Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten der allgemeinen Formel
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sowie nicht-toxischer Salze dieser Säuren. In der Formel bedeutet Ri eine Cyclohexyl-, Cyclopentyl-, Benzyl-, Allyl-, Benzhydril-, 2-Phenyläthyl-oder 3- Phenyl-1-propylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und Ra eine Cyclohexyl-, Cyclopentyl-oder niedrige Alkylgruppe.
Die erfindungsgemäss hergestellten Penicillinderivate sind wertvolle antibakterielle Agenzien. Sie kön- nen als Zusätze zu tierischem Futter dienen, ferner als Agenzien zur Behandlung von Mastitis bei Hornvieh und als therapeutische Agenzien bei Federvieh und Tieren, wie auch beim Menschen. Sie dienen hierbei insbesondere zur Behandlung infektiöser Erkrankungen, die durch Gram-positive Bakterien verursacht sind.
Antibakterielle Agenzien, wie das Benzylpeni- cillin, haben sich in der Vergangenheit als hochwirksam in der Therapie infektiöser Erkrankungen, die durch Gram-positive Bakterien verursacht wurden, erwiesen. Jedoch zeigen diese Agenzien den schwerwiegenden Nachteil, dal3 sie in wässrigen Säu- ren instabil sind, was sich z. B. bei oraler Verabreichung auswirkt. Ferner sind sie unwirksam gegen über manchen Bakterienstämmen, welche Penicil- linase produzieren. Viele der erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen zeigen ausser ihrer antibakteriellen Aktivität bemerkenswerten Widerstand gegenüber der Zerstörung durch Säure oder durch Penicillinase oder sind wirksam gegenüber benzylpenicillin-resistenten Bakterienstämmen.
Das eriindungsgemässe Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, dal3 6-AminopenicillansÏure oder eines ihrer Neutralsalze mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel
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worin Z ein bei der Acylierung austretender funk tioneller Rest ist, umgesetzt wird.
Nicht toxische Salze der erfindungsgemäss hergestellten Säuren sind die Salze des Natriums, Kaliums, Kalziums und Aluminiums, die Ammoniumsalze, die substituierten Ammoniumsalze, z. B. Salze solcher nichttoxischer Amine, wie Trialkylamine, einschliesslich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-5-phenethylamin, l-Ephenamin, N, N'-Di benzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N, N'-bis Dehydroabietyläthylendiamin sowie andere Amine, welche sich in der Vergangenheit zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin als nützlich erwiesen haben.
Der hiervor benutzte Ausdruck ?Alkyl? bedeutet gerade-oder verzweigtkettige, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Hexyl, Lauryl, Octadecyl, Tetradecyl, Hexadecyl usw. Unter niedrige Alkyl- gruppen werden solche Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden.
Besonders günstig ist die Wirkung von erfindungsgemäss hergestellten Penicillinderivaten, in welchen die Reste Rt und Rs, niedrige Alkylgruppen sind und insbesondere solche, in welchen der Rest Ro eine Methylgruppe und der Rest Rl eine niedrige Alkylgruppe ist.
Als Acylierungsmittel der allgemeinen Formel (II) eignen sich Säurehalogenide, insbesondere die Säure- chloride, daneben aber auch Säurebromide oder Säureanhydride sowie Mischanhydride mit anderen Carbonsäuren einschliesslich Monoester und insbe- sondere niedrigere aliphatische Ester der Kohlensaure.
Solche im erfindungsgemässen Verfahren ver wendbaren Säurechloride, Säurebromide oder Säure- anhydride können aus der entsprechenden a-Alkoxy (z-substituierten Essigsäure, wobei der a-Substituent dem Rest R2 in der allgemeinen Formel I entspricht, nach Verfahren hergestellt werden, wie sie aus der Literatur zur Herstellung analoger Säuren, wie der Phenylessigsäure und der Phenoxyessigsäure, bekannt sind. In denjenigen Fällen, wo solche substituierbe Essigsäuren bisher nicht beschrieben worden sind, können sie aus dem geeigneten aliphatischen Alkohol und der geeigneten a-Chlor-oder a-Brom-a-sub- stituierten Essigsäure nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Eine bevorzugte Arbeitsweise des erfindungsge- mässen Verfahrens arbeitet unter Verwendung von Mischanhydriden als Acylierungsmittel. Solche Mischanhydride sind herstellbar durch Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel
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mit einem Alkylester der Chlorkohlensäure in Gegenwart eines tertiären Kohlenwasserstoff-oder aliphatischen Amins, wie des Triäthylamins, in einem wasserfreien inerten und vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie in p-Dioxan und gegebenenfalls in Gegenwart einer kleinen Menge reinen, trockenen Acetons, wobei man mit Vorteil in der Kälte bei etwa 4 C arbeitet und die Reaktion etwa 30 Minuten dauern lässt.
Zur Lösung eines derart hergestellten Mischanhydrids kann hierauf eine abgekühlte Lösung der 6-Aminoperiricillansäure und ein tertiäres Kohlenwasserstoffamin, z. B. Triäthyl- amin, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, zugegeben werden. Das Reaktionsgemenge wird mit Vorteil während der Dauer von etwa 1 Stunde gerührt, wobei sich das substituierte Ammoniumsalz des gewünschten Produktes bildet. Anschliessend kann die Mischung bei alkalischem pH-Wert mit einem in Wasser unlöslichen Lösungsmittel, wie z. B. Ather, extrahiert werden, um nicht umgesetzte Ausgangsprodukte zu entfernen.
Das Produkt in der wässrigen Phase wird hiernach vorteilhaft in die freie Säure übergeführt, vorzugsweise in der Kälte unter einer Schicht von Ather durch Zugabe von verdünnter Mineralsäure, z. B. 5 NHgSO bis zu einem pH Wert von 2. Die freie Säure kann hiernach mit einem mit Wasser nicht mischbaren, neutralen, organischen Lösungsmittel, wie Ather, extrahiert werden, wonach der Extrakt mit Wasser in der Kälte gewaschen und gegebenenfalls getrocknet wird. Das im ätherischen Extrakt in Form der freien Säure enthaltene Produkt kann hiernach in jedes gewünschte Metall-oder Aminsalz übergeführt werden, indem man es mit der geeigneten Base behandelt. Als solche Basen eignen sich z. B. das Procain oder eine Lösung von Kalium2-äthylhexanoat im trockenen n-Butanol.
Die hierbei erhaltenen Salze sind gewöhnlich in Lösungs- mitteln, wie Ather, unlöslich und können durch blosses Filtrieren abgetrennt werden.
