Verfahren zur Herstellung von PemciIIindenvaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer synthetischer Penicillinderivate.
Die neuen Verbindungen sind wertvolle, antibakterielle Agenzien. Sie können als Zusätze zu tierischem Futter, als Agenzien zur Behandlung von Mastitis bei Hornvieh und als therapeutische Produkte zur Behandlung von Federvieh, Säugetieren und vom Menschen, insbesondere gegeniiber Erkrankungen, welche durch Gram-positive Bakterien verursacht sind, Anwendung finden.
Antibakterielle Agenzien, wie das Benzylpenicillin, haben sich als hochwirksam in der Therapie infektiöser Erkrankungen, welche durch Gram-positive Bakterien verursacht sind, erwiesen. Jedoch zeigen derartige Agenzien den schwerwiegenden Nachteil, dass sie instabil gegenüber wässrigen Säuren sind, was sich bei oraler Verabreichung auswirkt.
Ferner sind sie unwirksam gegenüber manchen Bakterienstämmen, welche Penicillinase produzieren.
Viele der erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen zeigen ausser kräftiger antibakterieller Wirksamkeit Widerstandsfähigkeit gegenüber der Zerstörung durch Säuren oder durch Penicillinase und sind wirksam gegenüber benzylpeniicillin-resisten- ten Bakterienstämmen.
Die neuen Verbindungen weisen die allgemeine Formel
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auf. In der Formel sind RI, R2 und R3 gleich oder verschieden und bedeuten je ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom-, Jod-oder Fluoratom oder eine Hydroxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, niedrige Alkyl-, niedrige Alkylamino-, niedrige Dialkylamino-, niedrige Alkoxy-, niedrige Alkanoylamino-, Sulfamyl-, Allyl-, Allyloxy-, Benzyl-, Cyclopentyl-oder Cyclohexylgruppe.
Das erfindungsgemäí3e} Herstellungsverfahren richtet sich ebenfalls auf die Herstellung nichttoxischer Salze von Säuren der allgemeinen Formel (I). Derartige Salze sind die Salze des Natriums, Kaliums, Calciums und Aluminiums, die Ammoniumsalze und substituierten Ammoniumsalze, z. B. Salze solcher nichttoxischer Amine, wie der Trialkylamine, einschliess] ich des Triäthylamins, Procains, Dibenzylamins, N-BenzyT-fl-phenethylamms, L-Ephenamins, N, N'-Dibenzylathylendiamins, Dehydroabietylamins, N, N'-bis-Dehydroabietyläthylendiamins, sowie anderer Amine, welcher bisher zur Bildung von Salzen. des Benzylpenicillins Verwendung gefunden haben.
Die Bezeichnung niedrige Alkylp, wie sie vorstehend verwendet wurde, bedeutet sowohl gerade als auch verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffradikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tertiäres Butyl. In analoger Weise bedeutet dort, wo der Ausdruck niedrige zur Beschreibung einer andern Gruppe gebraucht wird, wie z. B.
< niedrige Alkoxygruppe , dass der Alkylteil einer derartigen Gruppe, die vorstehend genannte Art aufweist. Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren bezieht sich ferner auf die Herstellung leicht hydrolysierbarer Ester, welche durch chemische oder enzymatische Analyse in die freie Säureform über- geführt werden können.
Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure oder eines ihrer Neutralsalze mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Z ein bei der Acylierung primärer Aminogruppen austretender funktioneller Rest ist, acyliert wird. AIs derartige Acylierungsmittel können beispielsweise die Säurehalogenide, insbesondere die Säurechloride, oder Säurebromide, ferner Säureanhydride und gemischte Anhydride mit andern Carbonsäuen einschliesslich Monoester und insbesondere niedrigere, aliphatische Ester der Kohlensäure, verwendet werden.
Säurechloride, Säurebromide und Säureanhydride, wie sie hierfür gebraucht werden können, können aus der entsprechenden ss-Aryloxypropionsäure ge mäss den bekannten und in der Literatur beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Phenylessigsäure und Phenoxyessigsäure hergestellt werden. In denjenigen Fällen, wo derartig ss-substituierte Propionsäuren, bisher nicht beschrieben wurden, können sie aus geeignet substituierten Phenolen und der geeigneten ss-Chlor-oder ss-Brompropionsäure nach bekannten Methoden hergestellt werden, wie sie z. B. beschrieben sind, zur Herstellung von Phenoxyessig- säure oder substituierter Phenoxyessigäure.
So wurden z. B. zur Herstellung von ss-Phenoxy- essigsäure 94, 1 g Phenol und 80 g Natriumhydroxyd in einem Liter Wasser in einem 2-Liter-Dreihalskolben gelöst. Der Kolben wurde gekühlt, und es wurden 153 g A-Brompropionsäure in einer Portion hinzugegeben. Das Gemenge wurde am Rückfluss 7 Stunden lang gerührt, wonach das Reaktionsgemisch auf ungefähr 800 g Eis und 130 ml konzentrierter Salzsäure gegossen wurde. Die ss-Phenoxy- propionsäure fiel in kristalliner Form aus, wurde ab- filtriert und umkristallisiert durch Auflösen in Methanol bei Zimmertemperatur, Filtrieren und Verdün- nung mit Wasser.
Das umkristallisierte Produkt wurde bei Zimmertemperatur im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet und wog 22, 6 g. Sein Smp. lag bei 96 bis 98 C.
Derartige ss-Aryloxypropionsäuren können ebenfalls durch Behandlung des entsprechenden Phenols mit A-Propiolacton hergestellt werden, wie dies in der Literatur beschrieben ist.
In denjenigen Fällen, wo einer der Reste Ri, R2 und Ra ein Amino-oder Alkylaminoradikal ist, das heisst, wenn der am Phenol sitzende Substituent ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom trägt, welches mit einem Acylierungsmittel für primäre Amine reagieren könnte, wird die betreffende Amino-oder Alkyl- aminogruppe mit Vorteil in üblicher Weise, bevor die Umsetzung zum Acylierungsmittel stattfindet, geschützt. Die nachfolgende Entfernung der schützen- den, Gruppe zur Bildung der freien amino-substituierten oder alkylamino-substituierten Penicillinabkömmlinge kann durch katalytische Hydrierung, z. B. mit Palladium oder Platin auf Bariumkarbonat oder Kohle als Träger, durchgeführt werden.
