DE1545608A1 - Neue Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS₁ DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY

PATENTANWÄLTE · „ „

8 MÖNCHEN 23 · S I EG ESST HASSE 26 · TELEFON 34 50 67 · TELEGRAMM-ADRESSE: 1 N VENT/M O N C H EN P 15 *5 608.5

u.Z.: B 693 12.0ez.1968

BEECHAK GROUP LIMITED Brentford, Middlesex , England

Neue Penicilline und Verfahren zu Ihrer Herstellung Priorität: 29. Juli 1964, Großbritannien

Nr. 30 092

Die Erfindung betrifft neue Penicilline und ihre nichttoxischen Salze mit der allgemeinen Formel

S .CH, R - CH - CO - NH - CH CH

CO LNr CH-COOH

R^ IT

In der R eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl«, Aryl- oder heterocyclische Gruppe ist, R³" und R glo£< verschieden sind und jeweils ein Kasserstoff atom odor niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeuten oder susczncn «ine zusätzliche Bindung der Kohlenstoffatom» darstellen« an dio sie gebunden sind, und R"⁵ und R gleich oder VörDahledoa elnd

90983 2/1527 ■ - ~ -·

BAD ORJGM^i

POSTSCHECKKONTO: MÖNCHEN 50175 ■ BANKKONTO: DEUTSCHE BANK A. G. MÖNCHEN. LEOPOLDSTH. 7«. KTO. NR. 60/35794

~ 2

und ;}ev/eils ein Viasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, eine niedrigmolelculare Al&yl-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe bedeuten, oder zusammen mit den "beiden Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind¹, einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden.

Die vorstehend genannten niedrigmolekularen Reste enthalten höchstens 6 Kohlenstoff atome.

Beispiele für die nichttosischen Salze sind die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Ammonium-, und substituierte Ammoniumsalze, z.B. die Salze solcher niehttoxioehen Amine wie der Trialkylamine, a.Bo Iriäthylamin« Procain, Dibenzylamin, n-Benzyl-ß-phenäthylamiii, l'-Ephenamin (1 -H-Hethyl-1,2-diphenyl-2-hydrozyäthylamin), HjH'-r-Dibenzyläthylendiamin, Dehyaroabiethyl-

amin amin, ^,IT'-Bis-dehydroabietylethylendi/, und andere Amine, die

zur Herstellung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet werden«

Das erfindungsgemäße Verfahren ie.t dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäure oder eine ihrer Salze mit einer Carbonsäure der allgemeinen !Formel

R-CH- COOH

CO CO · (II)

ε¹—σ 6 —ir

" is U

9 0 9 8 3 2/1527

in der R, R , R₁ R , R die vorstehende Bedeutlang haben» kondensiert.

Die Umsetzung der 6-Affiinopenicillansäure mit der entsprechenden Carbonsäure kann unter Verwendung des Säurechlorids oder seines Funktionsäc[uiyalentes als Acylierungsmittel für eine primäre Aminogruppe erfolgen· Solche Äquivalente urafaseen die entsprechenden Carbonsäurebromide, -azide, Carbonsäureanhydride und gemischte Anhydride, einschließlich der Monoester und vor allem niedere aliphatisehe Ester der Kohlensäure«

Andererseits kann die 6-Aminopenicillansäure mit Zwischenprodukten umgesetzt werden» die aus der Carbonsäure der Formel IX und einem KondensationsEittei _P &1© Biöjelohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol gebildet

In einem weiteren Verfahren aur Herstellung der Penicilline wird das entsprechende a-Aminopenicillin der allgemeinen Formel III als Ausgangsverfeinöung verwendetri-

CH -r CO - M - GH CH ^XC_V (III)

L₂ I I IV

_co υ _CH ^ _C00H

Auf diese Weise kann ein bevorzugtes Penicillin, nämlich α-Phthaliiaidobenzylpenieillin durch Umsetzung von a-Aminobenzylpenicillin mit H~£thoxycarbonylphthalimid hergestellt werden.

