Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten, die neue Abkömmlinge der 6-Aminopenicillansäure darstellen.
Die neuen Verbindungen sind wertvolle antibakterielle Agenzien. Sie können als Zusätze zu tierischem Futter, als Agenzien für die Behandlung von Mastitis bei Hornvieh und als therapeutische Präparate für Federvieh, Säugetiere und für den Menschen speziell zur Bekämpfung infektiöser Erkrankungen, welche durch gram-positive Bakterien verursacht sind, dienen. Einige der neuen Verbindungen zeigen neben ihrer antibakteriellen Wirksamkeit besondere Widerstandsfähigkeit gegen die Zerstörung durch Säure.
Die neuen Verbindungen weisen die allgemeine Formel
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auf, worin R Wasserstoff oder eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, Rt eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe und R2 gleich Rt oder eine COOR-Gruppe bzw. R3 und R2 zu sammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom ein heterocyclischer Ring sind. Das erfindungsgemässe Verfahren richtet sich gleichfalls auf die Herstellung nichttoxischer Salze von Säuren der Formel (I).
Solche nichttoxische Salze sind die Salze des Natriums, Kaliums, Kalziums und Aluminiums, die Ammoniumsalze und substituierten Ammoniumsalze, z. B. Salze solcher nichttoxischer Amine, wie der Trialkylamine, insbesondere des Triäthylamins, Procains, Dibenzylamins, N-Benzyl-ss-phenethylamins, l-Ephenamins, N,N'-Dibenzyläthylendiamins, Dehydroabietylamins, N,N'-bis-Dehydroabietyläthylen- diamins und anderer Amine, wie sie bisher zur Bildung von Salzen des Benzylpenicillins Verwendung gefunden haben.
Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren richtet sich gleichfalls auf die Herstellung leicht hydrolysierbarer Ester von Säuren der Formel 1, welche durch chernische oder enzymatische Hydrolyse in die freie Säure übergeführt werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure oder eines ihrer Neutralsalze mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel
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worin Z einen bei der Acylierung primärer Aminogruppen austretenden Rest bedeutet, umgesetzt wird.
Acylierungsmittel solcher Art sind z. B. die Säurechloride, Säurebromide, Säueanhydride und gemischten Säureanhydride mit anderen Carbonsäuren einschliesslich Monoestern solcher Carbonsäuren, insbesondere niedrigere aliphatische Ester der Kohlensäure.
Eine besondere Arbeitsweise des erfindungsgemässen Herstellungsverfahrens arbeitet mit Mischanhydriden als Acylierungsmittel, wie sie herstellbar sind durch Umsetzung von Säuren der allgemeinen Formel
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mit einem Alkylester der Chiorkohlensäure in Gegenwart eines tertiären Kohlenwasserstoff- oder aliphatischen Amins, wie z. B. des Triäthylamins, in einem wasserfreien, inerten und vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie in Dioxan und gegebenenfalls einer kleinen Menge reinen trockenen Acetons. Zur Herstellung solcher Acylierungsmittel arbeitet man vorteilhaft in der Kälte, z. B. bei 40 C und lässt die Reaktion ungefähr 30 Minuten lang andauern. Zur Lösung derart hergestellter Mischanhydride kann dann eine abgekühlte Lösung der 6-Aminopenicillansäure sowie ein tertiäres Kohlenwasserstoffamin, z. B.
Triäthylamin, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, hinzugegeben werden, wobei sich das substituierte Ammoniumsalz des gewünschten Endproduktes bildet. Das Gemenge kann hierauf, gegebenenfalls bei. alkalischem pH-Wert, mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert werden, um nicht umgesetzte Ausgangsprodukte zu entfernen. Hiernach kann das Endprodukt aus dem Reaktionsgemisch durch Verdampfen des Lösungsmittels direkt gewonnen werden oder es kann in Form eines geeigneten Salzes daraus ausgefällt werden.
Eine andere Arbeitsweise zur Herstellung einer ätherischen Lösung der Säureform des Penicillins besteht in der Herstellung einer wässrigen Lösung von 6-Aminopenicillansäure und von Natriumbikarbonat, zu welcher das Säurechlorid hinzugefügt wird. Das Gemenge wird hierauf mit Äther zur Entfernung nicht umgesetzter oder hydrolysierter Ausgangsprodukte extrahiert, worauf die Verfahrensendprodukte in der vorbeschriebenen Weise isoliert werden können. Eine derartige Arbeitsweise empfiehlt sich dann, wenn das Säurechlorid mit einem primären Amin schneller reagiert, als es dies mit Wasser tut, was sich durch einen einfachen Versuch leicht feststellen lässt.