Geeignete schützende Gruppen weisen z. B. die allgemeine Formel R"-O-CO-auf, worin Reine Allyl-, Benzyl-, substituierte Benzyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-oder Tritylgruppe ist. Eine andere Arbeitsweise besteht darin, dass derartige Verbin- dungen, worin RI, Ra oder Rs ein Aminoradikal ist, hergestellt werden können, durch Darstellung der entsprechenden, Nitroverbindung, welche anschlie ssend in üblicher Weise zur Aminoverbindung hy driert wird.
Eine Arbeitsweise des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Verwendung von Mischanhydriden aus Acylierungsmittel. Derartige Mischanhydride lassen sich herstellen durch Umsetzung von Säuren der allgemeinen Formel
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mit einem Ester der Chlorkohlensäure, zweckmässig in Gegenwart eines tertiären Kohlenwasserstoffamins oder aliphatischen Amins, wie des Triäthylamins, in einem wasserfreien inerten und vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie p-Dioxan und gegebenenfalls unter Zusatz einer geringen Menge reinen trockenen Acetons. Hierbei arbeitet man mit Vorteil in der Kälte, z. B. bei 4 C, und lässt die Reaktion etwa 30 Minuten vor sich gehen.
Zur Lö sung des derart hergestellten Mischanhydrides wird hiernach eine abgekühlte Lösung der 6-Aminopenicillansäure und ein tertiäres Kohlenwasserstoffamin, z. B. Triäthylamin, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, hinzugegeben. Anschliessend kann das Reaktionsgemenge während der Dauer von etwa 1 Stunde gerührt werden, wobei sich das Ammonium sah:desgewünschten Produktes bildet. In der Folge kann das Gemisch bei alkalischem pH-Wert mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie mit Ather, zur Entfernung nicht umgesetzter Ausgangsprodukte extrahiert werden. Das Produkt in der wässrigen Phase kann hiernach in die freie Säureform übergeführt werden, was vorzugsweise in der Kälte unter einer Deckschicht von Ather durch Zugabe verdünnter Mineralsäure, z.
B. 5n Schwefelsäure, zur Einstellung des pH-Wertes auf 2 geschieht. Die freie Säure kann hiernach in einem mit Wasser nicht mischbaren, neutralen, organischen Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert werden, wonach der Extrakt mit Wasser in der Kälte rasch gewaschen und anschliessend gegebenenfalls getrocknet werden kann. Das in freier Säureform im ätherischen Extrakt enthaltene Produkt kann hiernach in jedes gewünschte Metall-oder Aminsalz durch Behandlung mit der geeigneten Base, z. B. einem freien Amin, wie dem Procain, oder mit einer Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in trockenem n-Butanol übergeführt werden. Die hierbei enthaltenen Salze sind normalerweise unlöslich in Lösungsmitteln wie Ather und können durch blosses Filtrieren in reiner Form abgetrennt werden.
Eine andere Arbeitsweise zur Herstellung ätherischer Lösungen der Säureform der neuen Verbindungen besteht in der Herstellung einer wässrigen Lösung von 6-Aminopenicillansäure und von Natriumbikarbonat, Zugabe des Säurechlorids und kräf- tigem Schütteln bei Zimmertemperatur, z. B. wahrend 20 bis 30 Minuten. Das Gemisch wird in der Folge zweckmässig mit Ather extrahiert zur Entfernung nicht umgesetzter oder hydrolysierter Aus gangsprodukte. Anschliessend wird die Lösung auf den pH-Wert 2 angesäuert und die freie Säureform des Produktes mit Ather extrahiert. Der ätherische Extrakt wird getrocknet, z.
B. mit wasserfreiem Natriumsulfat, und das Trocknungsmittel entfernt, wonach eine trockene ätherische Lösung verbleibt, aus welcher das Produkt sich leicht isolieren Iässt, vorzugsweise in Form eines ätherunlöslichen Salzes, wie des Kaliumsalzes. Dieses Verfahren empfiehlt sich dann anzuwenden, wenn das Säurechlorid mit einem primären Amin schneller reagiert, als es dies mit Wasser tut, was durch einen Test leicht feststellbar ist. Bei dieser Arbeitsweise kann das Säurechlorid ersetzt werden durch äquimolekulare Mengen des entsprechenden Säurebromids oder Säureanhydrids.
Da einige der erfindungsgemäss hergestellten anti biotischen Substanzen verhältnismässig instabile Verbindungen sind, welche leicht chemischen Anderungen unterliegen,, die mit einem Verlust von antibiotischer Aktivität verbunden sind, werden bei der Herstellung vorteilhaft Reaktionsbedingungen eingehalten, die genügend milde sind, um eine Zersetzung der Substanzen zu verhindern. Die einzuhaltenden Reaktionsbedingungen werden naturgemäss weit gehend von der Reaktionsbereitschaft der umzusetzenden chemischen Reagenzien abhängen.
In den meisten Fällen muss ein Kompromiss geschlossen werden, zwischen der Verwendung sehr milder während längerer Reaktionsdauer und der Anwendung kräftigerer Reaktionsbedingungen während kürzerer Zeit mit der Möglichkeit einer teilweisen Zersetzung der antibiotischen Substanzen. Die zur Herstellung von Derivaten der 6-Aminopenicillansäure einzuhaltenden Temperaturen sollten im allgemeinen 30 C nicht überschreiten. In manchen Fällen ist Zimmer- temperatur geeignet. Die Verwendung stark saurer oder alkalischer Reaktionsbedingungen im erfindungsgemässen Verfahren sollte vermieden werden.
Es ist vorzuziehen, im pH-Bereich zwischen 6 und 9 zu arbeiten, was in üblicher Weise durch Verwendung eines Puffers, z. B. einer Lösung von Natriumbikarbonat oder eines Natriumphosphatpuffers, erreicht werden kann. Ausser der Anwendung wässriger Reaktionsmedien einschliesslich filtrierter Fermentationsbrühen oder wässriger Lösungen roher 6-Aminopenicillansäure können auch organische Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamit, Dimethylacetamid, Chloroform, Aceton, Methylisobutyl- keton und Dioxan gebraucht werden.
Häufig ist es besonders vorteilhaft, eine wässrige Lösung eines Salzes der 6-Aminopenicillansäure zu einer Lösung des Acylierungsmittels in einem inerten und vorzugs- weise mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Dimethylformamit, hinzuzugeben. Kräf- tiges Rühren ist naturgemäss dann von Vorteil, wenn mehr als eine Phase zugegen ist, z. B. feste und flüssige Phase oder zwei flüssige Phasen.