909832/1527 BADQRiGiNAi,

Eine besondere* Klasse der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist diejenige, die in der Seitenkette eine primäre Aminogruppe enthält. Typische Beispiele für diese Verbindungen sind das a-Phthalimido-m-aminobenzylpenicillin und das a-CJ-AiBinophthalimido)-"benzylpenicillin. Solche Verbindungen werden vorzugsweise hergestellt, indem man zunächst die Verbindungen, die eine Kitrogruppe oder eine Benzyloxycarbonylaminogruppe enthalten, nach einem der vorstehend genannten Verfahren hergestellt und anschließend die Hitro- oder Benzylo^caxbonylaminogruppe durch katalytische Hydrierung in die Aminogruppe umwandelt·

Die erfindungsgemäß hergestellten Penicilline können meist in zwei eplmeren Formen vorkommen; selbstverständlich umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren sowohl die D- und L-Pormen, als auch die DL-Hischung.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Penicille sind wertvoll als Zusatzstoffe zu Tierfutter, als Wirkstoffe zur Behandlung von Mastitis bei Vieh und aufgrund ihrer antibakteriellen Aktivität als therapeutische Wirkstoffe vor allem zur Behandlung von infektiösen,'durch grampositive und gramnegative Bakterien her-

vorgerufene Krankheiten bei Geflügel und Säugetieren· Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung·

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Beispiel 1 ,-.-'.
Hatrim~6^(Dl^K«phthalimidophenylacetamido)-penicil-lanat

Eine lösung von 5 g Dl-a^Phthaliinidophenylacetylchlorid in 100 ml Aceton wird während 30 Minuten einer gerührten lösung von 4,3 g 6-Aminopenicillansaure in 140 ml 3 $igem wässrigem Uatriumbicarbonat und 40 ml Aceton tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt und dann mit 450 ml Äther in drei Teilen extrahiert. Die· wässrige Phase wird zurückbehalten, mit weiterem 100 ml Äther versetzt und durch Zugabe von verdünnter Salzsäure _% auf pH 2 eingestellt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Phase bei pH 2 mit weiteren 2 χ 75 ml Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherextrakte, die das Penicillin als freie Säure enthalten, werden anschließend mit einer Menge von 3 /Sigem wässrigem Hatriumbicarbonat wiederum extrahiert, die ausreicht, die wässrige Phase auf pH 7 ansusäuern. Die neutrale wässrige lösung wird bei niedriger Temperatur unter vermindertem Druck eingedampft« Man erhält das rohe Uatriumsalz des~'l³enicillins, das schließlich über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet wird.

Die manometrische Prüfung des Produkts mit Peniclllinase ergab eine Reinheit von etwa 76 $&; Die Papierchromatographxe ergab eine einzelne Zone antibalcterieller Aktivität.

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BAD OBlQIMM.

-. ο —

Beispiel 2 · .

Fatriitm~6" (D~g-phthalimidophenylacetamid ο ) -penicillanat

Eine Lösung von 5,6 g* ΪΓ-A'thoxycarbonylphthalimid in 25 ml Aceton wird unter Rühren langsam einer Lösung von 8 g 6-^ΰ(-)α-AminophenylacetamidoJ7-pöiiicillansäiire--trihydrat und 21,2 g wasserfreiem natriumcarbonat in 30 ml Wasser zugegeben· Anschließend wird das Gemisch bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt und dann mit 150 ml A'ther in 3 Teilen extrahiert. Die wässrige Phase wird zurückbehalten, mit 50 ml Metnylisobutjlketon versetzt und durch Versetzen mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die Schichten wei'i m getrennt und die wässrige Phase bei pH 2 mit weiteren 15 ml Höthylisobutylketon extrahiert·

Die kombinierten Lösungsmittelextrakte enthalten das Penicillin als freie Säure und werden mit gesättigter Salzlösung und durch Piltrieren geklärt. Eine 2n Lösung von Natrium-2-äthylhexoat in 9 ml Methylisobutylketon wird zugegeben, wobei das Uatrlumsalz dea Penicillins ausgefällt'wird. Das Produkt wird abfiltriert, erst mit Ilethylisobutylketon und anschließend mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxyd getrocknet. Ausbeute 7»6 g« Die manometrische Prüfung mit Penicillinase ergab eine Reinheit ron etwa 63 #. Die papierchromatographische Prüfung des Produktes ergab eine einzelne 2one antibakterieller Aktivität, die denselben R^-Wert wie die DIr-Verbindung in Beispiel 1 aufwiese *" *

