Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinderivaten der allgemeinen Formel
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sowie nicht-toxischer Salze dieser Säuren. In der Formel bedeutet Ri eine Cyclohexyl-, Cyclopentyl-, Benzyl-, Allyl-, Benzhydril-, 2-Phenyläthyl-oder 3- Phenyl-1-propylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und Ra eine Cyclohexyl-, Cyclopentyl-oder niedrige Alkylgruppe.
Die erfindungsgemäss hergestellten Penicillinderivate sind wertvolle antibakterielle Agenzien. Sie kön- nen als Zusätze zu tierischem Futter dienen, ferner als Agenzien zur Behandlung von Mastitis bei Hornvieh und als therapeutische Agenzien bei Federvieh und Tieren, wie auch beim Menschen. Sie dienen hierbei insbesondere zur Behandlung infektiöser Erkrankungen, die durch Gram-positive Bakterien verursacht sind.
Antibakterielle Agenzien, wie das Benzylpeni- cillin, haben sich in der Vergangenheit als hochwirksam in der Therapie infektiöser Erkrankungen, die durch Gram-positive Bakterien verursacht wurden, erwiesen. Jedoch zeigen diese Agenzien den schwerwiegenden Nachteil, dal3 sie in wässrigen Säu- ren instabil sind, was sich z. B. bei oraler Verabreichung auswirkt. Ferner sind sie unwirksam gegen über manchen Bakterienstämmen, welche Penicil- linase produzieren. Viele der erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen zeigen ausser ihrer antibakteriellen Aktivität bemerkenswerten Widerstand gegenüber der Zerstörung durch Säure oder durch Penicillinase oder sind wirksam gegenüber benzylpenicillin-resistenten Bakterienstämmen.
Das eriindungsgemässe Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, dal3 6-AminopenicillansÏure oder eines ihrer Neutralsalze mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel
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worin Z ein bei der Acylierung austretender funk tioneller Rest ist, umgesetzt wird.
Nicht toxische Salze der erfindungsgemäss hergestellten Säuren sind die Salze des Natriums, Kaliums, Kalziums und Aluminiums, die Ammoniumsalze, die substituierten Ammoniumsalze, z. B. Salze solcher nichttoxischer Amine, wie Trialkylamine, einschliesslich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-5-phenethylamin, l-Ephenamin, N, N'-Di benzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N, N'-bis Dehydroabietyläthylendiamin sowie andere Amine, welche sich in der Vergangenheit zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin als nützlich erwiesen haben.
Der hiervor benutzte Ausdruck ?Alkyl? bedeutet gerade-oder verzweigtkettige, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Hexyl, Lauryl, Octadecyl, Tetradecyl, Hexadecyl usw. Unter niedrige Alkyl- gruppen werden solche Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden.
Besonders günstig ist die Wirkung von erfindungsgemäss hergestellten Penicillinderivaten, in welchen die Reste Rt und Rs, niedrige Alkylgruppen sind und insbesondere solche, in welchen der Rest Ro eine Methylgruppe und der Rest Rl eine niedrige Alkylgruppe ist.
Als Acylierungsmittel der allgemeinen Formel (II) eignen sich Säurehalogenide, insbesondere die Säure- chloride, daneben aber auch Säurebromide oder Säureanhydride sowie Mischanhydride mit anderen Carbonsäuren einschliesslich Monoester und insbe- sondere niedrigere aliphatische Ester der Kohlensaure.
Solche im erfindungsgemässen Verfahren ver wendbaren Säurechloride, Säurebromide oder Säure- anhydride können aus der entsprechenden a-Alkoxy (z-substituierten Essigsäure, wobei der a-Substituent dem Rest R2 in der allgemeinen Formel I entspricht, nach Verfahren hergestellt werden, wie sie aus der Literatur zur Herstellung analoger Säuren, wie der Phenylessigsäure und der Phenoxyessigsäure, bekannt sind. In denjenigen Fällen, wo solche substituierbe Essigsäuren bisher nicht beschrieben worden sind, können sie aus dem geeigneten aliphatischen Alkohol und der geeigneten a-Chlor-oder a-Brom-a-sub- stituierten Essigsäure nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Eine bevorzugte Arbeitsweise des erfindungsge- mässen Verfahrens arbeitet unter Verwendung von Mischanhydriden als Acylierungsmittel. Solche Mischanhydride sind herstellbar durch Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel
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mit einem Alkylester der Chlorkohlensäure in Gegenwart eines tertiären Kohlenwasserstoff-oder aliphatischen Amins, wie des Triäthylamins, in einem wasserfreien inerten und vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie in p-Dioxan und gegebenenfalls in Gegenwart einer kleinen Menge reinen, trockenen Acetons, wobei man mit Vorteil in der Kälte bei etwa 4 C arbeitet und die Reaktion etwa 30 Minuten dauern lässt.