Nach Durchführung des eigentlichen Herstellungsverfahrens können die Rektionsprodukte aufgearbeitet und isoliert werden, nach denjenigen Techniken, wie sie für Benzylpenicillin und Phenoxy- methylpenicillin bekannt sind. So kann das Reaktionsprodukt mit Diäthyläther oder n-Butanol bei saurem pH-Wert extrahiert und anschliessend durch Lyophilisation oder durch Umwandlung in ein Lö- sungsmittel-unlösliches Salz, wie vermittels Neutralisation mit einer n-butanolischen Lösung von Kalium-2-äthyl-hexanoat übergeführt werden.
Man kann das Produkt auch aus wässriger Lösung als ein wasserunlösliches Aminsalz ausfällen oder daraus direkt durch Lyophilisation, vorzugsweise in Form eines Natrium-oder Kaliumsalzes, abtrennen. FalIs das Triäthylaminsalz gebildet wurde, kann dieses in die freie Säure übergeführt werden und anschliessend in andere Salze in der Art und Weise, wie dies bei Benzylpenicillin oder andern Penicillinen bekannt ist.
So ergibt die Behandlung eines derartigen Triäthyl- aminsalzes in Wasser mit Natriumhydroxyd das Natriumsalz, wonach das Triäthylamin durch Extraktion, z. B. mit Toluol, abgetrennt werden kann. Behandlung des Natriumsalzes mit starken wässrigen Säuren führt zur Bildung der freien Säure, welche in andere Aminsalze, z. B. diejenige des Procains, durch Reaktion mit der betreffenden Aminobase übergeführt werden können. Derart hergestellte Salze können durch Lyophilisation oder sofern sie unlös- lich sind, durch Filtration abgetrennt werden.
Eine Arbeitsweise zur Isolierung des Produktes als kristallines Kaliumsalz besteht in der Extraktion aus saurer wässriger Lösung (z. B. ein pH-Wert 2) vermittels Diäthyläther, Trocknen des Atherextraktes und Zugabe von mindestens einem Äquivalent einer Lösung von Kalium-2-äthyl-hexanoat in trockenem n-Butanol. Das entstandene Kaliumsalz fällt aus, meistens in kristallner Form, und kann durch Filtration oder Dekantation abgeschieden werden.
Beispiel 1
Herstellung des Kaliumsalzes der 6-(¯-Phenoxy propionamido)-penicillansäure
0, 1 Mol = 16, 6 g ss-Phenoxypropionsäure wurden 150 ml trockenem Dioxan und 40 ml trockenem Aceton gelöst. Unter Rühren und Abkühlen auf 0¯ wurden zu dieser L¯sung 13, 9 ml trockenes Triäthyl- amin = 0, 1 Mol=10, 1 g hinzugefügt. Die erhaltene kalte L¯sung (etwa 0 ) wurde hierauf tropfenweise langsam mit 13, 2 ml=0, 1 Mol = 13, 7 g Isobutylchlor- formiat im Verlauf von 10 Minuten versetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches während der ganzen Dauer der Zugabe unter 5 C gehalten wurde.
Das erhaltene Gemisch wurde anschliessend bei ungefähr-3 C während weiteren 10 Minuten gerührt. Hiernach wurde tropfenweise eine Lösung von 0, 1 Mol = 21, 6 g 6-Aminopenicillansäure in 150 ml Wasser und 13, 9 ml = 0, 1 Mol Triäthylamin im Verlauf von 20 Minuten zur vorstehend erwähn- ten Acylierungsmischung zugegeben, wobei die Temperatur während der Zugabe im Bereich von ungefähr-5 bis 1 C gehalten wurde. Die erhaltene Mischung wurde bei ungefähr 0 C während etwa
10 Minuten kräftig gerührt. Nach dieser Behandlung wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Eiswasser verdünnt und die Verdünnung nach Aufhören der Gasentwicklung zweimal mit Äther extrahiert, um nicht umgesetzte Ausgangsprodukte zu entfernen.
Die Ätherextrakte wurden verworfen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, auf 5 bis 10 C abgekühlt und mit 42 % iger Phosphorsäure vom pH Wert 2 angesäuert. Die wässrige saure Mischung, in welcher das Verfahrensprodukt enthalten war, wurde mit 200 ml Ather extrahiert und der ätheri- sche Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wurde filtriert und mit 65 ml einer 40% igen L¯sung von Kalium-2-äthylhexanoat in Äther (Äquivalent für 18, 2 g Kalium-2-äthyl- hexanoat) behandelt, wonach das Kaliumsalz der 6- (=Phenoxypropionamido)-penicillansäure als weisse kristalline Substanz ausfiel.
Das Salz wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen, bei Zimmertemperatur im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet und stellte hiernach eine wasserlösliche, weisse, kristalline
Substanz dar, die 34 g wog. Sie zersetzte bei 200 bis 205 C (Dunkelfärbung bei ungefähr 190 C).
Sie enthielt die ss-Lactamstruktur wie durch Infrarot
Analyse nachgewiesen wurde. Das Salz inhibierte Staph. aureus bei einer Konzentration von 0, 1 mcg pro ml. Die Heilungsdosis CDt, o gegenüber Staph. aureus Smith bei intramuskulärer Injektion in Mäusen lag bei 0, 6 mcg/kg.
Beispiel 2
Herstellung des Kaliumsalzes der 6- [fl- (2-Chlor- phenoxy)-propionamido]-penicillansäure
Eine L¯sung von 0, 1 Mol = 20, 09 g/S-(2-Chlor- phenoxy)-propionsäure in 14 ml = 0, 1 Mol Tri äthylamin und 200 ml Dichlormethan wurde zur Entfernung darin enthaltenen Wassers destilliert, bis 70 ml Lösungsanteile abgetrieben waren. Die Lösung wurde hiernach. auf ungefähr-5 C abgekühlt und versetzt mit 0, 1 Mol = 10, 9 g Athylchlorformiat. Das Gemenge wurde ungefähr 20 Minuten lang gerührt, wobei die Temperatur unterhalb ungefähr 5 C während der ganzen Behandlungsdauer und dem nachfolgenden Rühren gehalten wurde.
Im Reaktionsgemenge bildete sich eine volu minöse Fällung von Triäthylaminhydrochlorid, die abfiltriert wurde, worauf das Reaktionsgefäss und Filter mit 50 ml Dichlormethan gewaschen wurden.
Das kalte Filtrat, welches das Mischanhydrid enthielt, wurde rasch unter Rühren zu einer Mischung von 150 ml Wasser, 100 ml Aceton, 0, 3 Mol = 25, 2 g Natriumbikarbonat und 0, 1 Mol = 21, 6 g 6-Aminopenicillansäure bei 15 C hinzugegeben.