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Beispiel 3

lTatrium-6«- ( L~«-phthalim:iclp pr ο pi onamid ο ) -«penicillanat 4j4 g L~a-Phthalimidopropionsäure wird mit einem Überschuß von

1 Stunde
Thionylchlorid unter Rüekfluß/erhitzt» Flüchtige Verbindungen werden unter vermindertem Druck und schließlich durch Destillation mit wasserfreiem Benzol entfernt und der Ölige Säurechloridrückstand wird in 25 ml Methylisobutylketon gelöst« Die Lösung wird langsam unter kräftigem Rühren mit einer Lösung aus 4»3 g 6-AminopenicillansäurQ, 50 ml Wasser und 2,8 ml Triethylamin versetzt« Anschließend wird das Gemisch hei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und dann der pH-Wert der wässrigen Schicht (falls nötig) auf 1 "bis 2 eingestellt» Die Schieliten werften getrennt und die organische Phase i-ilzG, in 2 s 25 nil Wasser und anschließend mit 25 ml gesättigter Salslösimg gt^-selies« Die klare organische Phase wird dann mit δ ml eines? 2n LSsimg Ψ&& Ha&slitm-S-äthylhexoat in Methylisobutylketon behandelt. Die erhaltene weiße Fällung wird abfiltriert, mit Methylisobutylketon und anschließend mit wasserfreiem Äthör gewaschen und schließlich über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet« Man erhält 4,5 g Natriumsals des Penicillins»

Die manometrische Prüfung des Produkts mit Penicillinase ergab eine Reinheit von etwa 65 #* Die papierehromatographische Prüfung ergab eine einzelne Zone antibakterieller Aktivität«

• BAD QRiGINAL 909832/ 1 527

Beispiel 4

4 »95 g Dl~a-Phthaliinido-n-valeriansäure wird in ilir Säureehloriä umgewandelt und dann nach dem Verf ahren von Beispiel 3 ■ mit' 6-Aminopenicillansäure umgesetzt. Man erhält 7»4 g rohes Hatriumsalz des Penicillins« Die manometrische Prüfung des Produktes' erga"b eine Reinheit von etwa 6ft 5o_? die papierchromatographische Prüfung wies eine einzelne Zone antlbakterieller Aktivität auf·

Beispiel 5 ' ·. ■ -.■'-.'.'

ITatrium-6~(DL>»a»phthalimido-Y~methylthio'butyramido)-penioillanat

5,6 g 2)L-a-Phthalimido-Y-methylthiol)uttersäure wird in ihr Säurechlorid umgewandelt und anschließend nach dem Verfahren von Beispiel 3 mit' 6-Aminopenicillansäure umgesetzt· Man erhält 5,Tg rohes Uatriumsalz des Penicillins_o Die manometrische Prüfung des Produktes ergab eine Reinheit von etwa .68 # und die papierchromatographische "Prüfung ergab eine einzelne Zone antibakterieller Aktivität.

Beispiel 6 ... , ~

Katritim-6- SSL·-g-(3~nitrophthalimido)-»phenylacetaInid^ -»penicillanat

Eine Suspension aus 18,9 g Di-a-Aminophenylessigsäure und 24,1 g 3-ITitrophthalsäureanhydrid in 400 ml wasserfreiem Toluol wird

9 0 9 8 3 2/1527 ^8Λ°

niit 1,4 mliDriäthylamin "behandelt und unter Rückfluß erhitzt, wobei das l/asser als azeotropes G-emisch entfernt wird. Wenn die theoretische HQnge von 2_S25 ml Wasser aufgefangen ist, wird .das Gemisch· gelcühlt und filtriert. Die ümlcristallisation der festen Verbindung aus Äthanol ergibt 23,1 g bläßgelbe Kristalle der DI-a-(3-Iiitrophthalimido)-phenylessigsäure· vom Smp, 230-235⁰C. O₁₆H₁₀Kf₂O₆; ber.: ö 58,9-#5 H.3,1 #; 33" 8,6 #| gef.; G 58,8 $} H 3,2 #; H 8;7 #·