Eine andere Arbeitsweise zur Herstellung einer ätherischen Lösung der Säureform der neuen Verbindungen besteht in der Herstellung einer wässrigen Lösung von 6-Aminopenicillansäure und Natriumbikarbonat, Zugabe des Säurechlorids und kräftigem Schütteln bei Zimmertemperatur während z. B. 20 bis 60 Minuten. Anschliessend wird das Gemisch mit Äther extrahiert, um nicht umgesetzte oder hydrolysierte Ausgangsprodukte zu entfernen. Nun wird die Lösung zum pH-Wert 2 angesäuert und die freie Säureform des Produktes mit Ather extrahiert.
Der ätherische Extrakt wird getrocknet, z. B. mit wasserfreiem Natriumsulfat, worauf nach Entfernung des Trocknungsmittels eine trockene, ätherische Lösung zurückbleibt, aus welcher das Produkt sich leicht isolieren lässt, vorzugsweise in Form eines ätherunlöslichen Salzes, wie des Kaliumsalzes. Dieses Verfahren wird mit Vorteil dann angewendet, wenn das Säurechlorid mit einem primären Amin rascher reagiert, als es dies mit Wasser tut, was sich durch einen einfachen Test feststellen lässt. Bei dieser Arbeitsweise kann das Säurechlorid ersetzt werden durch äquimolekulare Mengen des entsprechenden Säurebromids oder Säureanhydrids.
Da einige der erfindungsgemäss hergestellten antibiotischen Substanzen verhältnismässig unstabile Verbindungen sind, welche leicht chemischen Anderungen unterliegen, bei welchen die antibiotische Aktivität verlorengeht, erscheint es wünschbar, derartige Reaktionsbedingungen anzuwenden, dal3 die Zersetzung der Substanzen unterbleibt. Naturgemäss werden die einzuhaltenden Reaktionsbedingungen weitgehend von der Reaktionsbereitschaft der verwendeten chemischen Reagenzien abhängen. In den meisten Fällen muss ein Kompromiss geschlossen werden zwischen der Anwendung sehr milder Reaktionsbedingungen während längeren Reaktionszeiten oder der Verwendung kräftigerer Reaktionsbedingungen während kürzerer Zeit mit der Möglichkeit der Zersetzung eines Anteils der antibiotischen Substanz.
Die zur Herstellung von Derivaten der 6-Amine penicillansäure zu wählenden Temperaturen sollten im allgemeinen 30 C nicht überschreiten. In manchen Fällen ist Zimmertemperatur geeignet. Stark alkalische oder stark saure Reaktionsbedingungen sollten beim erfindungsgemässen Verfahren vermieden werden. Es ist vorteilhaft, das Verfahren bei einem pH-Bereich von 6 bis 9 durchzuführen, was in üblicher Weise durch Verwendung eines Puffers, z. B. einer Lösung von Natriumbikarbonat oder eines Natriumphosphatpuffers, erreicht werden kann.
Ausser wäl3rigen Reaktionsmedien einschliesslich filtrierter Fermentationsbrühen oder wässriger Lösung von roher 6-Aminopenicillansäure können auch organische Lösungsmittel verwendet werden, z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Chloroform, Aceton, Methylisobutylketon und Dioxan. Häufig erweist es sich als besonders vorteilhaft, zu einer wässrigen Lösung eines Salzes der 6-Aminopenicillan- säure eine Lösung des Acylierungsmittels in einem inerten und vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Dimethylformamid, zuzugeben. Kräftiges Rühren ist naturgemäss dann von Vorteil, wenn mehr als eine Phase zugegen ist, z. B. feste und flüssige oder zwei flüssige Phasen.
Nach Durchführung der eigentlichen Herstel lungsreaktion können die erhaltenen Produkte nach denjenigen Techniken aufgearbeitet werden, wie sie für Benzylpenicillin und Phenoxymethylpenicillin bekannt sind. So kann das Endprodukt mit Diäthyl- äther oder n-Butanol bei saurem pH-Wert extrahiert werden, worauf es durch Lyophilisation oder durch Umwandlung in ein lösungsmittelunlösliches Salz, z. B. durch Neutralisation mit einer n-butanolischen Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat abgetrennt werden kann. Das Endprodukt kann auch aus wässriger Lösung als wasserunlösliches Salz eines Amins ausgefällt werden, oder daraus direkt durch Lyophilisation vorzugsweise in Form eines Natrium-oder Kaliumsalzes gewonnen werden.
Falls das Produkt als Triäthylaminsalz erhalten wurde, kann es in die freie Säureform und hernach in ein anderes Salz übergeführt werden, wie dies für Benzylpenicill'in oder andere Penicilline bekannt ist. So ergibt die Behandlung einer solchen Triäthylaminverbindung in Wasser mit Natriumhydroxyd das Natriumsalz, wonach das Triäthylamin durch Extraktion, zum Beispiel mit Toluol, abgeschieden werden kann. Behandlung des Natriumsalzes mit starken wässrigen Säuren führt zur Bildung der freien Säureform, woraus andere Aminsalze herstellbar sind, z. B. dasjenige des Procains durch Reaktion mit der entsprechenden Aminobase. Derart hergestellte Salze können durch Lyophilisation oder, sofern das Produkt unlöslich ist, durch Filtration abgetrennt werden.
Ein Verfahren zur Isolierung des Produktes alis kristallines Kaliumsalz besteht im Extrahieren aus einer wässrigen, sauren Lösung (z. B. beim pH-Wert 2) mit Diäthyläther, Trocknen des Athers und Zugabe von wenigstens einem Aquivalent einer Lösung von Kalium-2-äthyl- hexanoat in trockenem n-Butanol. Das Kaliumsalz fällt aus, gewöhnlich in kristalliner Form, und kann durch Filtration oder Dekantieren abgetrennt werden.
Beispiel 1
Herstellung van a-Butoxypropionsaure
74 g = 1 Mol l-Bubanol wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Mischung von 400 ml Toluol und 25 g = 0, 54 Mol Natrium als 50 Oige Disper- sion des Natriums in Eicosan zugefügt. Das Reaktionsgefäss wurde ab und zu mit kaltem Wasser gekühlt um die exotherme Reaktion zu mässigen. Eine Stunde nachdem die Zugabe des 1-Butanols vollendet war, wurde das Reaktionsgefäss auf 70 C erwärmt, worauf tropfenweise 90, 5 g = 0, 5 Mol a Athyl-a-brompropionat zugegeben wurde.
Nachdem eine Stunde lang am Rückfluss gekocht worden war, wurde das Reaktionsgefäss gekühlt und eine Lösung von 24 g Natriumhydroxyd in 200 mli Wasser in dasselbe eingeführt. Die Mischung wurde am Rückfluss während 2 Stunden kräftig gerührt. Die wäss- rige Phase wurde hiernach aus der gekühlten Reaktionsmischung abgetrennt. Die Toluolphase wurde einmal mit 200 ml Wasser extrahiert. Dile kalten, vereinigten, wässrigen Phasen wurden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das sich abtrennende 61 wurde mit 600 ml Toluol in 3 Portionen extrahiert. Die Tolualextrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgetrieben.
