Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-oxo-substituierten Penicillinen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen sind wertvolle antibakterielle Agenzien. Sie dienen als Zusätze zu tierischem Futter, als Agenzien zur Behandlung von Mastitis bei Hornvieh und als therapeutische Agenzien zur Behandlung insbesondere von durch grampositive Bakterien verursachten Krankheiten bei Federvieh, Säugetieren und beim Menschen. Einige der neuen Verbindungen weisen ausser ihrer kräftigen antibakteriellen Wirksamkeit Wiederstandsfähigkeit gegenüber der Zerstörung durch Säure auf.
Die neuen Penicillinderivate haben die allgemeine Formel
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in welcher X die Gruppe R oder OR bedeutet, wobei R ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist. Das erfindungsgemässe Verfahren erstreckt sich auch auf die Herstellung nichttoxischer Salze dieser Säuren.
Solche nichttoxischen Salze sind die Salze des Natriums, Kaliums, Kalziums und Aluminiums, die Ammoniumsalze und substituierten Ammoniumsalze, z. B. Salze solcher nichttoxischer Amine, wie Trialkylamine, insbesondere des Triäthylamins, Procains, Dibenzylamins, N-Benzyl-ss-phenethylamins, l-Ephenamins, N,N'-Dibenzyläthylendiamins, Dehydroabietylamins, N, N'-bis-Dehydroabietyläthylen- diamins und anderer Amine, wie sie bisher zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin Verwendung gefunden haben.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure oder eines ihrer Neutralsalze mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel X. CO CO Z umgesetzt wird, wobei in dieser Formel Z ein bei der Acylierung primärer Aminogruppen austretender Rest ist. Acylierungsmittel dieser Art sind z. B. die Säurehalogenide, insbesondere die Säurechloride, ferner die entsprechenden Säurebromide sowie Säureanhydride und gemischte Säureanhydride mit andern Karbonsäuren, einschliesslich der Monoester der letzteren und insbesondere niedrigerer Monoester der Kohlensäure.
Mischanhydride,-wie sie als Acylierungsmittel beim erfindungsgemässen Herstellungsverfahren Anwendung finden können, können hergestellt werden, indem man eine Säure der Formel X CO COOH mit einem Alkylester der Chlorkohlensäure in Gegenwart eines tertiären Kohlenwasserstoffamins, wie des Triäthylamins, in einem wasserfreien inerten und vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. in Dioxan, und gegebenenfalls in einer geringen Menge reinen wasserfreien Acetons während ungefähr 30 Minuten in der Kälte, z. B. bei 40 C, umsetzt. Zu der derart hergestellten Lösung des Mischanhydrides kann dann eine abgekühlte Lösung der 6-Amino-penicillansäure und ein tertiäres Amin, z. B. Triäthylamin, in einem Lösungsmittel, wie z. B.
Wasser, zugegeben werden, wobei sich das substituierte Ammoniumsalz des gewünschten Produktes bildet. Die Mischung kann hierauf gewünschtenfalls bei alkalischem pH-Wert mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. mit Äther, zur Entfernung nicht umgesetzter Ausgangsprodukte extrahiert werden. Das Produkt in der wässrigen Phase kann im Anschluss daran in die freie Säure übergeführt werden, was mit Vorteil in der Kälte unter einer Deckschicht von Äther durch Zugabe einer verdünnten Mineralsäure erfolgt. Anschliessend kann die Säure mit einem mit Wasser nicht mischbaren, neutraIen, organischen Lösungsmittel, wie z. B. mit Ather, extrahiert werden und hierauf gegebenenfalls gewaschen und anschliessend getrocknet werden.
Die in freier Säureform im ätherischen Extrakt enthaltene Substanz kann hierauf in jedes gewünschte Metall- oder Aminsalz durch Behandlung mit einer geeigneten Base übergeführt werden, z. B. mit einem freien Amin, wie der Procainbase oder einer Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in trockenem n-Butanol. Diese Salze sind normalerweise in Lösungsmitteln, wie Äther, unlöslich und können deshalb durch blosses Filtrieren abgetrennt werden.