Bei dieser Arbeitsweise kann anstelle des Säurechlorids auch mit äquimolekularen Mengen des entsprechenden Säurebromids oder Säureanhydrids gearbeitet werden.
Da einige der erfindungsgemäss hergestellten antibiotisch wirksamen Substanzen verhältnismässig unstabil sind und leicht chemischen Änderungen unterliegen, welche einen Verlust an antibiotischer Aktivität herbeiführen, erscheint die Verwendung von derart milden Reaktionsbedingungen wünschbar, dass eine Zersetzung möglichst unterbleibt. Die einzuhaltenden Reaktionsbedingungen werden naturgemäss weitgehend von der Reaktionsbereitschaft der umzusetzenden Substanzen abhängen. In den meisten Fällen muss ein Kompromiss geschlossen werden zwischen der Verwendung sehr milder Reaktion bedingungen während einer längeren Reaktionszeit und der Anwendung kräftigerer Reaktionsbedingungen während kürzerer Zeit mit der Möglichkeit einer Zersetzung eines Anteils der antibiotischen Substanzen.
Die zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens einzuhaltenden Temperaturen sollten im allgemeinen 300 C nicht überschreiten. In manchen Fällen ist Zimmertemperatur geeignet. Anwendung stark alkalischer oder saurer Reaktionsbedingungen im erfindungsgemässen Verfahren sollte vermieden werden. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, das Verfahren im pH-Bereich zwischen 6 und 9 durchzuführen, was in üblicher Weise durch Verwendung eines Puffers, z. B. einer Lösung von Natriumbikarbonat oder eines Natriumphosphatpuffers, erreicht werden kann. Ausser der Verwendung wässriger Reaktionsmedien unter Einschluss filtrierter Fermentationsbrühen oder wässriger Lösungen roher 6-Aminopenicillansäure kann auch mit organischen Lösungsmitteln gearbeitet werden, wie z. B. mit Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Chloroform, Aceton, Methyl-isobutylketon und Dioxan.
Häufig ist es besonders vorteilhaft, eine wässrige Lösung eines Salzes der 6-Aminopenicillansäure zu einer Lösung des Acylierungsmittels in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem inerten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Dimethylformamid, hinzuzugeben. Kräftiges Rühren ist naturgemäss dann empfehlenswert, wenn mehr als eine Phase zugegen ist, z. B. eine flüssige und eine feste Phase oder zwei flüssige Phasen.
Beispiel 1
Herstellung von a-Dimethylaminobenzylpenicillin
470 mg a-Dimethylaminophenylessigsäure und 0,36 ml Triäthylamin wurden zu einer Paste gemischt, welche in 10 ml trockenem Aceton suspendiert und auf - 100 C abgekühlt wurde. Zu dieser Suspension wurde unter Rühren im Verlauf von ungefähr 10 Minuten eine Lösung von 0,23 ml Äthylchlorkarbonat in 5 ml trockenem Aceton hinzugegeben. Im Anschluss wurde bei ungefähr - 100 C 30 Minuten lang gertihrt, wonach die ungelöste feste Substanz, welche hauptsächlich aus Triäthylaminhydrochlorid bestund, abfiltriert wurde.
Das Filtrat, welches das Mischanhydrid aus Äthoxyameisens äure und a-Dimethylaminophenylessigsäure enthielt, wurde unter Rühren zu einer eiskalten Lösung von 432 mg 6-Aminopenicillansäure und 252 mg Natriumbikarbonat in 15 ml Wasser hinzugefügt. Das Gemenge wurde 2 weitere Stunden lang gerührt, wobei es sich allmählich auf Raumtemperatur erwärmte. Hiernach wurde sein pH-Wert durch Zugabe von ein wenig verdünnter Salzsäure auf 7 gebracht. Die neutrale Lösung wurde bei niedrigerer Temperatur und vermindertem Druck verdampft, wobei rohes a-Dimethylamino-benzylpenicillin verblieb. Nachdem letzteres weiter in einem Vakuumexsikkator getrocknet worden war, stellte es ein leicht hygroskopisches gelbes Pulver im Gewicht von 949 mg dar. Seine Reinheit ergab sich im Manometertest zu 37 %.