Vakuumdestillation des Rückstands ergab die a-Butoxypropionsäure in einer Ausbeute von 53, 5%, Siedepunkt 105 bis 110 C (11 mm).
Herstellung von Kalium-6- (a-Butoxypropionamido)-penicillanat
16, 2 g = 0, 15 Mol Athylchlorformiat wurden tropfenweise zu einer Lösung von 22, 2 g = 0, 15 Mol a-Butoxypropionsäure und 21 ml = 0, 15 Mol Tri äthylamin in 150 ml Methylendichlorid bei-6 bis -2 C zugegeben. Nachdem bei-6 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde in einem Guss eine zuvor auf 0 C abgekühlte Lösung von 37, 8 g = 0, 45 Mol Natriumbikarbonat, 32, 4 g = 0, 15 Mol 6-Aminopenicillansäure, 150 mli Aceton und 225 ml Wasser zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 C während 1t/2 Stunden kräftig gerührt, wobei sich während dieser Zeit eine langsame Entwicklung von Kohlendioxyd ergab. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit Ather extrahiert. Die Atherextrakte wurden verworfen. Die wässrige Phase wurde mit Ather überschichtet und auf den pH-Wert 2 mit 42%piger Phosphorsäure angesäuert. Die angesäuerte Mischung wurde mit einer Gesamtmenge von 600 ml Ather in 3 Portionen extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 90 ml einer Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat im ¯quivalent von 0, 15 Mol in Ather behandelt. Es entstand das Kaliumsalz in kristalliner Form.
Das feste Salz wurde abfiltriert und auf dem Filter mit 600 ml Aceton in 4 Portionen gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum wog das Kaliumsalz der 6-(a-But oxypropionamid'o)-penicillansaure 29, 1 g. Es enthielt die ss-Lactam-Struktur, wie durch Infrarot-Analyse nachgewiesen wurde. Es inhibierte Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 1 mcg/ml. Die Heilungsdosis CDgo gegenüber Mäusen bei intramuskulärer Injektion lag unter 0, 8 mcg/kg.
Herstellung einer atherischen Lösung von
Kalium-2-Athylhexanoat
Eine 40 % ige Losung von Kalium-2-äthylhexanoat in 1-Butanol wurde bei Wasserbadtemperatur und unter dem Vakuum einer Wasserstrahlpumpe destilliert, bis kein Lösungsmittel mehr entwich. Der gekühlte viskose Rückstand wurde mit genügend Ather durchgerührt, dass sich schliesslich eine Lösung von ungefähr 40 bis 45 % Konzentration ergab.
Beispiel 2
Herstellung von a-Cyclohexylpropionsdure 100, 2 g = 1 Mol Cyclohexanol wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Mischung von 400 ml Toluol und 23 g = 0, 54 Mol Natrium als 50%igue Dispersion von Natrium in Eicosan zugefügt. Das Reaktionsgefäss wurde gelegentlich mit kaltem Wasser gekühlt, um die exotherme Reaktion zu mässigen.
Nachdem die Hälfte des Cyclohexanols zugefügt worden war, wurden zusätzlich 300 ml Toluol zugegeben.
Eine halbe Stunde nach vollendeter Zugabe des 1 Butanols wurde das Reaktionsgefäss auf 70 C erwärmt und 90, 5 g = 0, 5 Mol Athyl-a-brompropionat tropfenweise im Verlauf von 1/2 Stunde zugegeben.
Nachdem 12 Stunden lang am Rückfluss gekocht worden war, wurde das Reaktionsgefäss gekühlt und eine Lösung von 24 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser eingeführt. Die Mischung wurde unter kräftigem Rühren li/ Stunden lang am Rückfluss gekocht.
Die wässrige Phase wurde aus der gekühlten Reaktionsmischung abgetrennt. Die Toluolphase wurde zweimal mit 200 ml Wasser extrahiert. Die kalten, vereinigten, wässrigen Phasen wurden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende bl wurde mit 400 ml Toluol in 2 Portionen extrahiert.
Die Toluolextrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrieben. Vakuumdestillation des Rück- stands ergab die a-Cyclohexyloxypropionsäure in einer Ausbeute von 24, 2 g. Siedepunkt 130 bis 133 C (7 mm).
Herstellung von Kalizcm-6- (a-Cyclohexyloxypropionamido)-penicillanat
15, 2 g = 0, 1405 Mol Afhylchlorformiat wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 24, 2 g = 0, 1405 Mol a-Cyclohexyloxypropionsäure, 19, 7 ml = 0, 1405 Mol Triäthylamin und 140 ml Methylendichlorid bei ungefähr-5 C zugegeben.
Nachdem bei-5 C während 15 Minuten gerührt worden war, wurde eine Lösung von 35, 4 g = 0, 422 Mol Natriumbikarbonat, 30, 4 g = 0, 1405 Mol 6 Aminopenicillansäure, 140 ml Aceton und 210 ml Wasser, welches zuvor auf 0 C abgekühlt worden war, in einer Portion zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0 C während 2 Stunden kraftig gerührt, wobei sich während dieser Zeit eine langsame Entwicklung von Kohlendioxyd abspielte. Die Reaktionsmischung wurde dreimal mit 200 ml Portionen Ather extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden verworfen. Die kalte wässrige Phase wurde mit Ather überschichtet und mit 42 Siger Phosphorsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert.
Die angesäuerte Mischung wurde mit einer Gesamtmenge von 700 ml Ather in 3 Portionen extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 85 ml einer ätherischen Lösung, enthaltend 0, 14 Mol Kalium-2-äthylhexanoat, behandelt. Das Lösungs- mittel wurde vom öligen Produkt abdekantiert, worauf das letztere mit 400 ml Aceton überschichtet wurde. Das Kaliumsalz schied sich rasch in kristalliner Form aus. Die feste Verbindung wurde abfiltriert und auf dem Filter mit zusätzlichem Aceton gewaschen. Nach Abtreiben des Lösungsmittels und Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxyd wog das erhaltene Kaliumsalz der 6- (a-Cyclohexyloxy- propionamido)-penicillansäure 30, 0 g.
Es enthielt die ssLactamstruktur, nachweisbar durch Infrarot-Analyse. Es inhibierte Staph. aureus Smith bei einer Kon zentration von 0, 1 mcg/ml. Die Heilungsdosis CD.., gegenüber Staph. aureus Smith bei intramuskulärer Injektion in Mäusen lag bei 1, 8 mcg/kg.
