl-5-o-iodophenylisoxazole -4-carboxylic acid 3-methyl-5-o-iodophenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-methyl-5- (2,4-dichlorophenyl) -isoxazole-3-methyl-5- (2,4-dichlorophenyl)
-4- isoxazolylpenicillin 4-carboxylic acid 3-methyl-5-p-tolylisoxazole-4-carboxylic acid 3-methyl-5-p-tolyl-4-isoxazolylpenicillin 3-methyl-5-m-nitrophenylisoxazole-4-carboxylic acid 3-methyl- 5-m-nitrophenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-methyl-5-p-nitrophenylisoxazole-4-carboxylic acid 3-methyl-5-p-nitrophenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-methyl-5-p-methoxyphenylisoxazole-4-carboxylic acid 3- Methyl-5-p-methoxyphenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-methyl-5-p-ethoxyphenylisoxazole-4-carboxylic acid 3-methyl-5-p-ethoxyphenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-methyl-5- (2,6-dimethoxyphenyl) -isoxazole- 3-methyl-5- (2,6-dimethoxyphenyl)
-4-isoxazolyl4-carboxylic acid penicillin 3-methyl-5-p-methylsulfonylphenylisoxazole-3-methyl-5-p-methylsulfonylphenyl-4-isoxazolyl 4-carboxylic acid penicillin 3-methyl-5-p-fluorophenylisoxazole-4-carboxylic acid 3-methyl -5-p-fluorophenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-methyl-5-p-cyanophenylisoxazole-4-carboxylic acid 3-methyl-5-p-cyanophenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-methyl-5-p-methylmercaptophenylisoxazole-3-methyl- 5-p-methylmercaptophenyl-4-isoxazolyl-4-carboxylic acid penicillin 3-methyl-5-p-dimethylaminophenylisoxazole-3-methyl-5-p-dimethylaminophenyl-4-isoxazolyl-4-carboxylic acid penicillin 3-methyl-5-a-naphthylisoxazole -4-carboxylic acid 3-methyl-5-a-naphthyl-4-isoxazolylpenicillin 3-methyl-5-ss-naphthylisoxazole-4-carboxylic acid 3-methyl-5-ss-naphthyl-4-isoxazolylpenicillin 3-ethyl-5-phenylisoxazole -4-carboxylic acid 3-ethyl-5-phenyl-4-isoxazolylpenicillin
3-ethyl-5-p-chlorophenylisoxazole-4-carboxylic acid 3-ethyl-5-p-chlorophenyl-4-isoxazolylpenicillin 3-isopropyl-5-phenylisoxazole-4-carboxylic acid 3-isopropyl-5-phenyl-4-isoxazolylpenicillin 3- tert-butyl-5-methylisoxazole-4-carboxylic acid 3-tert-butyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-methyl-5-cyclohexylisoxazole-4-carboxylic acid 3-methyl-5-cyclohexyl-4-isoxazolylpenicillin 3-cyclohexyl 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid 3-cyclohexyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin 3-a-furyl-5-methylisoxazole-4-carboxylic acid 3-a-furyl-5-methyl-5-isoxazolylpenicillin 3-a-thienyl 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid 3-α-thienyl-5-methyl-5-isoxazolylpenicillin Example 5
The quinolyl penicillins listed below were obtained by reacting substances which are derived from the acids mentioned below,
where the above-mentioned methods A, B or C were used via the acid chloride or another suitable intermediate.
Acid penicillin 3-methylquinoline-4-carboxylic acid 3-methyl-4-quinolylpenicillin 3-ethylquinoline-4-carboxylic acid 3-ethyl-4-quinolylpenicillin 3-n-propylquinoline-4-carboxylic acid 3-n-propyl-4-quinolylpenicillin 3- Benzylquinoline-4-carboxylic acid 3-Benzyl-4-quinolylpenicillin 3-phenylquinoline-4-carboxylic acid 3-phenyl-4-quinolylpenicillin 3-methoxyquinoline-4-carboxylic acid 3-methoxy-4-quinolylpenicillin 3-ethoxyquinoline-4-carboxylic acid 3-oxy -4-quinolylpenicillin 3-CMofchinolin-4-carboxylic acid 3-CMor-4-clunolylpeniciHin 3-bromoquinoline-4-carboxylic acid 3-bromo-4-quinolylpenicillin 2-methyl-3-methoxyquinoline-4-carboxylic acid 2-methyl-3-methoxy 4-quinolylpenicillin acid penicillin 2-methyl-3-n-propoxyquinoline-4-carboxylic acid 2-methyl-3-n-propoxy-4-quinolylpenicillin 2-methyl-3-n-butoxyquinoline-4-carboxylic acid
2-methyl-3-n-butoxy-4-quinolylpenicillin 2-ethyl-3-ethoxyquinoline-4-carboxylic acid 2-ethyl-3-ethoxy-4-quinolylpenicillin 2-ethyl-3-n-propoxyquinoline-4-carboxylic acid 2- Ethyl-3-n-propoxy-4-quinolylpenicillin 2-ethyl-3-n-butoxyquinoline-4-carboxylic acid 2-ethyl-3-n-butoxy-4-quinolylpenicillin 2-n-propyl-3-methoxyquinoline-4-carboxylic acid 2-n-propyl-3-methoxy-4-quinolylpenicillin, 2-n-propyl-3-ethoxyquinoline-4-carboxylic acid, 2-n-propyl-3-ethoxy-4-quinolylpenicillin, 2-ethyl-3-methylquinoline-4-carboxylic acid 2-ethyl-3-methyl-4-quinolylpenicillin 2-n-propyl-3-ethylquinoline-4-carboxylic acid 2-n-propyl-3-ethyl-4-quinolylpenicillin 2-phenyl-3-methylquinoline-4-carboxylic acid 2- Phenyl-3-methyl-4-quinolylpenicillin, 2-phenyl-3-ethylehinoline-4-carboxylic acid, 2-phenyl-3-ethyl-4-quinolylpenicillin
Lots of the new penicillins
show the highly desirable property of being relatively stable to acids, which makes them suitable for oral administration. As a measure of such acid stability, the half-times of inactivation of various of the new penicillins when dissolving them in 50% aqueous ethanol at a pH of 1, 3 and at 35 were determined, the values obtained being compared with corresponding figures for penicillin G and Penicillin V.
The acid stability of the penicillins listed proves to be comparable or better than that of penicillin V, while it is by far greater than that of penicillin G.
Half-word display at pH 1.3
Penicillin and at 35¯ 5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl 160 minutes 3-methyl-5-phenyl-4-isoxazolyl 160 minutes 3-p-chlorophenyl-5-methyl-4-isoxazolyl 150 minutes 2: 4- Dichloro-6-methyl-3-pyridyl 10 hours 3-ethoxy-2-methyl-4-quinolyl 10 hours 3: 7-dimethoxy-4-coumarinyl 10 hours penicillin V 160 minutes penicillin G 31/2 minutes