Das Produkt inhibierte Staph. aureus bei einer Konzentration von 0,25 mcg/ml.
Beispiel 2
Herstellung von Piperidinomethylpenicillin
120 mg 6-Aminopenicillansäure wurden mit einem Mischanhydrid acyliert, welches aus 182 mg wasserfreier Piperidinoessigsäure und 0,06 ml Äthyl- chlorkarbonat entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt worden war. Erhalten wurde rohes Piperidinomethylpenicillin als gelbe feste Substanz im Gewicht von 230 mg. Im Manometertest ergab sich eine Reinheit der Substanz von 22%.
Sie inhibierte Staph. aureus bei einer Konzentration von 1,25 mcgjml.
Beispiel 3
Herstellung von N-Carbobenzyloxy-N-methyl aminomethylpenicillin
0,375 ml Äthylchlorkarbonat wurden unter Rühren zu einer eiskalten Lösung von 893 mg N-Carbobenzyloxy-sarcosin und 0,67 ml Triäthylamin in 34 ml trockenem Aceton hinzugefügt. Nach 5 Minuten wurde die das Mischanhydrid enthaltende Suspension so schnell als möglich mit einer eiskalten Lösung von 864 mg 6-Aminopenicillansäure in 34 ml 3 % igem wässrigem Natriumbikarbonat behandelt.
Während der ganzen Behandlungsdauer wurde die Temperatur des Gemisches bei 0 C gehalten, um anschliessend im Verlauf von einer weiteren Stunde Rührens auf Raumtemperatur anzusteigen. Das Gemenge wurde mit Äther gewaschen, die ätherischen Lösungen verworfen. Die wässrige Phase wurde mit Salzsäure auf den pH-Wert 2 gebracht, wonach die freie Säure mit 3 X 7 ml Butanol extrahiert wurde.
Das Natriumsalz des N-Carbobenzyloxy-N-methylaminomethylpenicillins wurde durch erneute Extraktion des gewaschenen Butanols mit 3 X 14 ml Wasser gewonnen, wobei zu jeder dieser wässrigen Portionen genügend 3 % ige wässrige Natriumbikarbonatlösung hinzugegeben worden war, um den pH-Wert der wässrigen Phase auf 7 zu bringen. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit Äther gewaschen und hierauf unterhalb 200 C im Vakuum eingedampft, wobei das rohe Natriumsalz verblieb, welches nach weiterem Trocknen im Vakuumexsikkator in Form einer leicht hygroskopischen, cremefarbenen, festen Substanz im Gewicht von 1,22 g erhalten wurde. Der manometrische Reinheitstest ergab 57 %.
Die Substanz inhibierte Staph. aureus bei einer Konzentration von 0,125 mcg/ml.
Beispiel 4
Herstellung von N-Carbobenzyloxy-o-methyl- aminobenzylpenicillin
864 mg 6-Aminopenicillansäure wurden durch Behandlung mit einem Mischanhydrid acyliert, welch letzteres hergestellt worden war aus N-Carbobenzyloxy-a-methylaminophenylessigs äure (1,10 g) und Äthylchlorkarbonat gemäss dem in Beispiel 3 vorstehend beschriebenen Verfahren. Das rohe Natriumsalz des N-Carbobenzyloxy-c-methylaminobenzyl- penicillins wurde in Form einer hellgelben festen Substanz im Gewicht von 1,18 g erhalten. Der manometrische Reinheitstest ergab eine Reinheit von 66 %.
Die Substanz inhibierte Staph. aureus bei einer Konzentration von 0,6 mcg/ml.
Die zur Herstellung des Acylierungsmittels verwendete N-Carbobenzyloxy-a-methylaminophenyl- essigsäure wurde hergestellt durch Behandlung von DL-a-Methylaminophenylessigsäure mit Benzylchlorkarbonat in Gegenwart kalten wässrigen Natriumhydroxyds. Sie wies einen Smp. von 93 bis 940 C auf.
Analyse:
Gefunden: C 68,3 % H 6,0% N 4, 7% ;
Berechnet für C17H17O4N: C 68,2% H 5,7% N 4,7%.
