DE1795861C2 - deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel - Google Patents
deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle MittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
in der R die Methyl- oder Äthylgruppe ist, sowie
deren ungiftige Salze.
2. «-{ÄthoxycarbonylJ-S-thienylmethylpenicillin
und dessen Natriumsalz.
3. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 6-Aminopenicillansäure oder
is deren Salz mit einem Säurehalogenid, Säureanhydrid oder gemischten Säureanhydrid einer Säure der
allgemeinen Formel (II)
f\-CH—COOH
VS' I
COOR
in der R die genannte Bedeutung hat, umsetzt
4. Antibakterielle Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen
Formel (1) nach Anspruch 1 in Kombination mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Penicillinen, die Derivate der 6-Aminopenicillansäure
darstellen und als antibakteriell wirksame Mittel, als Mittel zur Behandlung der Mastitis bei Rindvieh und als
therapeutisches Mittel bei der Behandlung von Geflügel und anderen Tieren, sowie auch des Menschen, zur
speziellen Behandlung von infektiösen Krankheiten, welche durch Gram-positive und Gratn-negative Bakte-
35 rien verursacht werden, wertvoll sind.
Diese Penicilline sind auch wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung der entsprechenden «-Carboxyverbindungen,
deren Herstellung Gegenstand des deutschen Patents 12 95 558 ist
Gegenstand der Erfindung sind Penicilline der allgemeinen Formel (I)
/ \ I—CO—NH- CH-CH (
COOR
PH
CO-N-CH3
CH-COOH
CH-COOH
in der R die Methyl- oder Äthylgruppe ist, sowie deren ungiftige Salze.
Beispiele der ungiftigen Salze sind die Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminium-, Ammonium- und
substituierten Ammoniumsalze, z. B. Salze solcher ungiftigen Amine, wie Trialkylamine, einschließlich
Triäthylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Benzyl-0-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N.N'-Dibenzyläthylendiamin,
Dehydroabietylamin, Ν,Ν'-bis-Dehydroabietyläthylendiamin
und andere Amine, die zur Herstellung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet worden sind.
Erfindungsgemäß wird zur Herstellung eines Penicillins der allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter
Weise die 6-Aminopenicillansäure oder deren Salz mit bo
einem Säurehalogenid, Säureanhydrid oder gemischten Säureanhydrid einer Säure der allgemeinen Formel (II)
CHCOOH
COOR
in der R die genannte Bedeutung hat, umgesetzt.
Beispiele eines gemischten Säureanhydrids sind Alkylchlorameisensäureester.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
(a) Monoäthylester der 3-Thienylmalonsäure
(a) Monoäthylester der 3-Thienylmalonsäure
9,3 g (0,05 Mol) 3-Thienylmalonsäure in 30 cm3
trockenem Äther werden in das Monosäurechlorid umgewandelt und mit 2,3 g Äthylalkohol umgesetzt Die
rohe Substanz von 3,9 g (36,5%) wird aus Benzol/Petroläther 60 bis 8O0C umkristallisiert. Man erhält 2,9 g einer
blaßgelben Substanz (22,4%) vom F. 73 bis 75° C.
Berechnet für C9H10O4S: C 50,47, H 4,70, S 14,96%;
gefunden: C 50,67, H 5,12, S 14,82%.
(H) b5
(b) Natriumsalz des «-(Äthoxycarbonyl)-3-thienylmethylpenicillins
Es werden 2,!4 g (0,01
3-Thienylmalonsäure mit
3-Thienylmalonsäure mit
Mol) Monoäthylester der 10 cm3 Thionylchlorid ge-
mischt und 1 Stunde in einem Wasserbad auf 75°C erwärmt Das überschüssige Thionylchlorid wird unter
vermindertem Druck abgedampft Der Rückstand wird mit 5 cm3 trockenem Benzol gemischt und erneut zur
Trockne eingedampft, um restliches Thionylchlorid zu entfernen. Der Rückstand wird in 50 cm3 trockenem
Aceton gelöst und unter Rühren zu einer Lösung von 2,16 g (0,01 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 50 cm3
Wasser, 10 cm3 n-Natriumhydroxydlösung, 15 cm3 n-Natriumbicarbonatlösung und 25 cm3 Aceton gegeben, die
auf 12° C gekühlt worden ist Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die
erhaltene Lösung wird mit 3 χ 30 cm3 Äther extrahiert
Die Extrakte werden verworfen. Die wäßrige Schicht wird mit 30 cm3 Äther überschichtet und unter heftigem
Rühren mit n-Sa!zsäure auf einen pH-Wert 2 angesäuert Die Ätherschicht wird abgetrennt und die
wäßrige Schicht mit 2 χ 30 cm3 Äther extrahiert Die
kombinier ien Ätherextrakte werden mit 10 cm3 Wasser gewaschen und mit n-Natriumbicarbonatlösung auf
einen pH-Wert 7 extrahiert. Der neutrale, wäßrige
Extrakt wird unter verminderter Temperatur und Druck eingedampft Der Rückstand wird über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet Man erhält 4,1 g (94,5%)
des Natriumsalzes des Penicillins als amorphen Feststoff.