Zur Lösung eines derart hergestellten Mischanhydrids kann hierauf eine abgekühlte Lösung der 6-Aminoperiricillansäure und ein tertiäres Kohlenwasserstoffamin, z. B. Triäthyl- amin, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, zugegeben werden. Das Reaktionsgemenge wird mit Vorteil während der Dauer von etwa 1 Stunde gerührt, wobei sich das substituierte Ammoniumsalz des gewünschten Produktes bildet. Anschliessend kann die Mischung bei alkalischem pH-Wert mit einem in Wasser unlöslichen Lösungsmittel, wie z. B. Ather, extrahiert werden, um nicht umgesetzte Ausgangsprodukte zu entfernen.
Das Produkt in der wässrigen Phase wird hiernach vorteilhaft in die freie Säure übergeführt, vorzugsweise in der Kälte unter einer Schicht von Ather durch Zugabe von verdünnter Mineralsäure, z. B. 5 NHgSO bis zu einem pH Wert von 2. Die freie Säure kann hiernach mit einem mit Wasser nicht mischbaren, neutralen, organischen Lösungsmittel, wie Ather, extrahiert werden, wonach der Extrakt mit Wasser in der Kälte gewaschen und gegebenenfalls getrocknet wird. Das im ätherischen Extrakt in Form der freien Säure enthaltene Produkt kann hiernach in jedes gewünschte Metall-oder Aminsalz übergeführt werden, indem man es mit der geeigneten Base behandelt. Als solche Basen eignen sich z. B. das Procain oder eine Lösung von Kalium2-äthylhexanoat im trockenen n-Butanol.
Die hierbei erhaltenen Salze sind gewöhnlich in Lösungs- mitteln, wie Ather, unlöslich und können durch blosses Filtrieren abgetrennt werden.
Eine andere Arbeitsweise zur Herstellung einer ätherischen Lösung der Säureform der neuen Verbindungen besteht in der Herstellung einer wässrigen Lösung von 6-Aminopenicillansäure und Natriumbikarbonat, Zugabe des Säurechlorids und kräftigem Schütteln bei Zimmertemperatur während z. B. 20 bis 60 Minuten. Anschliessend wird das Gemisch mit Äther extrahiert, um nicht umgesetzte oder hydrolysierte Ausgangsprodukte zu entfernen. Nun wird die Lösung zum pH-Wert 2 angesäuert und die freie Säureform des Produktes mit Ather extrahiert.
Der ätherische Extrakt wird getrocknet, z. B. mit wasserfreiem Natriumsulfat, worauf nach Entfernung des Trocknungsmittels eine trockene, ätherische Lösung zurückbleibt, aus welcher das Produkt sich leicht isolieren lässt, vorzugsweise in Form eines ätherunlöslichen Salzes, wie des Kaliumsalzes. Dieses Verfahren wird mit Vorteil dann angewendet, wenn das Säurechlorid mit einem primären Amin rascher reagiert, als es dies mit Wasser tut, was sich durch einen einfachen Test feststellen lässt. Bei dieser Arbeitsweise kann das Säurechlorid ersetzt werden durch äquimolekulare Mengen des entsprechenden Säurebromids oder Säureanhydrids.
Da einige der erfindungsgemäss hergestellten antibiotischen Substanzen verhältnismässig unstabile Verbindungen sind, welche leicht chemischen Anderungen unterliegen, bei welchen die antibiotische Aktivität verlorengeht, erscheint es wünschbar, derartige Reaktionsbedingungen anzuwenden, dal3 die Zersetzung der Substanzen unterbleibt. Naturgemäss werden die einzuhaltenden Reaktionsbedingungen weitgehend von der Reaktionsbereitschaft der verwendeten chemischen Reagenzien abhängen. In den meisten Fällen muss ein Kompromiss geschlossen werden zwischen der Anwendung sehr milder Reaktionsbedingungen während längeren Reaktionszeiten oder der Verwendung kräftigerer Reaktionsbedingungen während kürzerer Zeit mit der Möglichkeit der Zersetzung eines Anteils der antibiotischen Substanz.