Eine andere Arbeitsweise zur Herstellung ätherischer Lösungen der Säureform der neuen Penicillinderivate besteht in der Herstellung einer wässrigen Lösung von 6-Amino-penicillansäure und Natriumbicarbonat und anschliessender Zugabe der Säurechloride. Das Gemisch kann im Anschluss hieran mit Äther zur Entfernung nicht umgesetzter oder hydrolysierter Ausgangsprodukte extrahiert werden. Anschliessend wird die Lösung angesäuert und die entstandene Säure mit Äther extrahiert. Dieser ätherische Extrakt wird getrocknet, z. B. über wasserfreiem Natriumsulfat, und das Trocknungsmittel entfernt, wobei die trockene, ätherische Lösung verbleibt, aus welcher das Produkt leicht isolierbar ist, vorzugsweise in Form eines ätherunlöslichen Salzes, wie des Kaliumsalzes.
Diese Arbeitsweise wird mit Vorteil dann angewandt, wenn das Säurechlorid mit einem primären Amin schneller reagiert, als es dies mit Wasser tut, was sich durch einen einfachen Versuch leicht feststellen lässt. Bei dieser Arbeitsweise kann das Säurechlorid ersetzt werden durch äquimolekulare Mengen des entsprechenden Säurebromids oder Säureanhydrids.
Da einige der erfindungsgemäss hergestellten antibiotischen Substanzen verhältnismässig unstabil sind und leicht änderungen unterliegen, welche einen Verlust der antibakteriellen Aktivität mit sich bringen, ist es wünschbar, Reaktionsbedingungen einzuhalten, die genügend milde sind, um die Zersetzung der Substanz zu vermeiden. Naturgemäss werden die einzuhaltenden Reaktionsbedingungen weitgehend von der Reaktionsbereitschaft der umzusetzenden chemischen Substanzen abhängen. In den meisten Fällen ist es erforderlich, dass ein Kompromiss geschlossen wird zwischen der Anwendung sehr milder Bedingungen während einer längeren Reaktionszeit und der Verwendung kräftigerer Reaktionsbedingungen während kürzerer Reaktionszeit mit der Möglichkeit einer Zersetzung eines Anteils der antibiotischen Substanz.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren sollten im allgemeinen 300 C nicht überschritten werden. In manchen Fällen ist Zimmertemperatur geeignet. Die Anwendung stark saurer oder alkalischer Reaktionsbedingungen im erfindungsgemässen Verfahren ist nicht ratsam. Vorzugsweise ist das Verfahren in einem pH-Bereich von 6 bis 9 durchzuführen. Es kann dies in üblicher Weise durch Verwendung eines Puffers, z. B. einer Lösung von Natriumbicarbonat oder eines Natriumphosphatpuffers, erreicht werden. Neben der Verwendung wässriger Reaktionsmedien, einschliesslich der Verwendung filtrierter Fermentationsbrühen und wässriger Lösungen roher 6-Amino-penicillansäure, können auch organische Lösungsmittel verwendet werden, z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Chloroform, Aceton, Methyl-Isobutyl-Keton und Dioxan.
Häufig hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, eine wässrige Lösung eines Salzes der 6-Amino-penicillansäure zu einer Lösung des Acyliemngsmittels in einem inerten Lösungsmittel, welches mit Wasser mischbar ist, wie z. B. Aceton oder Dimethylformamid, hinzuzugeben. Kräftiges Rühren ist naturgemäss dann von Vorteil, wenn mehr als eine Phase gegenwärtig ist, z. B. feste und flüssige Phase oder zwei flüssige Phasen.
Nach Abschluss der eigentlichen Herstellungsreaktion können die hergestellten Produkte gegebenenfalls durch diejenigen Techniken aufgearbeitet werden, wie sie für Benzylpenicillin und Phenoxymethylpenicillin bekannt sind. So kann das Produkt mit Diäthyläther oder n-Butanol bei saurem pH-Wert extrahiert werden und hierauf in ein wasserunlösliches Salz, z. B. durch Neutralisation mit einer n-butanolischen Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat, übergeführt werden. Das Produkt kann auch aus wässriger Lösung als ein wasserunlösliches Aminsalz ausgefällt werden. Aus der wässrigen Lösung kann es auch direkt durch Lyophilisation, vorzugsweise in Form eines Natrium- oder Kaliumsalzes, gewonnen werden.