Die derart hergestellte L¯sung wurde während total ungefähr 40 Minuten kräftig gerührt, wobei ihre
Temperatur bei 20-23 C gehalten wurde. Kurz nach dem Zusammenmischen der Reagenzien be gann eine Entwicklung von Kohlendioxyd. Nach dieser Behandlung wurde das Reaktionsgemisch auf ungefähr 5 C abgekühlt und mit 150 ml Ather zer setzt. Das Gemisch wurde geschüttelt und die orga nische Phase verworfen, die wässrige Phase wurde erneut mit 200 ml Ather extrahiert und die Äther schicht verworfen. Hiernach wurde die wäl3rige
Schicht gekühlt, mit Äther überschichtet und auf ungefähr pH 2 mit 42% iger Phosphorsäure ange säuert. Sie wurde mit einer Gesamtmenge von
400 ml Sither in 2 Portionen extrahiert.
Die ver einigten Atherextrakte wurden über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 62 ml einer ätherischen L¯sung von Kalium-2-äthyl hexanoat, welche 0, 1 Mol dieses Salzes enthielt, be handelt, wonach das Kaliumsalz der 6- [- (2-Chlor- phenoxy)-propionamido]-penicillansäure auskristalli sierte. Das Salz wurde abfiltriert, mit 4 Portionen
Aceton gewaschen, bei Zimmertemperatur im Va kuum über Phosphorpentoxyd getrocknet und hier nach in Form einer wasserlöslichen kristallinen Sub stanz im Gewicht von 19, 0 g erhalten.
Sie zersetzte sich bei 205 bis 207 C unter vorgängiger Verfär- bung bei 200 C. Das Salz enthielt die fl-Lactam- struktur nachweisbar durch Infrarot-Analyse. Es inhibierte Staph. aureus Smith bei einer Konzentra tion von 0, 02 mcg/ml. Die Heilungsdosis bei intra muskulärer Injektion in Mäusen gegenüber Staph. aureus Smith lag bei 0, 9 mcg/kg.
Beispiel 3
Herstellung des Kaliumsalzes der 6-[¯-(2,4-Diiso amylphenoxy)-propionamido]-penicillansäure
Eine L¯sung von 0, 1 Mol = 30, 6 g ¯-(2,4-Di isoamylphenoxy)-propionsäure in 14 ml = 0, 1 Mol Triäthylamin und 200 ml Dichlormethan wurde zur Entfernung darin enthaltenen Wassers destilliert, bis 70 ml Lösungsmittel abgetrieben waren. Die Lösung auf ungefähr-5 C abgekühlt und versetzt mit 0, 1 Mol = 10, 9 g Athylchlorformiat. Das Gemenge wurde während ungefähr 20 Minuten gerührt, wobei seine Temperatur unterhalb etwa 5 C während des Verlaufs der ganzen Reaktion und des nachfolgenden Rührens gehalten wurde.
Es bildete sich eine voluminöse Fällung von Triäthylaminhydrochlorid, welche abfiltriert wurde, wonach das Reaktionsgefäss und das Filter mit 50 ml Dichlormethan gewaschen wurden. Das kalte Filtrat, welches das Mischanhydrid enthielt, wurde rasch unter Rühren zu einer Mischung von 150 ml Wasser, 100 ml Aceton, 0, 3 Mol = 15, 2 g Natriumbikarbonat und 0, 1 Mol = 21, 6 g 6-Amino-penicillansäure bei einer Temperatur von 15 C zugegeben. Die erhaltene L¯sung wurde wÏhrend im ganzen 40 Minuten krÏftig gerührt, wobei ihre Temperatur bei 20 bis 23 C gehalten wurde.
Kurz nach Zugabe der Agenzien zur Mischung begann Entwicklung von Kohlendioxyd. Nach dieser Behandlung wurde das Reaktionsgemenge auf ungefähr 5 C abgekühlt, versetzt mit ungefähr 150 ml Äther, geschüttelt und hiernach die organische Phase verworfen. Die wässrige Phase wurde erneut mit 200 ml Ather extrahiert und die ätherische Schicht verworfen. Die wässrige Schicht wurde abgekühlt, mit Ather über- schichtet und auf ungefähr pH 2 mit 42 % iger Phosphorsäure angesäuert. Hiernach wurde sie mit einer Gesamtmenge von 400 ml Ather in 2 Portionen extrahiert.
Die vereinigten Atherextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtiert und mit 62 ml einer ätherischen Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat, welche 0, 1 Mol dieses Salzes enthielt, worauf das Kaliumsalz der 6-[¯-(2, 4 Diisoamyl)-propionamido]-penicillansäure auskristalli- sierte. Das Salz wurde abfiltriert, mit 4 Portionen Aceton gewaschen, bei Zimmertemperatur im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet und stellte hiernach eine wasserlösliche, kristalline Substanz dar, welche die ss-Lactamstruktur enthielt, wie durch Infrarot-Analyse nachgewiesen werden konnte.
Es inhibierte Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 001 Gew. %.
Beispiel 4 0, 01 Mol ss- (2-Athoxyphenoxy)-propionsäure, 0, 011 Mol Triäthylamin und 0, 01 Mol Isobutylchlorformiat wurden in 20 ml reinem trockenem Dioxan und 2 mi trockenem Aceton während un gefähr 30 Minuten bei etwa 4 C gerührt. Zu dieser L¯sung wurde eine abgekühlte L¯sung von 0, 01 Mol 6-AminopenicllansÏure und 0, 01 Mol Triäthylamin in 20 ml Wasser hinzugegeben und das Gemisch während ungefähr 1 Stunde in der KÏlte gerührt.
Nach Zugabe von 1, 0 g Natriumbikarbonat in 30 ml kaltem Wasser wurde die L¯sung zweimal mit 75 ml Portionen Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden verworfen. Die wässrige L¯sung wurde abgekühlt und unter Rühren in einem Eisbad mit 75 ml Ather überschichtet, wonach ihr pH-Wert mit 5n Schwefelsäure auf 2 eingestellt wurde. Der Äther wurde abgetrennt und die wässrige L¯sung erneut mit 75 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätheri- schen Extrakte, enthaltend die 6-[ss-(2-Äthoxy- phenoxy)-propionamido]-penicillansäure, wurden rasch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und hiernach filtriert.
Zugabe von 6 ml einer trockenen L¯sung von n-Butanol, enthaltend 0, 373 g/ml Kalium-2-äthylhexanoat, gefolgt durch weitere Zugabe von Äther, führte zur Ausfällung des Kaliumsalzes. Nach dem Verreiben mit Äther wurde dieses Kaliumsalz im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet und anschliessend erhalten in Form eines wasserlöslichen Pulvers, welches das Wachstum von Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 001 Gew. % inhibierte.