Die zur Herstellung von Derivaten der 6-Amine penicillansäure zu wählenden Temperaturen sollten im allgemeinen 30 C nicht überschreiten. In manchen Fällen ist Zimmertemperatur geeignet. Stark alkalische oder stark saure Reaktionsbedingungen sollten beim erfindungsgemässen Verfahren vermieden werden. Es ist vorteilhaft, das Verfahren bei einem pH-Bereich von 6 bis 9 durchzuführen, was in üblicher Weise durch Verwendung eines Puffers, z. B. einer Lösung von Natriumbikarbonat oder eines Natriumphosphatpuffers, erreicht werden kann.
Ausser wäl3rigen Reaktionsmedien einschliesslich filtrierter Fermentationsbrühen oder wässriger Lösung von roher 6-Aminopenicillansäure können auch organische Lösungsmittel verwendet werden, z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Chloroform, Aceton, Methylisobutylketon und Dioxan. Häufig erweist es sich als besonders vorteilhaft, zu einer wässrigen Lösung eines Salzes der 6-Aminopenicillan- säure eine Lösung des Acylierungsmittels in einem inerten und vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Dimethylformamid, zuzugeben. Kräftiges Rühren ist naturgemäss dann von Vorteil, wenn mehr als eine Phase zugegen ist, z. B. feste und flüssige oder zwei flüssige Phasen.
Nach Durchführung der eigentlichen Herstel lungsreaktion können die erhaltenen Produkte nach denjenigen Techniken aufgearbeitet werden, wie sie für Benzylpenicillin und Phenoxymethylpenicillin bekannt sind. So kann das Endprodukt mit Diäthyl- äther oder n-Butanol bei saurem pH-Wert extrahiert werden, worauf es durch Lyophilisation oder durch Umwandlung in ein lösungsmittelunlösliches Salz, z. B. durch Neutralisation mit einer n-butanolischen Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat abgetrennt werden kann. Das Endprodukt kann auch aus wässriger Lösung als wasserunlösliches Salz eines Amins ausgefällt werden, oder daraus direkt durch Lyophilisation vorzugsweise in Form eines Natrium-oder Kaliumsalzes gewonnen werden.
Falls das Produkt als Triäthylaminsalz erhalten wurde, kann es in die freie Säureform und hernach in ein anderes Salz übergeführt werden, wie dies für Benzylpenicill'in oder andere Penicilline bekannt ist. So ergibt die Behandlung einer solchen Triäthylaminverbindung in Wasser mit Natriumhydroxyd das Natriumsalz, wonach das Triäthylamin durch Extraktion, zum Beispiel mit Toluol, abgeschieden werden kann. Behandlung des Natriumsalzes mit starken wässrigen Säuren führt zur Bildung der freien Säureform, woraus andere Aminsalze herstellbar sind, z. B. dasjenige des Procains durch Reaktion mit der entsprechenden Aminobase. Derart hergestellte Salze können durch Lyophilisation oder, sofern das Produkt unlöslich ist, durch Filtration abgetrennt werden.
Ein Verfahren zur Isolierung des Produktes alis kristallines Kaliumsalz besteht im Extrahieren aus einer wässrigen, sauren Lösung (z. B. beim pH-Wert 2) mit Diäthyläther, Trocknen des Athers und Zugabe von wenigstens einem Aquivalent einer Lösung von Kalium-2-äthyl- hexanoat in trockenem n-Butanol. Das Kaliumsalz fällt aus, gewöhnlich in kristalliner Form, und kann durch Filtration oder Dekantieren abgetrennt werden.
Beispiel 1
Herstellung van a-Butoxypropionsaure
74 g = 1 Mol l-Bubanol wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Mischung von 400 ml Toluol und 25 g = 0, 54 Mol Natrium als 50 Oige Disper- sion des Natriums in Eicosan zugefügt. Das Reaktionsgefäss wurde ab und zu mit kaltem Wasser gekühlt um die exotherme Reaktion zu mässigen. Eine Stunde nachdem die Zugabe des 1-Butanols vollendet war, wurde das Reaktionsgefäss auf 70 C erwärmt, worauf tropfenweise 90, 5 g = 0, 5 Mol a Athyl-a-brompropionat zugegeben wurde.