Beispiel 3
Herstellung von Kalium-6-(α-Methoxybutyramido)penicillanat
16,2 g = 0,15 Mol ¯thylchlorformiat wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 17, 8 g = 0, 15 Mol a-Metlhoxybuttersäure, 21, 0 ml = 0, 15 Mol Triäthylamin und 150 ml Methylendichlorid bei ungefähr-5 C zugegeben. Nachdem bei -5 C während ungefähr 15 Minuten gerührt worden war, wurde eine Lösung von 37, 8 g = 0, 45 Mol Natriumbikarbonat, 32, 4 g = 0, 15 Mol 6-Amino penicillansäure, 150 ml Aceton und 225 ml Wasser, das zuvor auf 0 C abgekühlt worden war, in einer Portion beigefügt.
Das Reaktionsgemisch wurde krÏftig bei 0 C während ungefähr 2 Stunden gerührt, wÏhrend welcher Zeit eine langsame Entwicklung von Kohlendioxyd stattfand. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit 200 ml Portionen Äther extrahiert. Die äbherischen Extrakte wurden verworfen. Die kalte wässrige Phase wurde mit Ather überschichtet und auf den pH-Wert 2 mit 42% iger Phosphorsäure angesäuert. Die angesäuerte Mischung wurde mit insgesamt 600 ml Ather in drei Portionen extrahiert.
Die Atherextrakte warden mit Natriumsulfat getrock net, filtriert und mit 90 ml einer ätherischen Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat, enthaltend 0, 15 Mol, des Salzes behandelt. Das Lösungsmittel wurde dekantiert und das verbliebene Produkt mit 400 ml Aceton versetzt. Die erhaltene Fällung wurde filtriert und auf dem Filter mit zusätzlichem Aceton gewaschen. Nach Abtreiben des Lösungsmittels und Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxyd wurde das Kaliumsalz der 6- (a-Methoxybutyramido)-peni- cillansäure erhalten. Es zeigte eine ssLactamstrukturS nachweisbar durch Infrarotanalyse und inhibierte Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 001 Gew. %.
Beispiel 4
Herstellung von Kalium-6- (c-Allyloxyisovaleramido)-penicillanat
16, 2 g = 0, 15 Mol Athylchlorformiat wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 23, 7 g = 0, 15 Mol von a-Allyloxyisovaleriansäure, 21, 0 ml = 0, 15 Mol von Triäthylamin und 150 ml Methylendichlorid bei ungefähr-5 C zugegeben.
Nachdem während 15 Minuten bei-5 C gerührt worden war, wurde in einem Guss eine Lösung von 37, 8 g = 0, 45 Mol Natriumbikarbonat, 32, 4 g = 0, 15 Mol 6-Aminopenicillansäure, 150 ml Aceton und 225 ml Wasser, das zuvor auf 0 C abgekühlt worden war, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde kräftig bei 0 C während ungefähr 2 Stunden gerührt, während welcher Zeit eine langsame Entwicklung von Kohlendioxyd stattfand. Das Reaktionsge- misch wurde dreimal mit 200 ml Portionen Ather extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden verwor- fen. Die kalte wässrige Phase wurde mit Ather über- schichtet und mit 42 % iger Phosphorsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert.
Die angesäuerte Mischung wurde mit insgesamt 600 ml Ather in drei Portionen extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 90 ml einer ätherischen Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat im Squivalent von 0, 15 Mol behandelt. Die Lösung wurde dekantiert und das verbliebene Produkt mit 400 ml Aceton versetzt. Die entstandene Fällung wurde abfiltriert und auf dem Filter mit zusätzlichem Aceton gewaschen.
Nach dem Abtreiben des Lö sungsmittels und Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxyd, verblieben das Kaliumsalz der 6- (a Allyloxyisovaleramido)-penicillansäure. Es enthielt die ss-Lactamstruktur, nachweisbar durch In±rarotlana- lyse und inhibierte Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 001 Gew. %.
Beispiel 5 Herstellung von Kalium-6-(a-
Dodecyloxypropionamido)-penicillanat 16, 2 g = 0, 15 Mol Athylchlorformiat wurden tropfenweise unter Rührung zu einer Lösung von 38, 9 g = 0, 15 Mol von a-Dodecyloxypropionsäure, 21, 0 ml = 0, 15 Mol Triäthylamin in 150ml Methylendichlorid bei ungefähr-5 C zugegeben. Nachdem 15 Minuten lang bei-5 C gerührt worden war, wurde auf einmal eine Lösung von 37, 8 g = 0, 45 Mol Natriumbikarbonat, 32, 4 g = 0, 15 Mol 6 Aminopenicillansäure, 150 ml Aceton und 225 ml Wasser, das zuvor auf 0 C abgekühlt worden war, zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde kräfbig bei 0 C während ungefähr 2 Stunden gerührt, wobei während'dieser Zeit eine langsame Entwicklung von Kohlendioxyd stattfand. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit 200 ml Portionen Ather extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden verworfen. Die kalte wässrige Phase wurde mit Ather überschichtet und auf den pH-Wert 2 mit 42% iger Phosphorsäure angesäuert. Die angesäuerte Mischung wurde mit insgesamt 600 ml Ather in drei Portionen extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und behandelt mit 90 ml einer ätherischen Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat im Aquivalent von 0, 15 Mol. Das Lösungsmittel wurde vom Produkt dekantiert und letzteres mit 400 ml Aceton versetzt.
Die entstandene Fällung wurde abfiltriert und auf dem Filter mit zusätzlichem Aceton gewaschen. Nach Abtreiben des Lösungsmittels und Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxyd wurde das Kaliumsalz der 6-(a-Allyloxyisovaleramido)-peni- cillansäure erhalten. Es enthielt die ss-Lactamstruktur, nachweisbar durch Infrarotanalyse und inhibierte Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 001 Gew. %.
Beispiel 6
Herstellung von
Kalium-6-(α-Isopropoxypropionamido)-penicillanat
16,2 g = 0,15 Mol ¯thylchlorformiat wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 19, 8 g = 0, 15 Mol von a-Isopropoxypropionsäure, 21, 0 ml = 0, 15 Mol Triäthylamin in 150 ml Methylendichlorid bei ungefähr-5 C zugegeben.
Nachdem bei-5 C 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde auf einmal eine Lösung von 37, 8 g = 0, 45 Mol Natriumbikarbonat, 32, 4 g = 0, 15 Mol 6-Aminopenicillansäure, 150 ml Aceton und 250 ml Wasser, welche zuvor auf 0 C gekühlt worden war, zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde kräftig bei 0 C während ungefähr 2 Stunden gerührt, während welcher Zeit eine langsame Entwicklung von Kohlendioxyd stattfand. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit 200 ml Portionen Ather extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden verworfen. Die kalte wässrige Phase wurde mit Ather überschichtet und auf den pH-Wert 2 mit 42 Siger Phosphorsäure angesäuert.
Die angesäuerte Mischung wurde mit ins- gesamt 600 ml Ather in drei Portionen extrahiert.