Beispiel 5
Wurde in der Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 die ss-Phenoxy-propionsäure ersetzt durch 0, 10 Mol ¯-(p-Sulfamylphenoxy)-propionsÏre, ¯-(3,4-Dimethorxyphenoxy)-propionsÏure, ss-(2, (2,6-Dimethoxyphenoxy)-propionsÏure, i- (3-Methylphenoxy)-propionsäure, ss-(4-Allylphenoxy)-propionsäure, ¯-(α
-Allyloxyphenoxy)-propionsÏure, ¯-(4-Dimethylaminophenoxy)-propionsÏure, - (2-Nitrophenoxy)-propionsäure, ¯-(2-Hydroxyphenoxy)-propionsÏure, fl- (2-Acetamidophenoxy)-propionsdure, ¯-(2-Bromphenoxy)-propionsÏure, ¯-(4-Fluorphenoxy)-propionsÏure, ¯-(2-Jodphenoxy)-propionsÏure, ¯-(2,4-Dimethylphenoxy)-propionsÏure, ¯- (4-Isopropylphenoxy)-propionsäure, ¯-(3-Trifluormethylphenoxy)-propionsÏure, ¯-(4-Cyclohexylphenoxy)-propionsÏure, i- (4-Aminophenoxy)-propionsäure, ¯-(2,3-Dihydroxyphenoxy)-propionsÏure, 3- (4-Benzylphenoxy)-propionsäure, ¯-(3-Cyclopentylphenoxy)-propionsÏure, und ¯-(2-Athylaminophenoxy)-propionsÏure, so erhielt man 6- [-SuNamylphenoxy)-propionamido]- penicillansÏure,
6-[¯-(3,
4-Dimethoxyphenoxy)-propionamido] penicidlansäure, 6-[¯-(2,6-Dimethoxyphenoxy)-propionamido] penicillansÏure, 6-[¯-(3-Methylphenoxy)-propionamido] penicillansÏure, 6- [#- (4-Allylphenoxy)-propionamidol- penicillansÏure, 6- [/3- (2-Allyloxyphenoxy)-propionamido]- penicillansÏure, 6- [/3- (4-Dimethylaminophenoxy)-propionamido]- penicillansÏure, 6-[ss-(2-Nitrophenoxy)-propionamido]- peniciDlansäure, 6-[¯-(2-Hydroxyphenoxy)-propionamido] penicHJansäure, 6-[¯-(2-Acetamidophenoxy)-propionamido] penicillansäure, 6- [/3- (3-Bromphenoxy)-propionamido]- penicillansäure, 6-[ss-(4-Fluorphenoxy)-propionamido]- penicillansÏure, 6- [/ ?- (2-Jodphenoxy)-propionamido]- penicilIansäure,
6-[ss-(2, 4-Dimethylphenoxy)-propionamido]- penicilIansäure,
6-[¯-(4-Isopropylphenoxy)-propionamido] penicillansÏure,
6-[¯-(3-Trifluormethylphenoxy)-propionamido] penicillansÏure, 6- [/3- (4-Cyclohexylphenoxy)-propionamido]- penicill'ansäure,
6-[ss-(4-Aminophenoxy)-propionamido]- penicillansÏure, 6- [/3- (2, 3-Dihydroxyphenoxy)-propionamido]- penicillansäure,
6- [ss-(4-Benzylphenoxy)-propionamido]- penicillansÏure,
6-[¯-(3-Cyclopentylphenoxy)-propionamido] penicillansäure und 6-[ss-(2-Athylaminophenoxy)-propionamido]- penicillansäure.
In allen diesen Substanzen wurde die ss-Lactam- struktur durch Infrarot-Analyse nachgewiesen. Sie inhibierten das Wachstum von Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 001 Gew. %.
Process for the production of PemciIIindenvaten
The present invention relates to a process for the preparation of new synthetic penicillin derivatives.
The new compounds are valuable antibacterial agents. They can be used as additives to animal feed, as agents for the treatment of mastitis in horned cattle and as therapeutic products for the treatment of poultry, mammals and humans, in particular against diseases which are caused by Gram-positive bacteria.
Antibacterial agents such as benzylpenicillin have proven to be highly effective in the therapy of infectious diseases caused by Gram-positive bacteria. However, such agents have the serious disadvantage that they are unstable to aqueous acids, which is reflected in the oral administration.
They are also ineffective against some strains of bacteria that produce penicillinase.
Many of the new compounds prepared according to the invention show, in addition to strong antibacterial activity, resistance to destruction by acids or penicillinase and are effective against benzylpenicillin-resistant bacterial strains.
The new compounds have the general formula
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on. In the formula, RI, R2 and R3 are identical or different and each denotes a hydrogen, chlorine, bromine, iodine or fluorine atom or a hydroxy, trifluoromethyl, nitro, amino, lower alkyl, lower alkylamino , lower dialkylamino, lower alkoxy, lower alkanoylamino, sulfamyl, allyl, allyloxy, benzyl, cyclopentyl or cyclohexyl group.
The production process according to the invention is also directed towards the production of non-toxic salts of acids of the general formula (I). Such salts are the salts of sodium, potassium, calcium and aluminum, the ammonium salts and substituted ammonium salts, e.g. B. Salts of such non-toxic amines, such as trialkylamines, including triethylamine, procaine, dibenzylamine, N-BenzyT-fl-phenethylamms, L-ephenamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, dehydroabietylamine, N, N'-bis-dehydroabietyläthylenediamine , as well as other amines, which so far for the formation of salts. of benzylpenicillin have found use.
The term lower alkyl p as used above means both straight and branched chain aliphatic hydrocarbon radicals having 1 to 6 carbon atoms, such as e.g. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl. In an analogous way, where the term low is used to describe another group, such as B.
<lower alkoxy group that the alkyl part of such a group has the aforementioned kind. The production process according to the invention also relates to the production of easily hydrolyzable esters which can be converted into the free acid form by chemical or enzymatic analysis.
The production process according to the invention is characterized in that 6-aminopenicillanic acid or one of its neutral salts with a compound of the general formula
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where Z is a functional radical leaving the acylation of primary amino groups, is acylated. Acylating agents of this type, for example, the acid halides, in particular the acid chlorides, or acid bromides, also acid anhydrides and mixed anhydrides with other carboxylic acids including monoesters and especially lower, aliphatic esters of carbonic acid, can be used.