Wurde das Produkt als Triäthylaminsalz erhalten, so kann es in die freie Säureform und hiernach in eine andere Form von Salzen übergeführt werden in der Art und Weise, wie sie für Benzylpenicillin und andere Penicilline bekannt ist. So ergibt sich die Behandlung einer solchen Triäthylaminverbindung in Wasser mit Natriumhydroxyd das Natriumsalz, wonach das Triäthylamin durch Extraktion, z. B. mit Toluol, ausgezogen werden kann. Bei Behandlung des Natriumsalzes mit starken Säuren entsteht die Säureform, welche ihrerseits in andere Aminsalze, z. B. in das Salz des Procains durch Umsetzung mit der entsprechenden Base, übergeführt werden kann. Derart hergestellte Salze lassen sich durch Lyophilisation isolieren oder, sofern sie unlöslich sind, durch Filtration abtrennen.
Eine Arbeitsweise zur Isolierung des Produktes in Form eines kristallinen Kaliumsalzes besteht in der Extraktion aus saurer wässriger Lösung (z. B. pH-Wert 2) mit Diäthyläther, Trocknen des Atherextraktes und Zu gabe von mindestens einem Äquivalent einer konzentrierten Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in trockenem n-Butanol. Das Kaliumsalz fällt aus, gewöhnlich in kristalliner Form, und kann durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt werden.
In den nachfolgenden Beispielen bedeutet Me Methyl, tat Äthyl und Ph Phenyl.
Beispiel 1
Herstellung von AthoxycarbonylpeniciIlin
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Eine Lösung von 280 mg Äthoxalylchlorid (Ät. 0. O zu CO CO. Cl) in 5 ml trockenem Aceton wurde tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 400 mg 6-Aminopenicillansäure und 466 mg Natriumbicarbonat in 16 ml Wasser und 11 ml Aceton zugegeben. Nach Vollendung der Zugabe wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang gerührt und hierauf mit 32 ml Ather in drei Portionen extrahiert, wobei lediglich die wässrige Phase zurückbehalten wurde. Die letztere wurde auf 50 C abgekühlt mit 7 ml Butanol überschichtet und ihr pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 2 eingestellt.
Nach der Schichtentrennung wurde die wässrige Phase mit 3 weiteren Portionen von je 3 ml Butanol extrahiert.
Die vereinigten Butanollösungen, welche in diesem Stadium die freie Penicillinsäure enthielten, wurden dreimal mit 5 ml Wasser gewaschen und hierauf mit 20 ml Wasser geschüttelt, dem 3, 0 ige Natriumbicarbonatlösung zugefügt worden war, um den pH Wert der wässrigen Phase auf 7 zu bringen. Weiter wurde die ButanolIösung mit 5 ml Portionen Wasser extrahiert, wobei jeder der Portionen genügend Bicarbonatlösung zur Einstellung ihres pH-Wertes auf 7 zugefügt worden war. Die vereinigten wässrigen Lösungen wurden mit 25 ml Äther gewaschen und hierauf bei niedrigerer Temperatur und vermindertem Druck eingeengt, wobei das rohe Natriumsalz des Äthoxycarbonylpenicillins verblieb. Nach Trocknen in einem Vakuumexsikkator wurde es als sehr hygroskopische, gelbe, feste Substanz, im Gewicht von 191 mg, erhalten.
Sein Reinheitsgrad ergab sich im Manometerversuch zu 42 %. Es inhibierte Staph. aureus bei einer Konzentration von 50 mcg/ml.