Die ätherischen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 90 mD einer ätherischen Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat im Aquivalent von 0, 15 Mol dieses Salzes behandelt. Die Lösung wurde vom Produkt abdekantiert) und letzteres mit 400 ml Ather versetzt. Die entstandene Fällung wurde abfiltriert und auf dem Filter mit zusätzlichem Aceton gewaschen. Nach Abtreiben des Lösungsmittels und Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxyd wurde das Kaliumsalz der 6- (a-Isopropoxypropion- amido)-penicillansäure erhalten. Es enthielt die ¯ Lactamstruktur, nachweisbar durch Infrarotanalyse und inhibierte Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 001 Gew. %.
Wird in der Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 die a-Butoxypropionsäure ersetzt mit je 0, 15 Mol a-Cyclopentyloxypropionsäure, a-Cyclopentylhexancarbonsäure, a-Benzyloxypropionsäure, a-Athoxypropionsäure, c-Methoxyvaleriansäure, ra-Hexadecyloxybuttersaure, a-Äthoxycapronsäure, a-Octadecyloxypropionsäure, a-(2-Athylhexyl)-oxypropionsäure, a-Athoxybuttersäure, α-¯thoxyisovaleriansÏure, a-Benzyloxybuttersäure, α-BenzyloxyisovaleriansÏure, -Benzhydriloxypropionsäure, a-Methoxycapronsäure, a-Isobutoxyisovaleriansäure, a-(2-Phenyläthyl)-oxycapronsäure, α
-(3-Phenyl-1-propyl)-oxypropionsÏure und a-Lauryloxypropionsäure, so erhalt man 6-(a-Cyclopentyloxypropionamido)-penicillan sÏure, 6-(a-Cyclopentyloxyhexanamido)-penicillan- sÏure, 6-(a-Benzyloxypropionamido)-penicillansäure,
6- (a-Athoxypropionamido)-penicillansäure,
6-(a-Methoxyvaleramido)-penicillansäure,
6- (a-Hexadecyloxybutyramido)-penicillan- sÏure,
6- (a-Athoxycapronamido)-penicillansäure,
6- (a-Octadecyloxypropionamido)-penicillan- sÏure, 6- [a- (2-Athylhexyl)-oxypropionamidol- penicillansÏure,
6- (α
-¯thoxybutyramido)-penicillansÏure,
6- (a-Athoxyisovaleramido)-penicillansäure,
6-(a-Benzyloxybutyramido)-penicillansäure,
6-(a-Benzyloxyisovaleramido)-penicillansäure,
6- (a-Benzhydriloxypropionamido)-penicillan- säure,
6- (a-Methyl'oxycapronamido)-penicillansäure,
6-(α-Isobutoxyisovaleramido)-penicillansÏure,
6- [a- (2-Phenyläthyl)-oxycapronamido]- penicillansÏure, 6- [a- (3-Phenyl-1-propyl)-oxypropionamido]- penicillansäure und 6-(α-Lauryloxypropionamido)penicillansÏure.
Alle diese genannten Verbindungen zeigen nach ihrer Abtrennung eine ¯-Lactamstruktur, nachweisbar durch Infrarotanalyse, und inhibieren Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 001 Gew. %.
Process for the preparation of penicillin derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of penicillin derivatives of the general formula
EMI1.1
as well as non-toxic salts of these acids. In the formula, Ri denotes a cyclohexyl, cyclopentyl, benzyl, allyl, benzhydril, 2-phenylethyl or 3-phenyl-1-propyl group or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms and Ra denotes a cyclohexyl, cyclopentyl or lower alkyl group.
The penicillin derivatives prepared according to the invention are valuable antibacterial agents. They can serve as additives to animal feed, furthermore as agents for the treatment of mastitis in horned cattle and as therapeutic agents in poultry and animals, as well as in humans. In particular, they are used to treat infectious diseases caused by Gram-positive bacteria.
Antibacterial agents such as benzylpenicillin have proven to be highly effective in the treatment of infectious diseases caused by Gram-positive bacteria. However, these agents have the serious disadvantage that they are unstable in aqueous acids. B. affects oral administration. Furthermore, they are ineffective against some bacterial strains which produce penicillinase. In addition to their antibacterial activity, many of the new compounds prepared according to the invention show remarkable resistance to destruction by acid or by penicillinase or are effective against benzylpenicillin-resistant bacterial strains.
The manufacturing process according to the invention is characterized in that 6-aminopenicillanic acid or one of its neutral salts with an acylating agent of the general formula
EMI1.2
wherein Z is a functional radical leaving the acylation, is reacted.
Non-toxic salts of the acids prepared according to the invention are the salts of sodium, potassium, calcium and aluminum, the ammonium salts, the substituted ammonium salts, e.g. B. Salts of such non-toxic amines, such as trialkylamines, including triethylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-5-phenethylamine, l-ephenamine, N, N'-di benzylethylenediamine, dehydroabietylamine, N, N'-bis dehydroabietylethylenediamine and other amines, which have been found to be useful in the past for forming salts with benzylpenicillin.
The expression? Alkyl? means straight or branched chain, saturated, aliphatic hydrocarbon groups having 1 to 20 carbon atoms, e.g. B. methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, amyl, hexyl, lauryl, octadecyl, tetradecyl, hexadecyl, etc. Under lower alkyl groups are understood such groups with 1 to 6 carbon atoms.
The action of penicillin derivatives prepared according to the invention in which the radicals Rt and Rs are lower alkyl groups and in particular those in which the radical Ro is a methyl group and the radical R1 is a lower alkyl group is particularly favorable.
Acylating agents of the general formula (II) are acid halides, in particular the acid chlorides, but also acid bromides or acid anhydrides and mixed anhydrides with other carboxylic acids, including monoesters and in particular lower aliphatic esters of carbonic acid.
Such acid chlorides, acid bromides or acid anhydrides which can be used in the process according to the invention can be prepared from the corresponding a-alkoxy (z-substituted acetic acid, where the a-substituent corresponds to the radical R2 in the general formula I) by processes such as those from Literature for the preparation of analogous acids, such as phenylacetic acid and phenoxyacetic acid, are known In those cases where such substituted acetic acids have not yet been described, they can be obtained from the suitable aliphatic alcohol and the suitable α-chloro- or α-bromo-α -sub- substituted acetic acid can be prepared by known methods.
A preferred mode of operation of the process according to the invention works using mixed anhydrides as acylating agents. Such mixed anhydrides can be prepared by reacting an acid of the general formula
EMI2.1
with an alkyl ester of chlorocarbonic acid in the presence of a tertiary hydrocarbon or aliphatic amine, such as triethylamine, in an anhydrous, inert and preferably water-miscible solvent, such as p-dioxane and optionally in the presence of a small amount of pure, dry acetone, with The advantage is working in the cold at around 4 C and allowing the reaction to take around 30 minutes.