Acid chlorides, acid bromides and acid anhydrides, as they can be used for this purpose, can be prepared from the corresponding β-aryloxypropionic acid according to the known processes described in the literature for the preparation of phenylacetic acid and phenoxyacetic acid. In those cases where such β-substituted propionic acids have not been described so far, they can be prepared from suitably substituted phenols and the suitable β-chloro- or β-bromopropionic acid by known methods, such as those described, for. B. are described for the production of phenoxyacetic acid or substituted phenoxyacetic acid.
So were z. B. for the production of ß-phenoxy acetic acid 94, 1 g phenol and 80 g sodium hydroxide dissolved in one liter of water in a 2 liter three-necked flask. The flask was cooled and 153 grams of A-bromopropionic acid was added in one portion. The mixture was stirred at reflux for 7 hours, after which the reaction mixture was poured onto approximately 800 g of ice and 130 ml of concentrated hydrochloric acid. The β-phenoxypropionic acid precipitated out in crystalline form, was filtered off and recrystallized by dissolving in methanol at room temperature, filtering and diluting with water.
The recrystallized product was dried over phosphorus pentoxide in vacuo at room temperature and weighed 22.6 g. Its m.p. was 96 to 98 C.
Such ß-aryloxypropionic acids can also be prepared by treating the corresponding phenol with α-propiolactone, as described in the literature.
In those cases where one of the radicals Ri, R2 and Ra is an amino or alkylamino radical, that is to say when the substituent on the phenol carries a reactive hydrogen atom which could react with an acylating agent for primary amines, the amino or Alkyl amino group advantageously protected in the usual way before the conversion to the acylating agent takes place. The subsequent removal of the protective group to form the free amino-substituted or alkylamino-substituted penicillin derivatives can be carried out by catalytic hydrogenation, e.g. B. with palladium or platinum on barium carbonate or carbon as a carrier.
Suitable protecting groups include e.g. B. the general formula R "-O-CO-, in which Reine is allyl, benzyl, substituted benzyl, phenyl, substituted phenyl or trityl group. Another mode of operation is that such compounds, in which RI , Ra or Rs is an amino radical, can be prepared by preparing the corresponding nitro compound, which is then hydrogenated to the amino compound in the usual way.
One mode of operation of the process according to the invention consists in the use of mixed anhydrides composed of acylating agents. Such mixed anhydrides can be produced by reacting acids of the general formula
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with an ester of chlorocarbonic acid, conveniently in the presence of a tertiary hydrocarbon amine or aliphatic amine such as triethylamine, in an anhydrous, inert and preferably water-miscible solvent such as p-dioxane and optionally with the addition of a small amount of pure dry acetone. Here you work with advantage in the cold, z. B. at 4 C and allow the reaction to proceed for about 30 minutes.
To the solution of the mixed anhydride produced in this way, a cooled solution of 6-aminopenicillanic acid and a tertiary hydrocarbon amine, e.g. B. triethylamine, in a solvent such. B. water is added. The reaction mixture can then be stirred for a period of about 1 hour, during which the ammonium of the desired product is formed. The mixture can then be extracted at an alkaline pH with a water-immiscible solvent, such as ether, to remove unreacted starting products. The product in the aqueous phase can then be converted into the free acid form, which is preferably done in the cold under a top layer of ether by adding dilute mineral acid, e.g.
B. 5N sulfuric acid to adjust the pH to 2 happens. The free acid can then be extracted in a water-immiscible, neutral, organic solvent, such as ether, after which the extract can be quickly washed with water in the cold and then optionally dried. The product contained in the free acid form in the essential extract can then be converted into any desired metal or amine salt by treatment with the appropriate base, e.g. B. a free amine, such as procaine, or with a solution of potassium 2-ethylhexanoate in dry n-butanol. The salts contained therein are normally insoluble in solvents such as ether and can be separated off in pure form by simple filtration.
Another way of preparing ethereal solutions of the acid form of the new compounds is to prepare an aqueous solution of 6-aminopenicillanic acid and sodium bicarbonate, add the acid chloride and shake vigorously at room temperature, e.g. B. during 20 to 30 minutes. The mixture is then expediently extracted with ether in order to remove unreacted or hydrolyzed from starting products. The solution is then acidified to pH 2 and the free acid form of the product is extracted with ether. The essential extract is dried, e.g.
B. with anhydrous sodium sulfate, and the drying agent is removed, after which a dry ethereal solution remains, from which the product can be easily isolated, preferably in the form of an ether-insoluble salt, such as the potassium salt. This method is recommended when the acid chloride reacts faster with a primary amine than it does with water, which can easily be determined by a test. In this procedure, the acid chloride can be replaced by equimolecular amounts of the corresponding acid bromide or acid anhydride.
Since some of the antibiotic substances produced according to the invention are relatively unstable compounds, which are easily subject to chemical changes, which are associated with a loss of antibiotic activity, reaction conditions are advantageously maintained during production that are sufficiently mild to prevent decomposition of the substances . The reaction conditions to be observed will of course largely depend on the reactivity of the chemical reagents to be converted.
In most cases a compromise has to be made between the use of very mild reaction conditions for a longer reaction time and the use of stronger reaction conditions for a shorter time with the possibility of a partial decomposition of the antibiotic substances. The temperatures to be maintained for the preparation of derivatives of 6-aminopenicillanic acid should generally not exceed 30.degree. In some cases room temperature is suitable. The use of strongly acidic or alkaline reaction conditions in the process according to the invention should be avoided.
It is preferable to work in the pH range between 6 and 9, which is usually achieved by using a buffer, e.g. B. a solution of sodium bicarbonate or a sodium phosphate buffer can be achieved. In addition to the use of aqueous reaction media including filtered fermentation broths or aqueous solutions of crude 6-aminopenicillanic acid, organic solvents such as. B. Dimethylformamit, dimethylacetamide, chloroform, acetone, methyl isobutyl ketone and dioxane are used.
It is frequently particularly advantageous to add an aqueous solution of a salt of 6-aminopenicillanic acid to a solution of the acylating agent in an inert and preferably water-miscible solvent, such as acetone or dimethylformamite. Vigorous stirring is naturally advantageous when more than one phase is present, e.g. B. solid and liquid phase or two liquid phases.
After the actual production process has been carried out, the reaction products can be worked up and isolated using the techniques known for benzylpenicillin and phenoxymethylpenicillin. The reaction product can be extracted with diethyl ether or n-butanol at acidic pH and then converted into a solvent-insoluble salt by lyophilization or by conversion, such as by means of neutralization with a n-butanol solution of potassium 2-ethyl hexanoate will.