Beispiel 5
Die folgenden Penicillinderivate der allgemeinen Formel (I) wurden hergestellt durch Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure, entweder mit einem Säurehalogenid oder einem gemischten Anhydrid, abgeleitet aus einer der nachstehend genannten Säuren, nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren. In der Tabelle bedeutet Me den Methyl-, Ät den Äthyl-, Ph den Phenyl-, Pr den Propyl- und Bu den Butylrest.
R R1 R2 Säure Penicillin H Me Me N,N-Dimethylglycin Dimethylaminomethylpenicillin H J3it Ät Ät N,N-Diäthylglycin Diäthylaminomethylpenicillin H CH2Ph CH2Ph N,N-Dibenzylglycin Dibenzylaminomethylpenicillin H Me CO2Et N-Carbäthoxysarcosin N-Carbäthoxy-N-methylaminomethyl- penicillin Sec. Bu Me Me N,N-Dimethylisoleucin a-Dimethylamino-ss-methylbutyl- penicillin Iso. Pr.
Me CO2CH2Ph N-Carbobenzyloxy-N- N-Carbobenzyloxy-N-methyl-a-amino methylvalin isobutylpenicillin R R1 R2 Säure Penicillin C6H11 Me Me a-Dimethylamino-cyclohexyl-a-Dimethylaminocyclohexylmethyl- essigsäure penicillin PhCH2 Me Me N,N-Dimethyl-ss-phenylalanin ss-Dimethylamino-ss-phenyläthylpenicillin PhCH2 Me Me N-Carbobenzyloxy-N-methyl-N-Carbobenzyloxy-N-methyl-a-amino- ss-phenylalanin ss-phenyläthylpenicillin H -CH2CH2OCH2CH2- Morpholinoessigsäure Morpholinomethylpenicillin Ät -(CH2)5- 5-a-Piperidinobuttersäure a-Piperidinopropylpenicillin Ph-(CH2)
a-Pyrrolidinophenylessigsäure a-Pyrrolidinobenzylpenicillin
Process for the preparation of penicillin derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of penicillin derivatives which are new derivatives of 6-aminopenicillanic acid.
The new compounds are valuable antibacterial agents. They can be used as additives to animal feed, as agents for the treatment of mastitis in horned cattle and as therapeutic preparations for poultry, mammals and for humans especially for combating infectious diseases caused by gram-positive bacteria. In addition to their antibacterial effectiveness, some of the new compounds show particular resistance to destruction by acids.
The new compounds have the general formula
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where R is hydrogen or an alkyl, cycloalkyl, aryl or aralkyl group, Rt is an alkyl, cycloalkyl, aryl or aralkyl group and R2 is Rt or a COOR group or R3 and R2 together with the connecting them Nitrogen atom are a heterocyclic ring. The process according to the invention is also aimed at the preparation of non-toxic salts of acids of the formula (I).
Such non-toxic salts are the salts of sodium, potassium, calcium and aluminum, the ammonium salts and substituted ammonium salts, e.g. B. Salts of such non-toxic amines, such as trialkylamines, especially triethylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-ss-phenethylamine, l-ephenamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, dehydroabietylamine, N, N'-bis-dehydroabietyläthylen- diamins and other amines such as have previously been used for the formation of salts of benzylpenicillin.
The production process according to the invention is also aimed at the production of easily hydrolyzable esters of acids of the formula 1, which can be converted into the free acid by chemical or enzymatic hydrolysis.
The process according to the invention is characterized in that 6-aminopenicillanic acid or one of its neutral salts with an acylating agent of the general formula
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where Z is a radical leaving the acylation of primary amino groups, is reacted.
Acylating agents of this type are e.g. B. the acid chlorides, acid bromides, acid anhydrides and mixed acid anhydrides with other carboxylic acids including monoesters of such carboxylic acids, in particular lower aliphatic esters of carbonic acid.
A special mode of operation of the production process according to the invention works with mixed anhydrides as acylating agents, such as can be produced by reacting acids of the general formula
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with an alkyl ester of carbonic acid in the presence of a tertiary hydrocarbon or aliphatic amine, such as. B. triethylamine, in an anhydrous, inert and preferably water-miscible solvent, such as dioxane and optionally a small amount of pure dry acetone. To prepare such acylating agents, it is advantageous to work in the cold, e.g. B. at 40 C and allow the reaction to continue for about 30 minutes. To dissolve mixed anhydrides produced in this way, a cooled solution of 6-aminopenicillanic acid and a tertiary hydrocarbon amine, e.g. B.