Nachdem eine Stunde lang am Rückfluss gekocht worden war, wurde das Reaktionsgefäss gekühlt und eine Lösung von 24 g Natriumhydroxyd in 200 mli Wasser in dasselbe eingeführt. Die Mischung wurde am Rückfluss während 2 Stunden kräftig gerührt. Die wäss- rige Phase wurde hiernach aus der gekühlten Reaktionsmischung abgetrennt. Die Toluolphase wurde einmal mit 200 ml Wasser extrahiert. Dile kalten, vereinigten, wässrigen Phasen wurden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das sich abtrennende 61 wurde mit 600 ml Toluol in 3 Portionen extrahiert. Die Tolualextrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgetrieben.
Vakuumdestillation des Rückstands ergab die a-Butoxypropionsäure in einer Ausbeute von 53, 5%, Siedepunkt 105 bis 110 C (11 mm).
Herstellung von Kalium-6- (a-Butoxypropionamido)-penicillanat
16, 2 g = 0, 15 Mol Athylchlorformiat wurden tropfenweise zu einer Lösung von 22, 2 g = 0, 15 Mol a-Butoxypropionsäure und 21 ml = 0, 15 Mol Tri äthylamin in 150 ml Methylendichlorid bei-6 bis -2 C zugegeben. Nachdem bei-6 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde in einem Guss eine zuvor auf 0 C abgekühlte Lösung von 37, 8 g = 0, 45 Mol Natriumbikarbonat, 32, 4 g = 0, 15 Mol 6-Aminopenicillansäure, 150 mli Aceton und 225 ml Wasser zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 C während 1t/2 Stunden kräftig gerührt, wobei sich während dieser Zeit eine langsame Entwicklung von Kohlendioxyd ergab. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit Ather extrahiert. Die Atherextrakte wurden verworfen. Die wässrige Phase wurde mit Ather überschichtet und auf den pH-Wert 2 mit 42%piger Phosphorsäure angesäuert. Die angesäuerte Mischung wurde mit einer Gesamtmenge von 600 ml Ather in 3 Portionen extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 90 ml einer Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat im ¯quivalent von 0, 15 Mol in Ather behandelt. Es entstand das Kaliumsalz in kristalliner Form.
Das feste Salz wurde abfiltriert und auf dem Filter mit 600 ml Aceton in 4 Portionen gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum wog das Kaliumsalz der 6-(a-But oxypropionamid'o)-penicillansaure 29, 1 g. Es enthielt die ss-Lactam-Struktur, wie durch Infrarot-Analyse nachgewiesen wurde. Es inhibierte Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 1 mcg/ml. Die Heilungsdosis CDgo gegenüber Mäusen bei intramuskulärer Injektion lag unter 0, 8 mcg/kg.
Herstellung einer atherischen Lösung von
Kalium-2-Athylhexanoat
Eine 40 % ige Losung von Kalium-2-äthylhexanoat in 1-Butanol wurde bei Wasserbadtemperatur und unter dem Vakuum einer Wasserstrahlpumpe destilliert, bis kein Lösungsmittel mehr entwich. Der gekühlte viskose Rückstand wurde mit genügend Ather durchgerührt, dass sich schliesslich eine Lösung von ungefähr 40 bis 45 % Konzentration ergab.
Beispiel 2
Herstellung von a-Cyclohexylpropionsdure 100, 2 g = 1 Mol Cyclohexanol wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Mischung von 400 ml Toluol und 23 g = 0, 54 Mol Natrium als 50%igue Dispersion von Natrium in Eicosan zugefügt. Das Reaktionsgefäss wurde gelegentlich mit kaltem Wasser gekühlt, um die exotherme Reaktion zu mässigen.
Nachdem die Hälfte des Cyclohexanols zugefügt worden war, wurden zusätzlich 300 ml Toluol zugegeben.
Eine halbe Stunde nach vollendeter Zugabe des 1 Butanols wurde das Reaktionsgefäss auf 70 C erwärmt und 90, 5 g = 0, 5 Mol Athyl-a-brompropionat tropfenweise im Verlauf von 1/2 Stunde zugegeben.
Nachdem 12 Stunden lang am Rückfluss gekocht worden war, wurde das Reaktionsgefäss gekühlt und eine Lösung von 24 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser eingeführt. Die Mischung wurde unter kräftigem Rühren li/ Stunden lang am Rückfluss gekocht.