To dissolve a mixed anhydride prepared in this way, a cooled solution of 6-aminoperiricillanic acid and a tertiary hydrocarbon amine, e.g. B. triethylamine, in a solvent such as water, are added. The reaction mixture is advantageously stirred for a period of about 1 hour, the substituted ammonium salt of the desired product being formed. The mixture can then be mixed at alkaline pH with a water-insoluble solvent, such as. B. Ather, extracted to remove unreacted starting materials.
The product in the aqueous phase is then advantageously converted into the free acid, preferably in the cold under a layer of ether by adding dilute mineral acid, e.g. B. 5 NHgSO to a pH of 2. The free acid can then be extracted with a water-immiscible, neutral, organic solvent such as ether, after which the extract is washed with cold water and optionally dried. The product contained in the ethereal extract in the form of the free acid can then be converted into any desired metal or amine salt by treating it with the appropriate base. Such bases are, for. B. Procaine or a solution of potassium 2-ethylhexanoate in dry n-butanol.
The salts obtained in this way are usually insoluble in solvents such as ether and can be separated off by simple filtration.
Another procedure for preparing an ethereal solution of the acid form of the new compounds consists in preparing an aqueous solution of 6-aminopenicillanic acid and sodium bicarbonate, adding the acid chloride and shaking vigorously at room temperature during e.g. B. 20 to 60 minutes. The mixture is then extracted with ether in order to remove unreacted or hydrolyzed starting products. The solution is now acidified to pH 2 and the free acid form of the product is extracted with ether.
The essential extract is dried, e.g. B. with anhydrous sodium sulfate, whereupon, after removal of the drying agent, a dry, ethereal solution remains, from which the product can be easily isolated, preferably in the form of an ether-insoluble salt such as the potassium salt. This method is used to advantage when the acid chloride reacts more rapidly with a primary amine than it does with water, which can be determined by a simple test. In this procedure, the acid chloride can be replaced by equimolecular amounts of the corresponding acid bromide or acid anhydride.
Since some of the antibiotic substances prepared according to the invention are relatively unstable compounds which are easily subject to chemical changes in which the antibiotic activity is lost, it appears desirable to use reaction conditions such that the substances do not decompose. Naturally, the reaction conditions to be observed will largely depend on the reactivity of the chemical reagents used. In most cases a compromise has to be made between using very mild reaction conditions for longer reaction times or using more vigorous reaction conditions for a shorter time with the possibility of decomposition of some of the antibiotic substance.
The temperatures to be selected for the preparation of derivatives of the 6-amines penicillanic acid should generally not exceed 30.degree. In some cases room temperature is suitable. Strongly alkaline or strongly acidic reaction conditions should be avoided in the process according to the invention. It is advantageous to carry out the process at a pH range of 6 to 9, which is usually achieved by using a buffer, e.g. B. a solution of sodium bicarbonate or a sodium phosphate buffer can be achieved.
In addition to aqueous reaction media including filtered fermentation broths or aqueous solution of crude 6-aminopenicillanic acid, organic solvents can also be used, e.g. B. dimethylformamide, dimethylacetamide, chloroform, acetone, methyl isobutyl ketone and dioxane. It often proves to be particularly advantageous to add a solution of the acylating agent in an inert and preferably water-miscible solvent, such as acetone or dimethylformamide, to an aqueous solution of a salt of 6-aminopenicillanic acid. Vigorous stirring is naturally advantageous when more than one phase is present, e.g. B. solid and liquid or two liquid phases.
After the actual production reaction has been carried out, the products obtained can be worked up by those techniques as are known for benzylpenicillin and phenoxymethylpenicillin. So the end product can be extracted with diethyl ether or n-butanol at acidic pH, whereupon it by lyophilization or by conversion into a solvent-insoluble salt, eg. B. can be separated by neutralization with a n-butanolic solution of potassium 2-ethylhexanoate. The end product can also be precipitated from aqueous solution as the water-insoluble salt of an amine, or obtained therefrom directly by lyophilization, preferably in the form of a sodium or potassium salt.
If the product was obtained as a triethylamine salt, it can be converted into the free acid form and then into another salt, as is known for benzylpenicillin or other penicillins. Treatment of such a triethylamine compound in water with sodium hydroxide gives the sodium salt, after which the triethylamine can be separated off by extraction, for example with toluene. Treatment of the sodium salt with strong aqueous acids leads to the formation of the free acid form, from which other amine salts can be prepared, e.g. B. that of procaine by reaction with the corresponding amino base. Salts produced in this way can be separated off by lyophilization or, if the product is insoluble, by filtration.
A method for isolating the product as a crystalline potassium salt consists in extracting from an aqueous, acidic solution (e.g. at pH 2) with diethyl ether, drying the ether and adding at least one equivalent of a solution of potassium 2-ethyl hexanoate in dry n-butanol. The potassium salt precipitates, usually in crystalline form, and can be separated by filtration or decantation.
example 1
Production of a-butoxypropionic acid
74 g = 1 mol of 1-bubanol were added dropwise, with stirring, to a mixture of 400 ml of toluene and 25 g = 0.54 mol of sodium as a 50% dispersion of the sodium in eicosan. The reaction vessel was occasionally cooled with cold water in order to moderate the exothermic reaction. One hour after the addition of the 1-butanol was complete, the reaction vessel was heated to 70 ° C., whereupon 90.5 g = 0.5 moles of ethyl a-bromopropionate were added dropwise.
After refluxing for one hour, the reaction vessel was cooled and a solution of 24 g of sodium hydroxide in 200 ml of water was introduced into the same. The mixture was stirred vigorously at reflux for 2 hours. The aqueous phase was then separated off from the cooled reaction mixture. The toluene phase was extracted once with 200 ml of water. The cold, combined, aqueous phases were acidified with concentrated hydrochloric acid. The 61 which separated off was extracted in 3 portions with 600 ml of toluene. The toluene extracts were dried with sodium sulfate and the solvent was driven off under reduced pressure.
Vacuum distillation of the residue gave the a-butoxypropionic acid in a yield of 53.5%, boiling point 105 to 110 ° C. (11 mm).
Manufacture of potassium 6- (a-butoxypropionamido) penicillanate
16.2 g = 0.15 mol of ethyl chloroformate were added dropwise to a solution of 22.2 g = 0.15 mol of a-butoxypropionic acid and 21 ml = 0.15 mol of triethylamine in 150 ml of methylene dichloride at -6 to -2.degree . After stirring at -6 for 15 minutes, a solution, previously cooled to 0 C, of 37.8 g = 0.45 mol of sodium bicarbonate, 32.4 g = 0.15 mol of 6-aminopenicillanic acid, 150 ml of acetone was poured in one go and 225 ml of water are added.