Beispiel 2
Herstellung von Benzoylpenicillin
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Eine Lösung von 330 mg Phenylglyoxylsäure (Ph CO CO2H) und 0,34 ml Triäthylamin in 17 ml trockenem Aceton wurde unter Rühren auf 0 C abgekühlt. Anschliessend wurde eine Lösung von 0,19 ml Äthylchlorcarbonat in ein wenig Aceton zugesetzt und das Gemisch 5 Minuten lang bei 0 C gerührt. Die Lösung enthielt jetzt das gemischte Anhydrid aus Athoxyameisensäure und Phenylglyoxylsäure zusammen mit suspendiertem Triäthylaminhydrochlorid. Nun wurde rasch eine Lösung von 450 mg 6-Amino-penicillansäure und 510 mg Natriumbicarbonat in 17 ml Wasser unter kräftigem Rühren in die stark gekühlte Lösung des Mischanhydrids eingetragen.
Das Gemenge wurde 30 Minuten lang bei 0 C gerührt und hiernach weitere 30 Minuten, während welcher Zeit es Zimmertemperatur erreichte. Das erhaltene Benzoylpenicillin wurde analog isoliert, wie dies in Beispiel 1 beschrieben worden ist. Es ergaben sich 351 mg des rohen Natriumsalzes in Form einer hellgelben hygroskopischen festen Substanz, deren Reinheit im Manometertest sich zu 45 % ergab. Die Substanz inhibierte Staph. aureus bei einer Konzentration von 0,12 mcglmi.
Beispiel 3
Folgende Penicillinderivate wurden analog den vorbeschriebenen Arbeitsweisen hergestellt aus 6-Amino-penicillansäure durch Umsetzung mit den nachstehend aufgeführten Derivaten oder Monoestern der Oxalsäure.
Säure: Penicillinderivat : Brenztraubensäure Acetylpenicillin Dimethyl-brenztraubensäure Isobutyrylpenicillin a-Oxohexancarbonsäure n-Valerylpenicillin Phenyl-brenztraubensäure Phenylacetylpenicillin Methyl-hydrogen-oxalat Methoxycarbonylpenicillin n-Butyl-hydrogen-oxalat Cyclohexyloxycarbonylpenicillin Phenyl-hydrogen-oxalat Phenoxycarbonylpenicillin Benzyl-hydrogen-oxalat Benzyloxycarbonylpenicillin Cyclohexylglyoxylsäure Hexahydrobenzoylpenicillin
Process for the preparation of penicillin derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of α-oxo-substituted penicillins.
The substances produced according to the invention are valuable antibacterial agents. They serve as additives to animal feed, as agents for the treatment of mastitis in horned cattle and as therapeutic agents for the treatment, in particular, of diseases caused by gram-positive bacteria in poultry, mammals and humans. In addition to their powerful antibacterial activity, some of the new compounds are resistant to acid damage.
The new penicillin derivatives have the general formula
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in which X denotes the group R or OR, where R is an alkyl, cycloalkyl, aryl or aralkyl radical. The process according to the invention also extends to the production of non-toxic salts of these acids.
Such non-toxic salts are the salts of sodium, potassium, calcium and aluminum, the ammonium salts and substituted ammonium salts, e.g. B. salts of such non-toxic amines, such as trialkylamines, especially triethylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-ss-phenethylamine, l-ephenamine, N, N'-dibenzylethylenediamines, dehydroabietylamine, N, N'-bis-dehydroabietyläthylen- diamins and other amines, as they have been used so far for the formation of salts with benzylpenicillin.
The process according to the invention is characterized in that 6-aminopenicillanic acid or one of its neutral salts is reacted with an acylating agent of the general formula X. CO CO Z, where in this formula Z is a radical which emerges during the acylation of primary amino groups. Acylating agents of this type are e.g. B. the acid halides, especially the acid chlorides, and also the corresponding acid bromides and acid anhydrides and mixed acid anhydrides with other carboxylic acids, including the monoesters of the latter and especially lower monoesters of carbonic acid.
Mixed anhydrides, as they can be used as acylating agents in the production process according to the invention, can be prepared by reacting an acid of the formula X CO COOH with an alkyl ester of chlorocarbonic acid in the presence of a tertiary hydrocarbon amine, such as triethylamine, in an anhydrous inert and preferably with water miscible solvents, such as. B. in dioxane, and optionally in a small amount of pure anhydrous acetone for about 30 minutes in the cold, e.g. B. at 40 C, implemented. A cooled solution of the 6-amino-penicillanic acid and a tertiary amine, e.g. B. triethylamine, in a solvent such. B.