Die wässrige Phase wurde aus der gekühlten Reaktionsmischung abgetrennt. Die Toluolphase wurde zweimal mit 200 ml Wasser extrahiert. Die kalten, vereinigten, wässrigen Phasen wurden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende bl wurde mit 400 ml Toluol in 2 Portionen extrahiert.
Die Toluolextrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrieben. Vakuumdestillation des Rück- stands ergab die a-Cyclohexyloxypropionsäure in einer Ausbeute von 24, 2 g. Siedepunkt 130 bis 133 C (7 mm).
Herstellung von Kalizcm-6- (a-Cyclohexyloxypropionamido)-penicillanat
15, 2 g = 0, 1405 Mol Afhylchlorformiat wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 24, 2 g = 0, 1405 Mol a-Cyclohexyloxypropionsäure, 19, 7 ml = 0, 1405 Mol Triäthylamin und 140 ml Methylendichlorid bei ungefähr-5 C zugegeben.
Nachdem bei-5 C während 15 Minuten gerührt worden war, wurde eine Lösung von 35, 4 g = 0, 422 Mol Natriumbikarbonat, 30, 4 g = 0, 1405 Mol 6 Aminopenicillansäure, 140 ml Aceton und 210 ml Wasser, welches zuvor auf 0 C abgekühlt worden war, in einer Portion zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0 C während 2 Stunden kraftig gerührt, wobei sich während dieser Zeit eine langsame Entwicklung von Kohlendioxyd abspielte. Die Reaktionsmischung wurde dreimal mit 200 ml Portionen Ather extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden verworfen. Die kalte wässrige Phase wurde mit Ather überschichtet und mit 42 Siger Phosphorsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert.
Die angesäuerte Mischung wurde mit einer Gesamtmenge von 700 ml Ather in 3 Portionen extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 85 ml einer ätherischen Lösung, enthaltend 0, 14 Mol Kalium-2-äthylhexanoat, behandelt. Das Lösungs- mittel wurde vom öligen Produkt abdekantiert, worauf das letztere mit 400 ml Aceton überschichtet wurde. Das Kaliumsalz schied sich rasch in kristalliner Form aus. Die feste Verbindung wurde abfiltriert und auf dem Filter mit zusätzlichem Aceton gewaschen. Nach Abtreiben des Lösungsmittels und Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxyd wog das erhaltene Kaliumsalz der 6- (a-Cyclohexyloxy- propionamido)-penicillansäure 30, 0 g.
Es enthielt die ssLactamstruktur, nachweisbar durch Infrarot-Analyse. Es inhibierte Staph. aureus Smith bei einer Kon zentration von 0, 1 mcg/ml. Die Heilungsdosis CD.., gegenüber Staph. aureus Smith bei intramuskulärer Injektion in Mäusen lag bei 1, 8 mcg/kg.
Beispiel 3
Herstellung von Kalium-6-(α-Methoxybutyramido)penicillanat
16,2 g = 0,15 Mol ¯thylchlorformiat wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 17, 8 g = 0, 15 Mol a-Metlhoxybuttersäure, 21, 0 ml = 0, 15 Mol Triäthylamin und 150 ml Methylendichlorid bei ungefähr-5 C zugegeben. Nachdem bei -5 C während ungefähr 15 Minuten gerührt worden war, wurde eine Lösung von 37, 8 g = 0, 45 Mol Natriumbikarbonat, 32, 4 g = 0, 15 Mol 6-Amino penicillansäure, 150 ml Aceton und 225 ml Wasser, das zuvor auf 0 C abgekühlt worden war, in einer Portion beigefügt.
Das Reaktionsgemisch wurde krÏftig bei 0 C während ungefähr 2 Stunden gerührt, wÏhrend welcher Zeit eine langsame Entwicklung von Kohlendioxyd stattfand. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit 200 ml Portionen Äther extrahiert. Die äbherischen Extrakte wurden verworfen. Die kalte wässrige Phase wurde mit Ather überschichtet und auf den pH-Wert 2 mit 42% iger Phosphorsäure angesäuert. Die angesäuerte Mischung wurde mit insgesamt 600 ml Ather in drei Portionen extrahiert.