The reaction mixture was stirred vigorously at 0 C for 1/2 hour, during which time there was a slow evolution of carbon dioxide. The reaction mixture was extracted twice with ether. The ether extracts were discarded. The aqueous phase was covered with a layer of ether and acidified to pH 2 with 42% phosphoric acid. The acidified mixture was extracted with a total of 600 ml of ether in 3 portions. The ethereal extracts were dried with sodium sulfate, filtered and treated with 90 ml of a solution of potassium 2-ethylhexanoate in the equivalent of 0.15 mol in ether. The potassium salt was created in crystalline form.
The solid salt was filtered off and washed on the filter with 600 ml of acetone in 4 portions. After drying in vacuo, the potassium salt of 6- (a-but oxypropionamid'o) penicillic acid 29 weighed 1 g. It contained the β-lactam structure as confirmed by infrared analysis. It inhibited staph. aureus Smith at a concentration of 0.1 mcg / ml. The cure dose CDgo to mice with intramuscular injection was below 0.8 mcg / kg.
Preparation of an essential solution of
Potassium 2-ethylhexanoate
A 40% strength solution of potassium 2-ethylhexanoate in 1-butanol was distilled at water bath temperature and under the vacuum of a water jet pump until no more solvent escaped. The cooled viscous residue was stirred with enough ether to finally give a solution of about 40 to 45% concentration.
Example 2
Preparation of α-Cyclohexylpropiondure 100.2 g = 1 mol of cyclohexanol was added dropwise with stirring to a mixture of 400 ml of toluene and 23 g = 0.54 mol of sodium as a 50% igue dispersion of sodium in eicosane. The reaction vessel was occasionally cooled with cold water in order to moderate the exothermic reaction.
After half of the cyclohexanol had been added, an additional 300 ml of toluene was added.
Half an hour after the 1-butanol had been added, the reaction vessel was heated to 70 ° C. and 90.5 g = 0.5 mol of ethyl a-bromopropionate were added dropwise over the course of 1/2 hour.
After refluxing for 12 hours, the reaction vessel was cooled and a solution of 24 g of sodium hydroxide in 100 ml of water was introduced. The mixture was refluxed for 1 1/2 hours with vigorous stirring.
The aqueous phase was separated from the cooled reaction mixture. The toluene phase was extracted twice with 200 ml of water. The cold, combined, aqueous phases were acidified with concentrated hydrochloric acid. The bi which separated out was extracted with 400 ml of toluene in 2 portions.
The toluene extracts were dried with sodium sulfate and the solvent was driven off under reduced pressure. Vacuum distillation of the residue gave the α-cyclohexyloxypropionic acid in a yield of 24.2 g. Boiling point 130 to 133 C (7 mm).
Production of Kalizcm-6- (a-Cyclohexyloxypropionamido) -penicillanate
15.2 g = 0.1405 mol of ethyl chloroformate were added dropwise with stirring to a solution of 24.2 g = 0.1405 mol of a-cyclohexyloxypropionic acid, 19.7 ml = 0.1405 mol of triethylamine and 140 ml of methylene dichloride at about -5 ° C admitted.
After stirring at -5 C for 15 minutes, a solution of 35.4 g = 0.422 mol of sodium bicarbonate, 30.4 g = 0.1405 mol of 6 aminopenicillanic acid, 140 ml of acetone and 210 ml of water, which had previously been added 0 C had been cooled, added in one portion. The reaction mixture was stirred vigorously at 0 C for 2 hours, during which time a slow evolution of carbon dioxide took place. The reaction mixture was extracted three times with 200 ml portions of ether. The essential extracts were discarded. The cold aqueous phase was covered with ether and acidified to pH 2 with 42% phosphoric acid.
The acidified mixture was extracted with a total of 700 ml of ether in 3 portions. The ethereal extracts were dried with sodium sulfate, filtered and treated with 85 ml of an ethereal solution containing 0.14 mol of potassium 2-ethylhexanoate. The solvent was decanted off from the oily product, whereupon the latter was covered with 400 ml of acetone. The potassium salt quickly separated out in crystalline form. The solid compound was filtered off and washed on the filter with additional acetone. After removing the solvent and drying in vacuo over phosphorus pentoxide, the resulting potassium salt of 6- (a-cyclohexyloxypropionamido) -penicillanic acid weighed 30.0 g.
It contained the sslactam structure, detectable by infrared analysis. It inhibited staph. aureus Smith at a concentration of 0.1 mcg / ml. The cure dose CD .., opposite Staph. aureus Smith when injected intramuscularly in mice was 1.8 mcg / kg.
Example 3
Preparation of potassium 6 - (α-methoxybutyramido) penicillanate
16.2 g = 0.15 mol of ethyl chloroformate were added dropwise with stirring to a solution of 17.8 g = 0.15 mol of a-methoxybutyric acid, 21.0 ml = 0.15 mol of triethylamine and 150 ml of methylene dichloride at approximately -5 C added. After stirring at -5 C for about 15 minutes, a solution of 37.8 g = 0.45 mol of sodium bicarbonate, 32.4 g = 0.15 mol of 6-amino penicillanic acid, 150 ml of acetone and 225 ml of water, which had previously been cooled to 0 C, added in one portion.
The reaction mixture was stirred vigorously at 0 C for about 2 hours, during which time a slow evolution of carbon dioxide took place. The reaction mixture was extracted three times with 200 ml portions of ether. The essential extracts were discarded. The cold aqueous phase was covered with ether and acidified to pH 2 with 42% phosphoric acid. The acidified mixture was extracted with a total of 600 ml of ether in three portions.
The ether extracts were dried with sodium sulfate, filtered and treated with 90 ml of an ethereal solution of potassium 2-ethylhexanoate containing 0.15 mol of the salt. The solvent was decanted and 400 ml of acetone were added to the remaining product. The resulting precipitate was filtered and washed on the filter with additional acetone. After removing the solvent and drying in vacuo over phosphorus pentoxide, the potassium salt of 6- (a-methoxybutyramido) -penicillanic acid was obtained. It showed a lactam structure detectable by infrared analysis and inhibited Staph. aureus Smith at a concentration of 0.001% by weight.
Example 4
Manufacture of potassium 6- (c-allyloxyisovaleramido) penicillanate
16.2 g = 0.15 mol of ethyl chloroformate were added dropwise with stirring to a solution of 23.7 g = 0.15 mol of α-allyloxyisovaleric acid, 21.0 ml = 0.15 mol of triethylamine and 150 ml of methylene dichloride at approximately 5 C added.