Water, may be added, forming the substituted ammonium salt of the desired product. The mixture can then, if desired, at an alkaline pH with a water-immiscible solvent, such as. B. be extracted with ether to remove unreacted starting materials. The product in the aqueous phase can then be converted into the free acid, which is advantageously carried out in the cold under a cover layer of ether by adding a dilute mineral acid. The acid can then be mixed with a water-immiscible, neutral, organic solvent, such as. B. with ether, and then optionally washed and then dried.
The substance contained in the free acid form in the essential extract can then be converted into any desired metal or amine salt by treatment with a suitable base, e.g. B. with a free amine such as the procaine base or a solution of potassium 2-ethylhexanoate in dry n-butanol. These salts are normally insoluble in solvents such as ether and can therefore be separated off by simple filtration.
Another way of working for the preparation of ethereal solutions of the acid form of the new penicillin derivatives consists in the preparation of an aqueous solution of 6-amino-penicillanic acid and sodium bicarbonate and subsequent addition of the acid chlorides. The mixture can then be extracted with ether to remove unreacted or hydrolyzed starting products. The solution is then acidified and the resulting acid is extracted with ether. This essential extract is dried, e.g. B. over anhydrous sodium sulfate, and the drying agent is removed, leaving the dry, ethereal solution from which the product can be easily isolated, preferably in the form of an ether-insoluble salt, such as the potassium salt.
This procedure is used to advantage when the acid chloride reacts faster with a primary amine than it does with water, which can easily be determined by a simple experiment. In this procedure, the acid chloride can be replaced by equimolecular amounts of the corresponding acid bromide or acid anhydride.
Since some of the antibiotic substances produced according to the invention are relatively unstable and are easily subject to changes which result in a loss of antibacterial activity, it is desirable to maintain reaction conditions which are sufficiently mild to avoid decomposition of the substance. Naturally, the reaction conditions to be observed will largely depend on the reactivity of the chemical substances to be converted. In most cases a compromise is required between using very mild conditions for a longer reaction time and using more vigorous reaction conditions for a shorter reaction time with the possibility of degradation of some of the antibiotic substance.
In the process according to the invention, in general 300 ° C. should not be exceeded. In some cases room temperature is suitable. The use of strongly acidic or alkaline reaction conditions in the process according to the invention is not advisable. The method is preferably to be carried out in a pH range from 6 to 9. This can be done in the usual way by using a buffer, e.g. B. a solution of sodium bicarbonate or a sodium phosphate buffer can be achieved. In addition to the use of aqueous reaction media, including the use of filtered fermentation broths and aqueous solutions of crude 6-amino-penicillanic acid, organic solvents can also be used, e.g. B. dimethylformamide, dimethylacetamide, chloroform, acetone, methyl isobutyl ketone and dioxane.
It has often proven to be particularly advantageous to add an aqueous solution of a salt of 6-amino-penicillanic acid to a solution of the acylation agent in an inert solvent which is miscible with water, such as. B. acetone or dimethylformamide to be added. Vigorous stirring is naturally of advantage when more than one phase is present, e.g. B. solid and liquid phase or two liquid phases.
After the actual production reaction has ended, the products produced can optionally be worked up by those techniques as are known for benzylpenicillin and phenoxymethylpenicillin. The product can be extracted with diethyl ether or n-butanol at acidic pH and then converted into a water-insoluble salt, e.g. B. by neutralization with a n-butanolic solution of potassium 2-ethylhexanoate, transferred. The product can also be precipitated from aqueous solution as a water-insoluble amine salt. It can also be obtained directly from the aqueous solution by lyophilization, preferably in the form of a sodium or potassium salt.
If the product was obtained as a triethylamine salt, it can be converted into the free acid form and then into another form of salts in the manner known for benzylpenicillin and other penicillins. Thus, the treatment of such a triethylamine compound in water with sodium hydroxide results in the sodium salt, after which the triethylamine is obtained by extraction, e.g. B. with toluene, can be extracted. When the sodium salt is treated with strong acids, the acid form is formed, which in turn is converted into other amine salts, e.g. B. can be converted into the salt of procaine by reaction with the appropriate base. Salts produced in this way can be isolated by lyophilization or, if they are insoluble, separated off by filtration.