6j5 g der vorstehend genannten DL«a-(3-Hitroph'thaiimido)-phenylessigsäure und 15 ml Ihionylchlorid werden 3 Stunden bei 60-65⁰C gekocht und anschließend die flüchtigen Verbindungen, unter vermindertem Druck und schließlich durch Destillation mit wasserfreiem Chloroform abgetrennt«, Man erhält 6,5 g DI-a-(3-Iältro-

. rom · -

phthalimidoJ-phenylacetylchlorid/.Smp. 118-124 C. ·

C₁₆H₉Cl IT₂O₅; ber.; 0' 55,&fo; H 2,9^; Cl 10,3' fa .18,1 S^; gef,: C 55,6 55; H. 3,0 #; Cl 10,4 #|. IT 8,4 56·

■ ^t" ""■·.. .. . 6,9 g. dieses Säurechlorids werden mit 4,3 g 6-Aminppenicillan·- säure nach dem Verfahren von Beispiel 3 umgesetzt; Man erhält· 7,8 g rohes lTatriuii^S^/T)3j-a-(3-nitrophthalimido)-phenylaeetai^ penicillanato Die manometrische Prüfung des Produktes ergab eine Reinheit von etwa 65 ^.und die Papierchromatographie wies eine einzelne Zone antitakterieller Aktivität auf.

83 2/1527· "_BAD ^

1 g des in Beispiel β erhaltenen 6-^L«a-(3-Hitrophtl:.alimido)-phenylacetamidc^-penicillanats wird in 20 ml Wasser gelöst, Mai ι erhält eine blaßgelbe lösung, der 30 ml einer wässrigen Suspension -von 5 g 5 $igem Paliadium-Galciiimcarbohat-Katalysator zugegeben werden, die vorher mit Wasserstoff 1 Stunde geschüttelt worden war» Bas Gemisch wird bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck 90 Minuten hydriert und dann filtriert» Das liltrat und das Waschwasser₉ die jetzt kombiniert eine leuchtend gelbe Farbe haben_ff werfen bei niedriger Temperatur und unter vermindertem Druck eingedampft· Der gelbe feste Büekstand wird schließlich über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 0,71 g rohes Aminopenicillin» Die Papierchromatographie des Produktes ergab eine einzelne Zone antibakterieller Aktivität. Der Vergleich seines Infrarotabsorptionsspektrums mit dem der nichtreduzierten Ausgangsverbindung zeigte, daß die Bande~"bei 1540 cm (charakteristisch für die Hitrogruppe) verschwunden war.

Beispiel 8 lTatrium-6~(DI₍"'a-phthalimido-m-ni-brophenylacetamido)-P3nicillanst

Ein Gemisch aus 19_S9 g DL-a-Ämino-m-nitrophenylessigsäure, 14,8 g Phthalsäureanhydrid und 1,4ml Tri.äthylamin wird in 120 si

.9 0 983 27 1 527

-v/aseerfreieza Bensol imtes? Abtrennung von Wasser ala aaeotropes iioraisch erhitzt. Hau erhält β"₅4 g
essigsäur© mit einem Schmelzpunkt voB 170-173 C₁₆H₁₀N₂O₆; ber*s 0 .58_f9 ?S$· H 3,1 & Ii 8,6 fa gef.s Ö

4s35/dsr vorstellend genannten- Säure Pferden mit ihionyichlorid 5 S'irunden bei 60⁰C gelcoclit und die überschüssigen Reaktionsteilnehmer tinter vermindertem Druck abgetrennt. Man erhält

Dlr-a-Phtlialimido-m-nitrophejayiac c-tylclilorid in einer Ausbeute

von 4jO g mit einem Schmelsptinlit von 118-136⁰C· O₁₆H₉Gl E₂O₅; ber·: C 55,6'£; H 2,9-^5 öl 10,3 ^i Ii 8,.1 f»; gef.s ö 56,0 ^; H 3,0 £; 01 '10,2 ^; H 8,2 ^.