The product can also be precipitated from aqueous solution as a water-insoluble amine salt or separated therefrom directly by lyophilization, preferably in the form of a sodium or potassium salt. If the triethylamine salt has been formed, it can be converted into the free acid and then into other salts in the manner known for benzylpenicillin or other penicillins.
Thus, the treatment of such a triethylamine salt in water with sodium hydroxide gives the sodium salt, after which the triethylamine by extraction, for. B. with toluene, can be separated. Treatment of the sodium salt with strong aqueous acids leads to the formation of the free acid, which is converted into other amine salts, e.g. B. that of procaine, can be converted by reaction with the amino base in question. Salts produced in this way can be separated off by lyophilization or, if they are insoluble, by filtration.
One way of working to isolate the product as a crystalline potassium salt is to extract it from an acidic aqueous solution (e.g. pH 2) using diethyl ether, dry the ether extract and add at least one equivalent of a solution of potassium 2-ethylhexanoate in dry n-butanol. The resulting potassium salt precipitates, mostly in crystalline form, and can be separated off by filtration or decantation.
Example 1
Production of the potassium salt of 6- (¯-phenoxy propionamido) -penicillanic acid
0.1 mol = 16.6 g of β-phenoxypropionic acid were dissolved in 150 ml of dry dioxane and 40 ml of dry acetone. While stirring and cooling to 0¯, 13.9 ml of dry triethylamine = 0.1 mol = 10.1 g were added to this solution. The resulting cold solution (about 0) was then slowly admixed dropwise with 13.2 ml = 0.1 mol = 13.7 g of isobutyl chloroformate over the course of 10 minutes, the temperature of the reaction mixture during the entire duration of the addition was kept below 5 C.
The resulting mixture was then stirred at approximately -3 ° C. for a further 10 minutes. A solution of 0.1 mol = 21.6 g of 6-aminopenicillanic acid in 150 ml of water and 13.9 ml = 0.1 mol of triethylamine was then added dropwise over the course of 20 minutes to the acylation mixture mentioned above, the temperature during the addition was kept in the range of about -5 to 1 ° C. The resulting mixture was at about 0 C for about
Vigorously stirred for 10 minutes. After this treatment, the reaction mixture was diluted with 100 ml of ice water and, after the evolution of gas had ceased, the dilution was extracted twice with ether in order to remove unreacted starting materials.
The ether extracts were discarded. The aqueous layer was separated, cooled to 5 to 10 ° C. and acidified with 42% phosphoric acid at pH 2. The aqueous acidic mixture in which the process product was contained was extracted with 200 ml of ether and the ethereal extract was dried over anhydrous sodium sulfate. It was then filtered and treated with 65 ml of a 40% solution of potassium 2-ethylhexanoate in ether (equivalent to 18.2 g of potassium 2-ethylhexanoate), after which the potassium salt of 6- (= phenoxypropionamido) - penicillanic acid precipitated as a white crystalline substance.
The salt was filtered off, washed with ether, dried over phosphorus pentoxide in vacuo at room temperature and then made a water-soluble, white, crystalline one
Substance that weighed 34 g. It decomposed at 200 to 205 C (darkened at about 190 C).
It contained the ß-lactam structure as by infrared
Analysis has been proven. The salt inhibited Staph. aureus at a concentration of 0.1 mcg per ml. The healing dose CDt, o versus Staph. aureus Smith when injected intramuscularly in mice was 0.6 mcg / kg.
Example 2
Preparation of the potassium salt of 6- [fl- (2-chlorophenoxy) -propionamido] -penicillanic acid
A solution of 0.1 mol = 20.09 g / S- (2-chlorophenoxy) propionic acid in 14 ml = 0.1 mol of triethylamine and 200 ml of dichloromethane was distilled to remove the water contained therein until 70 ml of solution fractions were driven off. The solution was hereafter. cooled to about -5 C and mixed with 0.1 mol = 10.9 g of ethyl chloroformate. The mixture was stirred for approximately 20 minutes, the temperature being kept below approximately 5 ° C. throughout the treatment period and subsequent stirring.
A voluminous precipitate of triethylamine hydrochloride formed in the reaction mixture, which was filtered off, whereupon the reaction vessel and filter were washed with 50 ml of dichloromethane.
The cold filtrate, which contained the mixed anhydride, quickly became a mixture of 150 ml of water, 100 ml of acetone, 0.3 mol = 25, 2 g of sodium bicarbonate and 0.1 mol = 21.6 g of 6-aminopenicillanic acid at 15, with stirring C added.
The solution prepared in this way was vigorously stirred for a total of about 40 minutes, with its
Temperature was kept at 20-23 C. Shortly after the reagents were mixed together, carbon dioxide began to be generated. After this treatment, the reaction mixture was cooled to about 5 ° C. and decomposed with 150 ml of ether. The mixture was shaken and the organic phase discarded, the aqueous phase was extracted again with 200 ml of ether and the ether layer was discarded. After that the watery
Layer cooled, covered with ether and acidified to about pH 2 with 42% phosphoric acid. She was with a total of
400 ml sither extracted in 2 servings.
The combined ether extracts were over anhydrous
Sodium sulfate dried, filtered and treated with 62 ml of an ethereal solution of potassium 2-ethyl hexanoate which contained 0.1 mol of this salt, after which the potassium salt of 6- [- (2-chlorophenoxy) propionamido ] penicillanic acid crystallized out. The salt was filtered off, with 4 servings
Washed acetone, dried over phosphorus pentoxide at room temperature in a vacuum and here obtained after punching in the form of a water-soluble crystalline substance weighing 19.0 g.
It decomposed at 205 to 207 C with prior discoloration at 200 C. The salt contained the α-lactam structure which was detectable by infrared analysis. It inhibited staph. aureus Smith at a concentration of 0.02 mcg / ml. The healing dose for intramuscular injection in mice versus Staph. aureus Smith was 0.9 mcg / kg.
Example 3
Production of the potassium salt of 6- [¯- (2,4-Diiso amylphenoxy) propionamido] penicillanic acid
A solution of 0.1 mol = 30.6 g of ¯- (2,4-diisoamylphenoxy) propionic acid in 14 ml = 0.1 mol of triethylamine and 200 ml of dichloromethane was distilled to remove the water contained therein, up to 70 ml Solvents were driven off. The solution is cooled to about -5 ° C. and 0.1 mol = 10.9 g of ethyl chloroformate is added. The mixture was stirred for about 20 minutes, its temperature being maintained below about 5 ° C. throughout the course of the reaction and subsequent stirring.