One way of working to isolate the product in the form of a crystalline potassium salt consists in the extraction from acidic aqueous solution (e.g. pH 2) with diethyl ether, drying the ether extract and adding at least one equivalent of a concentrated solution of potassium 2- ethyl hexanoate in dry n-butanol. The potassium salt precipitates, usually in crystalline form, and can be separated by filtration or decantation.
In the examples below, Me means methyl, Tat means ethyl and Ph means phenyl.
example 1
Manufacture of Athoxycarbonylpeniciline
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A solution of 280 mg of ethoxalyl chloride (Ät. 0. O to CO CO. Cl) in 5 ml of dry acetone was added dropwise over the course of 10 minutes with stirring to a solution of 400 mg of 6-aminopenicillanic acid and 466 mg of sodium bicarbonate in 16 ml of water and 11 ml of acetone were added. After the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then extracted with 32 ml of ether in three portions, only the aqueous phase being retained. The latter was cooled to 50 ° C. and covered with a layer of 7 ml of butanol and its pH was adjusted to 2 with dilute hydrochloric acid.
After the layers had separated, the aqueous phase was extracted with 3 further portions of 3 ml each of butanol.
The combined butanol solutions, which at this stage contained the free penicillic acid, were washed three times with 5 ml of water and then shaken with 20 ml of water to which 3.0% sodium bicarbonate solution had been added to bring the pH of the aqueous phase to 7. The butanol solution was then extracted with 5 ml portions of water, sufficient bicarbonate solution to adjust its pH to 7 had been added to each of the portions. The combined aqueous solutions were washed with 25 ml of ether and then concentrated at a lower temperature and reduced pressure, the crude sodium salt of ethoxycarbonylpenicillin remaining. After drying in a vacuum desiccator, it was obtained as a very hygroscopic, yellow, solid substance, weighing 191 mg.
Its degree of purity was found to be 42% in a manometer test. It inhibited staph. aureus at a concentration of 50 mcg / ml.
Example 2
Manufacture of benzoyl penicillin
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A solution of 330 mg of phenylglyoxylic acid (Ph CO.sub.22H) and 0.34 ml of triethylamine in 17 ml of dry acetone was cooled to 0 C. with stirring. A solution of 0.19 ml of ethyl chlorocarbonate in a little acetone was then added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 5 minutes. The solution now contained the mixed anhydride of ethoxyformic acid and phenylglyoxylic acid together with suspended triethylamine hydrochloride. A solution of 450 mg of 6-aminopenicillanic acid and 510 mg of sodium bicarbonate in 17 ml of water was then added to the strongly cooled solution of the mixed anhydride with vigorous stirring.
The mixture was stirred for 30 minutes at 0 C and then for a further 30 minutes, during which time it reached room temperature. The benzoylpenicillin obtained was isolated analogously to that described in Example 1. There were 351 mg of the crude sodium salt in the form of a pale yellow hygroscopic solid substance, the purity of which was found to be 45% in the manometer test. The substance inhibited Staph. aureus at a concentration of 0.12 mcglmi.
Example 3
The following penicillin derivatives were prepared from 6-amino-penicillanic acid by reaction with the derivatives or monoesters of oxalic acid listed below in a similar manner to the procedures described above.
Acid: penicillin derivative: pyruvic acid Acetylpenicillin dimethyl-pyruvic acid Isobutyrylpenicillin a-Oxohexancarbonsäure n-Valerylpenicillin phenyl-pyruvic acid Phenylacetylpenicillin methyl hydrogen oxalate Methoxycarbonylpenicillin n-butyl hydrogen oxalate Cyclohexyloxycarbonylpenicillin phenyl-hydrogen oxalate Phenoxycarbonylpenicillin benzyl hydrogen oxalate Benzyloxycarbonylpenicillin Cyclohexylglyoxylsäure Hexahydrobenzoylpenicillin