3,4-5 g Säurechlorid v/erden nach dem Verfahren von Beispiel 3 mit 2j 15 g 6-Aminopenicillanaäure umgesetzt. Man erhält 2,5 g rohes Natrium-ö-CDL-a-phthalimido-m-nitrophenylacetamido)-penicillanat. Die Papierchromatographie dea Produkts ergab eine einzelne Zone antibakterieller Aktivität_o

Beispiel 9

O₁75 g des in Beispiel 8 erhaltenen Natrium-6-(DL-a~phthalimidom-nitrophenylacetamido)-penioillanats -werden in 20 ml Wasser

90983 2/1527 bad

gelöst und die erhaltene gelbe Lösung nach dem Verfahren von Beispiel 7 über 5 g eines Katalysators hydriert, jedoch ist das Piltrat und das Waschwasser jetzt nach beendeter Reduktion farblos, Das durch Eindampfen unter vermindertem Druck erhaltene Aminopenicillin wiegt 0,55 g und v/ies auf dem, Papierchromatogramm eine einzelne Zone antibakterieller Aktivität auf. Der Vergleich seines Infrarotabsorptionsspektrums mit dem der nichtredusierten Ausgangsöubstanz zeigte, daß die für die

• «1 iritrogruppe" charakteristische Bande bei 1540 cm verschwunden

Beispiel 10 . .

IiΓatriulIl·-S^*(DIt-tt^-s^ccinimidophen.vlacetalDido)-^penicillanat

(a) 4,5/&^a~Succinimidophenyleßsigsäure werden unter Rückfluß mit 25 ml Thionylchlorid eine Stunde erhitzt, Flüchtige Verbindungen werden unter' vermindertem Druck und schließlich durch Destillation mit wasserfreiem Chloroform abgetrennt.· Nan erhält 4,5 g DL-a-Succinimidophenylace-£yIchlorid mit einem Schmelzpunkt yon 117-120⁰O. ■■·..

2,5 g des Säurechlorids werden mit 2,15 g 6-Aminopenicillansäure nach dem Verfahren von Beispiel 3 umgesetzt. Man erhält 5,4 g rohes Katrium-6-(DIi-a-succinimidophenylacetainido)-penicillanat, das auf .dem Papierchromatogramm eine einzelne Zone antibakterieller Aktivität aufwies.

909832/1527' _β._Λ

(b) Kan erhält dasselbe Penicillin durch Umsetzung von a-Aminobenzylpenicillin mit H-Äthoxycarbonylsuccinimid nach dem Verfahren von Beispiel 2_Q

(c) Eine weniger reine Form des Penicillins ist durch Einwirkung von Succinylchlorid auf das Iriäthylaminsalz des a-Aminobenzy*.-penicillins in Methylenchlorid bei etwa -20°0 herstellbar,

Beispiel 11

»a-(pyrazin-2,3~aicarbosimido)-phenylacetamidoT-

penicillanat ' , ' ' '

Die Schotten-Baumann-Eeaktioii von Bi-a-Aminophenylessigsäure mit Pyrasin-2,?~earbon3äureanhydrid ergibt DL-.a-(3-Carboxypyriizin·= 2-carbamido)-phenylessigsäure. 4,4 g dieser Säure und 3?85 g wasserfreies Uatriumacetat in 20 ml Eisessig werden unter Rüclcfluß 3 Stunden, erhitzt. Anschließend wird das lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrennt» Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure angesäuerte Die kristalline Fällung wird abfiltriert und aus heißem wässrigen Aceton umkristallisiert. Man, erhält 1,45 g DI-a-(Pyrazin-2,3-dicarboximido)-phenylessigsäure, mit einem Schmelzpunkt von 215°~218^oCo

^C14^H9^N3°4ⁱ t>^Q1Co1 Ϊ-Η»8 5β ■' .. '. · '

S IT 14,7> ,,·,.,'.·

·.;·■ ^{BAD 0}^

■ 9090 32/152 7'

1,4 β das Produktes werden in das entsprechende Säurechlorid überführt, das dann mit 0,7 g β-Aminopenieillansäure nach dem Verfahren von Beispiel 3 umgesetzt wird. Man erhält 0,31 g rohes Penicillinsalz, das auf dem Papiarchromatogramm eine einzelne Zone antlba&terieller Aktivität aufwies.

Beispiel 12 . "

|fatrlimH6«» C g«-phthaliiaido'-»3~thie>iylac et amido ) -penicillanat

Dieses Penicillin vjird hergestellt» indem man 6/T-r)-a-AiBino-3-

säure
thienylacetamidjoZ-penicillan/ mit 2J-]ithoxycarl»onylphthalimid

nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 2 behandelt.