Die Atherextrakte warden mit Natriumsulfat getrock net, filtriert und mit 90 ml einer ätherischen Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat, enthaltend 0, 15 Mol, des Salzes behandelt. Das Lösungsmittel wurde dekantiert und das verbliebene Produkt mit 400 ml Aceton versetzt. Die erhaltene Fällung wurde filtriert und auf dem Filter mit zusätzlichem Aceton gewaschen. Nach Abtreiben des Lösungsmittels und Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxyd wurde das Kaliumsalz der 6- (a-Methoxybutyramido)-peni- cillansäure erhalten. Es zeigte eine ssLactamstrukturS nachweisbar durch Infrarotanalyse und inhibierte Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 001 Gew. %.
Beispiel 4
Herstellung von Kalium-6- (c-Allyloxyisovaleramido)-penicillanat
16, 2 g = 0, 15 Mol Athylchlorformiat wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 23, 7 g = 0, 15 Mol von a-Allyloxyisovaleriansäure, 21, 0 ml = 0, 15 Mol von Triäthylamin und 150 ml Methylendichlorid bei ungefähr-5 C zugegeben.
Nachdem während 15 Minuten bei-5 C gerührt worden war, wurde in einem Guss eine Lösung von 37, 8 g = 0, 45 Mol Natriumbikarbonat, 32, 4 g = 0, 15 Mol 6-Aminopenicillansäure, 150 ml Aceton und 225 ml Wasser, das zuvor auf 0 C abgekühlt worden war, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde kräftig bei 0 C während ungefähr 2 Stunden gerührt, während welcher Zeit eine langsame Entwicklung von Kohlendioxyd stattfand. Das Reaktionsge- misch wurde dreimal mit 200 ml Portionen Ather extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden verwor- fen. Die kalte wässrige Phase wurde mit Ather über- schichtet und mit 42 % iger Phosphorsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert.
Die angesäuerte Mischung wurde mit insgesamt 600 ml Ather in drei Portionen extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 90 ml einer ätherischen Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat im Squivalent von 0, 15 Mol behandelt. Die Lösung wurde dekantiert und das verbliebene Produkt mit 400 ml Aceton versetzt. Die entstandene Fällung wurde abfiltriert und auf dem Filter mit zusätzlichem Aceton gewaschen.
Nach dem Abtreiben des Lö sungsmittels und Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxyd, verblieben das Kaliumsalz der 6- (a Allyloxyisovaleramido)-penicillansäure. Es enthielt die ss-Lactamstruktur, nachweisbar durch In±rarotlana- lyse und inhibierte Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 001 Gew. %.
Beispiel 5 Herstellung von Kalium-6-(a-
Dodecyloxypropionamido)-penicillanat 16, 2 g = 0, 15 Mol Athylchlorformiat wurden tropfenweise unter Rührung zu einer Lösung von 38, 9 g = 0, 15 Mol von a-Dodecyloxypropionsäure, 21, 0 ml = 0, 15 Mol Triäthylamin in 150ml Methylendichlorid bei ungefähr-5 C zugegeben. Nachdem 15 Minuten lang bei-5 C gerührt worden war, wurde auf einmal eine Lösung von 37, 8 g = 0, 45 Mol Natriumbikarbonat, 32, 4 g = 0, 15 Mol 6 Aminopenicillansäure, 150 ml Aceton und 225 ml Wasser, das zuvor auf 0 C abgekühlt worden war, zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde kräfbig bei 0 C während ungefähr 2 Stunden gerührt, wobei während'dieser Zeit eine langsame Entwicklung von Kohlendioxyd stattfand. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit 200 ml Portionen Ather extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden verworfen. Die kalte wässrige Phase wurde mit Ather überschichtet und auf den pH-Wert 2 mit 42% iger Phosphorsäure angesäuert. Die angesäuerte Mischung wurde mit insgesamt 600 ml Ather in drei Portionen extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und behandelt mit 90 ml einer ätherischen Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat im Aquivalent von 0, 15 Mol. Das Lösungsmittel wurde vom Produkt dekantiert und letzteres mit 400 ml Aceton versetzt.
Die entstandene Fällung wurde abfiltriert und auf dem Filter mit zusätzlichem Aceton gewaschen. Nach Abtreiben des Lösungsmittels und Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxyd wurde das Kaliumsalz der 6-(a-Allyloxyisovaleramido)-peni- cillansäure erhalten. Es enthielt die ss-Lactamstruktur, nachweisbar durch Infrarotanalyse und inhibierte Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 001 Gew. %.