Triethylamine, in a solvent such as water, are added, the substituted ammonium salt of the desired end product being formed. The mixture can then, if necessary, at. alkaline pH value, extracted with a water-immiscible solvent such as ether, in order to remove unreacted starting products. The end product can then be obtained directly from the reaction mixture by evaporating the solvent or it can be precipitated therefrom in the form of a suitable salt.
Another method of making an ethereal solution of the acid form of penicillin is to make an aqueous solution of 6-aminopenicillanic acid and sodium bicarbonate to which the acid chloride is added. The mixture is then extracted with ether to remove unreacted or hydrolyzed starting products, whereupon the process end products can be isolated in the manner described above. Such a procedure is recommended when the acid chloride reacts faster with a primary amine than it does with water, which can easily be determined by a simple experiment.
In this procedure, equimolecular amounts of the corresponding acid bromide or acid anhydride can also be used instead of the acid chloride.
Since some of the antibiotically active substances produced according to the invention are relatively unstable and are easily subject to chemical changes which cause a loss of antibiotic activity, the use of such mild reaction conditions appears desirable that decomposition does not occur as much as possible. The reaction conditions to be observed will of course largely depend on the reactivity of the substances to be converted. In most cases a compromise has to be made between using very mild reaction conditions for a longer reaction time and using stronger reaction conditions for a shorter time with the possibility of some of the antibiotic substances being decomposed.
The temperatures to be maintained for carrying out the process according to the invention should generally not exceed 300.degree. In some cases room temperature is suitable. Use of strongly alkaline or acidic reaction conditions in the process according to the invention should be avoided. It has proven advantageous to carry out the method in the pH range between 6 and 9, which is usually achieved by using a buffer, e.g. B. a solution of sodium bicarbonate or a sodium phosphate buffer can be achieved. In addition to the use of aqueous reaction media including filtered fermentation broths or aqueous solutions of crude 6-aminopenicillanic acid, organic solvents can also be used, such as. B. with dimethylformamide, dimethylacetamide, chloroform, acetone, methyl isobutyl ketone and dioxane.
It is often particularly advantageous to add an aqueous solution of a salt of 6-aminopenicillanic acid to a solution of the acylating agent in an inert solvent, preferably in an inert, water-miscible solvent such as acetone or dimethylformamide. Vigorous stirring is naturally advisable when more than one phase is present, e.g. B. a liquid and a solid phase or two liquid phases.
example 1
Production of a-dimethylaminobenzylpenicillin
470 mg of a-dimethylaminophenylacetic acid and 0.36 ml of triethylamine were mixed to form a paste which was suspended in 10 ml of dry acetone and cooled to -100.degree. A solution of 0.23 ml of ethyl chlorocarbonate in 5 ml of dry acetone was added to this suspension with stirring over the course of about 10 minutes. The mixture was then stirred at about -100 ° C. for 30 minutes, after which the undissolved solid substance, which mainly consisted of triethylamine hydrochloride, was filtered off.
The filtrate, which contained the mixed anhydride of ethoxyformic acid and α-dimethylaminophenylacetic acid, was added with stirring to an ice-cold solution of 432 mg of 6-aminopenicillanic acid and 252 mg of sodium bicarbonate in 15 ml of water. The mixture was stirred for a further 2 hours, during which it gradually warmed to room temperature. Its pH was then brought to 7 by adding a little dilute hydrochloric acid. The neutral solution was evaporated at a lower temperature and reduced pressure, leaving crude α-dimethylamino-benzylpenicillin. After the latter had been dried further in a vacuum desiccator, it was a slightly hygroscopic yellow powder weighing 949 mg. Its purity was found to be 37% in the manometer test.
The product inhibited Staph. aureus at a concentration of 0.25 mcg / ml.
Example 2
Manufacture of piperidinomethylpenicillin
120 mg of 6-aminopenicillanic acid were acylated with a mixed anhydride which had been prepared from 182 mg of anhydrous piperidinoacetic acid and 0.06 ml of ethyl chlorocarbonate in accordance with the method described in Example 1. Crude piperidinomethylpenicillin was obtained as a yellow solid substance weighing 230 mg. In the manometer test, the substance was found to be 22% pure.
She inhibited Staph. aureus at a concentration of 1.25 mcgjml.