A voluminous precipitate of triethylamine hydrochloride formed, which was filtered off, after which the reaction vessel and the filter were washed with 50 ml of dichloromethane. The cold filtrate, which contained the mixed anhydride, quickly became a mixture of 150 ml of water, 100 ml of acetone, 0.3 mol = 15.2 g of sodium bicarbonate and 0.1 mol = 21.6 g of 6-amino-penicillanic acid with stirring added at a temperature of 15 C. The resulting solution was vigorously stirred for a total of 40 minutes, its temperature being kept at 20 to 23 C.
Shortly after adding the agents to the mixture, carbon dioxide began to develop. After this treatment, the reaction mixture was cooled to about 5 ° C., about 150 ml of ether were added, the mixture was shaken and the organic phase was then discarded. The aqueous phase was extracted again with 200 ml of ether and the ethereal layer discarded. The aqueous layer was cooled, overlaid with ether and acidified to approximately pH 2 with 42% phosphoric acid. Then it was extracted with a total of 400 ml of ether in 2 portions.
The combined ether extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and treated with 62 ml of an ethereal solution of potassium 2-ethylhexanoate, which contained 0.1 mol of this salt, whereupon the potassium salt of 6- [¯- (2.4 diisoamyl) propionamido ] penicillanic acid crystallized out. The salt was filtered off, washed with 4 portions of acetone, dried at room temperature in vacuo over phosphorus pentoxide and then represented a water-soluble, crystalline substance which contained the ß-lactam structure, as could be demonstrated by infrared analysis.
It inhibited staph. aureus Smith at a concentration of 0.001% by weight.
Example 40 0.01 mol of ss- (2-athoxyphenoxy) propionic acid, 0.011 mol of triethylamine and 0.01 mol of isobutyl chloroformate were stirred in 20 ml of pure dry dioxane and 2 ml of dry acetone for about 30 minutes at about 4 ° C. A cooled solution of 0.01 mol of 6-aminopenicllanic acid and 0.01 mol of triethylamine in 20 ml of water was added to this solution, and the mixture was stirred in the cold for about 1 hour.
After adding 1.0 g of sodium bicarbonate in 30 ml of cold water, the solution was extracted twice with 75 ml portions of ether. The essential extracts were discarded. The aqueous solution was cooled and covered with a layer of 75 ml of ether in an ice bath while stirring, after which its pH was adjusted to 2 with 5N sulfuric acid. The ether was separated off and the aqueous solution was extracted again with 75 ml of ether. The combined ethereal extracts containing the 6- [ss- (2-ethoxyphenoxy) propionamido] penicillanic acid were quickly dried over anhydrous sodium sulfate and then filtered.
Addition of 6 ml of a dry solution of n-butanol containing 0.373 g / ml potassium 2-ethylhexanoate, followed by further addition of ether, led to the precipitation of the potassium salt. After trituration with ether, this potassium salt was dried in vacuo over phosphorus pentoxide and then obtained in the form of a water-soluble powder, which the growth of Staph. aureus Smith at a concentration of 0.001% by weight.
Example 5
If, in the procedure according to Example 1, the β-phenoxy-propionic acid was replaced by 0.1 mole ¯- (p-sulfamylphenoxy) propionic acid, ¯- (3,4-dimethorxyphenoxy) propionic acid, ss- (2, (2.6 -Dimethoxyphenoxy) -propionic acid, i- (3-methylphenoxy) -propionic acid, ss- (4-allylphenoxy) -propionic acid, ¯ - (?
-Allyloxyphenoxy) propionic acid, ¯- (4-dimethylaminophenoxy) propionic acid, - (2-nitrophenoxy) propionic acid, ¯- (2-hydroxyphenoxy) propionic acid, fl- (2-acetamidophenoxy) propionic acid, ¯- (2- Bromophenoxy) propionic acid, ¯- (4-fluorophenoxy) propionic acid, ¯- (2-iodophenoxy) propionic acid, ¯- (2,4-dimethylphenoxy) propionic acid, ¯- (4-isopropylphenoxy) propionic acid, ¯- ( 3-trifluoromethylphenoxy) propionic acid, ¯- (4-cyclohexylphenoxy) propionic acid, i- (4-aminophenoxy) propionic acid, ¯- (2,3-dihydroxyphenoxy) propionic acid, 3- (4-benzylphenoxy) propionic acid, ¯ - (3-Cyclopentylphenoxy) propionic acid, and ¯- (2-Ethylaminophenoxy) propionic acid, this gave 6- [-SuNamylphenoxy) propionamido] penicillic acid,
6- [¯- (3,
4-dimethoxyphenoxy) propionamido] penicillanic acid, 6- [¯- (2,6-dimethoxyphenoxy) -propionamido] penicillic acid, 6- [¯- (3-methylphenoxy) propionamido] penicillic acid, 6- [- - (4- Allylphenoxy) propionamidol penicillanic acid, 6- [/ 3- (2-allyloxyphenoxy) propionamido] penicillanic acid, 6- [/ 3- (4-dimethylaminophenoxy) propionamido] penicillanic acid, 6- [ss- (2-nitrophenoxy ) -propionamido] - penicillanic acid, 6- [¯- (2-hydroxyphenoxy) -propionamido] penicHjanoic acid, 6- [¯- (2-acetamidophenoxy) -propionamido] penicillanic acid, 6- [/ 3- (3-bromophenoxy) -propionamido ] - penicillanic acid, 6- [ss- (4-fluorophenoxy) -propionamido] - penicillanic acid, 6- [/? - (2-iodophenoxy) propionamido] - penicillanic acid,
6- [ss- (2, 4-dimethylphenoxy) -propionamido] - penicilian acid,
6- [¯- (4-isopropylphenoxy) propionamido] penicillic acid,
6- [¯- (3-trifluoromethylphenoxy) propionamido] penicillanic acid, 6- [/ 3- (4-cyclohexylphenoxy) propionamido] penicillanic acid,
6- [ss- (4-aminophenoxy) propionamido] penicillanic acid, 6- [/ 3- (2, 3-dihydroxyphenoxy) propionamido] penicillanic acid,
6- [ss- (4-benzylphenoxy) propionamido] penicillic acid,
6- [¯- (3-Cyclopentylphenoxy) propionamido] penicillanic acid and 6- [ss- (2-ethylaminophenoxy) propionamido] penicillanic acid.
The ß-lactam structure was detected in all of these substances by infrared analysis. They inhibited the growth of staph. aureus Smith at a concentration of 0.001% by weight.