Beispiel 6
Herstellung von
Kalium-6-(α-Isopropoxypropionamido)-penicillanat
16,2 g = 0,15 Mol ¯thylchlorformiat wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 19, 8 g = 0, 15 Mol von a-Isopropoxypropionsäure, 21, 0 ml = 0, 15 Mol Triäthylamin in 150 ml Methylendichlorid bei ungefähr-5 C zugegeben.
Nachdem bei-5 C 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde auf einmal eine Lösung von 37, 8 g = 0, 45 Mol Natriumbikarbonat, 32, 4 g = 0, 15 Mol 6-Aminopenicillansäure, 150 ml Aceton und 250 ml Wasser, welche zuvor auf 0 C gekühlt worden war, zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde kräftig bei 0 C während ungefähr 2 Stunden gerührt, während welcher Zeit eine langsame Entwicklung von Kohlendioxyd stattfand. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit 200 ml Portionen Ather extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden verworfen. Die kalte wässrige Phase wurde mit Ather überschichtet und auf den pH-Wert 2 mit 42 Siger Phosphorsäure angesäuert.
Die angesäuerte Mischung wurde mit ins- gesamt 600 ml Ather in drei Portionen extrahiert.
Die ätherischen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit 90 mD einer ätherischen Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat im Aquivalent von 0, 15 Mol dieses Salzes behandelt. Die Lösung wurde vom Produkt abdekantiert) und letzteres mit 400 ml Ather versetzt. Die entstandene Fällung wurde abfiltriert und auf dem Filter mit zusätzlichem Aceton gewaschen. Nach Abtreiben des Lösungsmittels und Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxyd wurde das Kaliumsalz der 6- (a-Isopropoxypropion- amido)-penicillansäure erhalten. Es enthielt die ¯ Lactamstruktur, nachweisbar durch Infrarotanalyse und inhibierte Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 001 Gew. %.
Wird in der Arbeitsweise gemäss Beispiel 1 die a-Butoxypropionsäure ersetzt mit je 0, 15 Mol a-Cyclopentyloxypropionsäure, a-Cyclopentylhexancarbonsäure, a-Benzyloxypropionsäure, a-Athoxypropionsäure, c-Methoxyvaleriansäure, ra-Hexadecyloxybuttersaure, a-Äthoxycapronsäure, a-Octadecyloxypropionsäure, a-(2-Athylhexyl)-oxypropionsäure, a-Athoxybuttersäure, α-¯thoxyisovaleriansÏure, a-Benzyloxybuttersäure, α-BenzyloxyisovaleriansÏure, -Benzhydriloxypropionsäure, a-Methoxycapronsäure, a-Isobutoxyisovaleriansäure, a-(2-Phenyläthyl)-oxycapronsäure, α
-(3-Phenyl-1-propyl)-oxypropionsÏure und a-Lauryloxypropionsäure, so erhalt man 6-(a-Cyclopentyloxypropionamido)-penicillan sÏure, 6-(a-Cyclopentyloxyhexanamido)-penicillan- sÏure, 6-(a-Benzyloxypropionamido)-penicillansäure,
6- (a-Athoxypropionamido)-penicillansäure,
6-(a-Methoxyvaleramido)-penicillansäure,
6- (a-Hexadecyloxybutyramido)-penicillan- sÏure,
6- (a-Athoxycapronamido)-penicillansäure,
6- (a-Octadecyloxypropionamido)-penicillan- sÏure, 6- [a- (2-Athylhexyl)-oxypropionamidol- penicillansÏure,
6- (α
-¯thoxybutyramido)-penicillansÏure,
6- (a-Athoxyisovaleramido)-penicillansäure,
6-(a-Benzyloxybutyramido)-penicillansäure,
6-(a-Benzyloxyisovaleramido)-penicillansäure,
6- (a-Benzhydriloxypropionamido)-penicillan- säure,
6- (a-Methyl'oxycapronamido)-penicillansäure,
6-(α-Isobutoxyisovaleramido)-penicillansÏure,
6- [a- (2-Phenyläthyl)-oxycapronamido]- penicillansÏure, 6- [a- (3-Phenyl-1-propyl)-oxypropionamido]- penicillansäure und 6-(α-Lauryloxypropionamido)penicillansÏure.
Alle diese genannten Verbindungen zeigen nach ihrer Abtrennung eine ¯-Lactamstruktur, nachweisbar durch Infrarotanalyse, und inhibieren Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0, 001 Gew. %.