Patentansprüche

909 8 32/1527 ^IN*L

Claims (1)

1. . Patentansprüche

   1 · Penicilline und deren nichfcfcoxiacho Sail· «it UW allgeneinon Turne); -

   R - OH - CO - BH - CH--CH ^CL CD

   . ι-- Γ

   OH-OOOH

   1 1 ^[ 2

   ¹— C C—IT

   in der & eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Ar alkyl-,

   1 2 Aryl oder heterocyclische Gruppe iot, E und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare AUcylgruppe bedeuten oder zusammen eine susä-fcslicho Bindung der Kohlenstoffätoms darstellen, an die sie gebunden sind, und Ir und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasseret off atom, ein Halogenatom oder eine Hydroxyl-, eine niedrigmolckulara Alkyl-, Alkoxy-, oder Acylozygruppe bedeuten, oder zusammen mit den beiden Kohlenstoff atomen, an die sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen odev heterocyclischen Ring bilden. '

   bad 909832/.1527

   2. NatJ?lura-6-(DL-c<-phthalinild0phenylacetaraldo)-penicillanat·

   -peniclllanat.

   5. Na£riiira-6-(DL-^-phfchaXimido-n-vaXerlanainido)-peni0iXXanat ·

   6. Naferium-6-(DL-cC-phthalimldo-jr-ine1;hylthiobutyramido)-penicillanat.

   7. Nats^>I«m-6-/bL-o(-(3-nitrophthallinido)-phenyXaoetamld<i7-

   8. Nats?ium-6-/DL-ot- (3-amlnophthaXlinldo) -phenyXacetamldo/-penieiXXenat·

   9. Natrium-6-(DL-o<-phthaliraldo-ra-nit3?ophenylacetaraldo)-penlciXXanat. . *

   XO · Nat?itsm-6- (DL-oC-phthaXImido-m-aminophenylacet amido )-penieiXXanat.

   XX. Natrium-β- (DL-^-eueeinisnidophenyXaeetamido) -penlclXXanat.. X2. Natrium-6-/l)L-<-(pyra5sin-2,3-dica2^lboxaraido)-phenyXacetamldQ7

   penioiXXanat. 13. Natriura-S-K-phthaXiraldo-S-thienyXacet amido) -peniclXXanat.

   X^. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und deren niehttosisoher SaXze naeh Anspruch 1, Formel X, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäure oder eines ihrer SaXze mit einer Carbonsäure der aXXgemeinen FormeX

   909832/1527

   R-OH- COOH

   00 CO (II)

   kondensiert und gegebenenfalls durch Umsetzung mit einem anorganischen Salz oder einem organischen Ämin in das entsprechende Salz umwand ell;. ,

   15· Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekenn zeichnet, daß ein Säurechlorid der Carbonsäure der Formel II oder eines seiner Fimktionsäquivalente verwendet v/ird.

   16· Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß als Funktionaüquivalent das entsprechende Säurebromid, -agid, Säureanhydrid oder ein gemischtes Anhydrid verwendet wird.

   Verfahren nach Anspruch ϊΗ_$ d a d" u r ο h gekennzeichnet, daß die 6>Aminopenicillansäure mit einem Zwischenprodukt umgesetzt wird, das aus der Carbonsäure der Formel Ii und Dicyclohesylcarbodiimid oder Carboayldiimidaaol gebildet wird. .

   • I

   ; BAD ORIGINAL

   ' 909 8 32/1527

   18. Verfahren nach Anspruch lh, dadurch gekenn zeichnet , daßein «C-Aminopenicillin der allgemeinen Formel

   S R - CH - CO - NH - CH - CH' "C;

   NH (I ^^CH3

   CO —N- CH-COOH

   in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, als Ausgangsverbindung verwendet wird.

   19. Verfahren nach Anspruch 18,dadurch gekennzeichnet , daß oC-Phthalimidobenzylpenicillin durch Umsetzung vonö^-Aminobenzylpenicillin mit N-Äthoxycarbonylphthal· imid hergestellt wird.

   9 0 9832/1527