Example 3
Manufacture of N-carbobenzyloxy-N-methyl aminomethylpenicillin
0.375 ml of ethyl chlorocarbonate were added with stirring to an ice-cold solution of 893 mg of N-carbobenzyloxysarcosine and 0.67 ml of triethylamine in 34 ml of dry acetone. After 5 minutes, the suspension containing the mixed anhydride was treated as quickly as possible with an ice-cold solution of 864 mg of 6-aminopenicillanic acid in 34 ml of 3% aqueous sodium bicarbonate.
During the entire duration of the treatment, the temperature of the mixture was kept at 0 ° C. and then rose to room temperature over the course of a further hour of stirring. The mixture was washed with ether, the ethereal solutions discarded. The aqueous phase was brought to pH 2 with hydrochloric acid, after which the free acid was extracted with 3 × 7 ml of butanol.
The sodium salt of N-carbobenzyloxy-N-methylaminomethylpenicillin was obtained by re-extraction of the washed butanol with 3 × 14 ml of water, with enough 3% strength aqueous sodium bicarbonate solution being added to each of these aqueous portions to bring the pH to the aqueous phase 7 bring. The combined aqueous extracts were washed with ether and then evaporated below 200 ° C. in vacuo, the crude sodium salt remaining, which was obtained after further drying in a vacuum desiccator in the form of a slightly hygroscopic, cream-colored, solid substance weighing 1.22 g. The manometric purity test showed 57%.
The substance inhibited Staph. aureus at a concentration of 0.125 mcg / ml.
Example 4
Production of N-carbobenzyloxy-o-methyl-aminobenzylpenicillin
864 mg of 6-aminopenicillanic acid were acylated by treatment with a mixed anhydride, the latter having been prepared from N-carbobenzyloxy-a-methylaminophenylacetic acid (1.10 g) and ethylchlorocarbonate according to the method described in Example 3 above. The crude sodium salt of N-carbobenzyloxy-c-methylaminobenzyl penicillin was obtained in the form of a pale yellow solid substance weighing 1.18 g. The manometric purity test showed a purity of 66%.
The substance inhibited Staph. aureus at a concentration of 0.6 mcg / ml.
The N-carbobenzyloxy-α-methylaminophenylacetic acid used to prepare the acylating agent was prepared by treating DL-α-methylaminophenylacetic acid with benzyl chlorocarbonate in the presence of cold aqueous sodium hydroxide. It had a melting point of 93 to 940 ° C.
Analysis:
Found: C 68.3% H 6.0% N 4.7%;
Calculated for C17H17O4N: C 68.2% H 5.7% N 4.7%.
Example 5
The following penicillin derivatives of general formula (I) were prepared by reacting 6-aminopenicillanic acid, either with an acid halide or a mixed anhydride derived from one of the acids mentioned below, according to the method described above. In the table, Me denotes the methyl, Ät denotes ethyl, Ph denotes phenyl, Pr denotes propyl and Bu denotes butyl.
R R1 R2 Acid Penicillin H Me Me N, N-Dimethylglycine Dimethylaminomethylpenicillin H J3it Ät Ät N, N-Diethylglycine Diethylaminomethylpenicillin H CH2Ph CH2Ph N, N-Dibenzylglycine Dibenzylaminomethylpenicillin H Me CO2Et N-Carbarethylpenicillin H Me CO2Et N-Carbarethoxin-methylene. Bu Me Me N, N-Dimethylisoleucine a-Dimethylamino-ss-methylbutyl-penicillin Iso. Pr.
Me CO2CH2Ph N-Carbobenzyloxy-N- N-Carbobenzyloxy-N-methyl-a-amino methylvaline isobutylpenicillin R R1 R2 acid penicillin C6H11 Me Me a-dimethylamino-cyclohexyl-a-dimethylaminocyclohexylmethyl- acetic acid penicillin PhCH2 Me Me ss-phenylalanine ss-dimethylamino-ss-phenyläthylpenicillin PhCH2 Me Me N-Carbobenzyloxy-N-methyl-N-Carbobenzyloxy-N-methyl-a-amino- ss-phenylalanine ss-phenyläthylpenicillin HCH2CH2OCH2essethyl-morpholine -CH2CH2OCH2essethyl-morpholine-CH2CH2OCH2essethyl-morpholine 5- 5-a-piperidinobutyric acid a-piperidinopropylpenicillin Ph- (CH2)
α-Pyrrolidinophenylacetic acid α-Pyrrolidinobenzylpenicillin