After stirring for 15 minutes at -5 C, a solution of 37.8 g = 0.45 mol of sodium bicarbonate, 32.4 g = 0.15 mol of 6-aminopenicillanic acid, 150 ml of acetone and 225 ml of water was poured in one pour , which had previously been cooled to 0 C, added. The reaction mixture was stirred vigorously at 0 C for about 2 hours, during which time there was a slow evolution of carbon dioxide. The reaction mixture was extracted three times with 200 ml portions of ether. The essential extracts were discarded. The cold aqueous phase was covered with ether and acidified to pH 2 with 42% phosphoric acid.
The acidified mixture was extracted with a total of 600 ml of ether in three portions. The ethereal extracts were dried with sodium sulfate, filtered and treated with 90 ml of an ethereal solution of potassium 2-ethylhexanoate in the equivalent of 0.15 mol. The solution was decanted and 400 ml of acetone were added to the product that remained. The resulting precipitate was filtered off and washed on the filter with additional acetone.
After driving off the solvent and drying in vacuo over phosphorus pentoxide, the potassium salt of 6- (a allyloxyisovaleramido) -penicillanic acid remained. It contained the ß-lactam structure, detectable by infrared analysis, and inhibited Staph. aureus Smith at a concentration of 0.001% by weight.
Example 5 Preparation of Potassium 6- (a-
Dodecyloxypropionamido) penicillanate 16.2 g = 0.15 mol of ethyl chloroformate were added dropwise with stirring to a solution of 38.9 g = 0.15 mol of α-dodecyloxypropionic acid, 21.0 ml = 0.15 mol of triethylamine in 150 ml of methylene dichloride about -5 C added. After stirring for 15 minutes at -5 C, a solution of 37.8 g = 0.45 mol of sodium bicarbonate, 32.4 g = 0.15 mol of 6 aminopenicillanic acid, 150 ml of acetone and 225 ml of water was added all at once had previously been cooled to 0 C, added.
The reaction mixture was stirred vigorously at 0 C for about 2 hours, during which time there was a slow evolution of carbon dioxide. The reaction mixture was extracted three times with 200 ml portions of ether. The essential extracts were discarded. The cold aqueous phase was covered with ether and acidified to pH 2 with 42% phosphoric acid. The acidified mixture was extracted with a total of 600 ml of ether in three portions. The ethereal extracts were dried with sodium sulfate, filtered and treated with 90 ml of an ethereal solution of potassium 2-ethylhexanoate in the equivalent of 0.15 mol. The solvent was decanted from the product and 400 ml of acetone were added to the latter.
The resulting precipitate was filtered off and washed on the filter with additional acetone. After removing the solvent and drying in vacuo over phosphorus pentoxide, the potassium salt of 6- (α-allyloxyisovaleramido) -penicillanic acid was obtained. It contained the ß-lactam structure detectable by infrared analysis and inhibited staph. aureus Smith at a concentration of 0.001% by weight.
Example 6
Production of
Potassium 6 - (α-isopropoxypropionamido) penicillanate
16.2 g = 0.15 mol of ethyl chloroformate were added dropwise with stirring to a solution of 19.8 g = 0.15 mol of α-isopropoxypropionic acid, 21.0 ml = 0.15 mol of triethylamine in 150 ml of methylene dichloride at approximately 5 C added.
After stirring at -5 C for 15 minutes, a solution of 37.8 g = 0.45 mol sodium bicarbonate, 32.4 g = 0.15 mol 6-aminopenicillanic acid, 150 ml acetone and 250 ml water, which had previously been cooled to 0 C was added. The reaction mixture was stirred vigorously at 0 C for about 2 hours, during which time there was a slow evolution of carbon dioxide. The reaction mixture was extracted three times with 200 ml portions of ether. The essential extracts were discarded. The cold aqueous phase was covered with a layer of ether and acidified to pH 2 with 42% phosphoric acid.
The acidified mixture was extracted with a total of 600 ml of ether in three portions.
The ethereal extracts were dried with sodium sulfate, filtered and treated with 90 mD of an ethereal solution of potassium 2-ethylhexanoate equivalent to 0.15 mol of this salt. The solution was decanted from the product) and 400 ml of ether were added to the latter. The resulting precipitate was filtered off and washed on the filter with additional acetone. After removing the solvent and drying in vacuo over phosphorus pentoxide, the potassium salt of 6- (a-isopropoxypropionamido) -penicillanic acid was obtained. It contained the ¯ lactam structure, detectable by infrared analysis, and inhibited Staph. aureus Smith at a concentration of 0.001% by weight.
If, in the procedure according to Example 1, the a-butoxypropionic acid is replaced with 0.15 mol each of a-cyclopentyloxypropionic acid, a-cyclopentylhexanecarboxylic acid, a-benzyloxypropionic acid, a-ethoxypropionic acid, c-methoxyvaleric acid, ra-hexadecyloxybutyric acid, a-ethoxycapypropionic acid, α- (2-Ethylhexyl) -oxypropionic acid, α-ethoxybutyric acid, α-¯thoxyisovaleric acid, α-benzyloxybutyric acid, α-benzyloxyisovaleric acid, -benzhydriloxypropionic acid, α-methoxycaproic acid, α-isobutoxyisovaleric acid, α-isobutoxyisovaleric acid, phenyl-2-oxycaproic acid, a- isobutoxyisovaleric acid (2-phenyl) α
- (3-Phenyl-1-propyl) -oxypropionic acid and a-lauryloxypropionic acid, this gives 6- (a-cyclopentyloxypropionamido) -penicillanic acid, 6- (a-cyclopentyloxyhexanamido) -penicillanic acid, 6- (a-benzyloxypropionamido) -penicillanic acid,
6- (a-Athoxypropionamido) penicillanic acid,
6- (a-methoxyvaleramido) penicillanic acid,
6- (a-hexadecyloxybutyramido) -penicillanic acid,
6- (a-Athoxycapronamido) -penicillanic acid,
6- (a-Octadecyloxypropionamido) -penicillanic acid, 6- [a- (2-Ethylhexyl) -oxypropionamidol- penicillanic acid,
6- (?
Thoxybutyramido) penicillic acid,
6- (a-Athoxyisovaleramido) -penicillanic acid,
6- (a-benzyloxybutyramido) penicillanic acid,
6- (a-Benzyloxyisovaleramido) -penicillanic acid,
6- (a-Benzhydriloxypropionamido) -penicillanic acid,
6- (a-Methyl'oxycapronamido) -penicillanic acid,
6 - (α-isobutoxyisovaleramido) -penicillanic acid,
6- [α- (2-phenylethyl) -oxycapronamido] penicillic acid, 6- [a- (3-phenyl-1-propyl) -oxypropionamido] penicillanic acid and 6 - (α-lauryloxypropionamido) penicillic acid.
After their separation, all these compounds mentioned show a ¯-lactam structure, detectable by infrared analysis, and inhibit Staph. aureus Smith at a concentration of 0.001% by weight.