n-Natriumhydroxydlösung und 5 cm3 Aceton von 0°C
gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt Das Aceton wird unter vermindertem
Druck abgedampft Der Rückstand wird mit 20 cm3
Äther überschichtet und mit η-Salzsäure auf einen
pH-Wert 2 angesäuert Dann wird die organische Schicht abgetrennt Die wäßrige Schicht wird erneut mit
2 χ 20 cm3 Äther extrahiert Die Ätherextrakte werden vereinigt und mit 5 cm3 Wasser gewaschen. Die
ίο Ätherlösußg wird mit einer n-Natriumbicarbonatlösung
auf einen pH-Wert 7 extrahiert Der neutrale wäßrige Extrakt wird unter verminderter Temperatur und Druck
eingedampft Der Rückstand wird über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet Man erhält
eine feste Substanz, die nach dem Papierchromatogramm das gleiche Penicillin enthält wie es nach dem
Verfahren des Beispiels Ib erhalten worden ist
Die nachfolgende Tabelle erläutert die antibakterielle Wirksamkeit in vitro (ausgedrückt als minimale
Hemmkonzentrationen in μg/ml) von a-(Äthoxycarbonyl)-3-thieny]methylpenicillin, das durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt wurde, gegen verschiedene gram-negative Bakterien. Die beiden Pseudomonas-Stämme waren hoch resistent, und Proteus morganii
war ziemlich resistent gegenüber allen augenblicklich im Handel erhältlichen Penicillinen.
Es werden 1,07 g (0,05 Mol) Monoäthylester der 3-Thienylmalonsäure in 10 cm3 trockenem Aceton
gelöst, auf - 100C gekühlt und mit 0,7 cm3 Triethylamin
und anschließend mit 0,48 cm3 Chlorameisensäureäthylester behandelt Das Gemisch wird bei —5°C gerührt
Zu der Lösung aus gemischten Anhydriden werden 1,08 g (0,005 MoI) 6-Aminopenicillansäure in 5 cm3
| E. coil | 25 |
| Salmonella typhi | 25 |
| Pseudomonas pyocyanea A | 125 |
| Pseudomonas pyocyanea R 59 | 125 |
| Proteus morganii | 5 |
Pharmakologische Versuche Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
S CH3
/ \ / CK- CO—NH- CH- CH C
COOR
CO-N-
CH3
CH · COO-Na
in der R die Methyl- oder Äthylgruppe ist, wurden
fastenden Totenkopfäffchen in einer als Suspension vorliegenden Einzeldosis von 25 mg/kg Körpergewicht,
bezogen auf die entsprechende freie Säure (R=H), oral verabreicht Die jeweiligen und die gemittelten Konzentrationen im Blut von 5 oder 6 Äffchen nach bestimmten
50
Zeiten nach der Verabreichung der Verbindungen werden mit der Konzentration im Blut nach Verabreichung der freien Säure verglichen. Wie die Versuche
zeigen, werden die erfindungsgemäßen Ester nach oraler Verabreichung überraschenderweise wesentlich
besser resorbiert als die entsprechenden freien Säuren.
Äffchen
Konzentration in μ^ΓηΙ (bezogen auf die freie Säure) im Blut nach
Verabreichung in Std.
0,25 0,5 1,0 2,0 4,0
| 1 | 800 |
| 2 | 600 |
| 3 | 650 |
| 4 | 900 |
| 5 | 650 |
| 6 | 600 |
Mittel
| <0,5 | <0,5 | <0,5 |
| 3,6 | 11,5 | 5,4 |
| <0,5 | 1,1 | 0,93 |
| 1,5 | 6,6 | 6,1 |
| 2,4 | 4,7 | 4,1 |
| 1,9 | 3,7 | 2,5 |
| U | 4,6 | 3,2 |
<0,5 2,1
<0,5 2,7 4,3 2,6
2,0
<0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5
<0,5
| Verbindung | Aflchen | Gew |
| Nr. | 600 | |
| Methylester | 7 | 600 |
| 8 | 950 | |
| 9 | 650 | |
| 10 | 700 | |
| 11 | ||
| Mittel | 900 | |
| Freie Säure | 12 | 800 |
| (Ticarcillin^ | 13 | 600 |
| 14 | 600 | |
| 15 | 750 | |
| 16 | 650 | |
| 17 | ||
Konzentration in με/ml (bezogen auf die freie Säure) im Blut nach
Verabreichung in SId.
0,25
0.5
1,0
ZO
0,5 0,87 0,6 0,76 0,73
0,83
2,4 2,7 1,6 1,0 3,6
3,4 3,6 3,1 1,1 2,8
2,8
| 2a | <0,5 |
| IJS | <0,5 |
| <-0,5 | |
| IU | <f,5 |
| U | <t,5 |
| U | <0,5 |
Mittel <l,0 <l,0 <l,0 <l,0 <l,0
gen 18 bis 20 g schweren männlichen weißen Mäusen 25 Mäusen nach bestimmten Zeiten nach der Verabrei-
vom Stamm CS 1 in einer Einzeldosis von 250 mg/kg chung der Verbindungen werden mit der Konzentration
Maus
Nr.
Konzentration in \Lglm\ (bezogen auf die freie Säure) im Blut nach
Verabreichung in Minuten
20
30
60
120
Freie Säure
(Ticarcillin)
Ticarcillin
mg/kg
1 2 3 4 5
Mittel
1 2 3 4 5
Mittel
1 2 3 4 5
Mittel
| 1,9 | 1,3 |
| 2,5 | 3,8 |
| 3,8 | 3,4 |
| (6,2) | 3,4 |
| 1,9 | 1,6 |
| 2,5*) | 2,7 |
| 5,0 | 5,0 |
| 4,0 | 4,3 |
| 5,0 | 4,0 |
| 4,3 | 5,1 |
| 4,0 | 4,8 |
| 4,5 | 4,6 |
| :i,o | 2,1 |
| 3,2 | 2,7 |
| :i,o | 2,6 |
| ;i,o | ία |
| 2,3 | 1,5 |
| 1,4 | ia |
| 1,3 | <0,5 | <0,5 |
| 1,3 | <0,5 | <0,5 |
| 0,62 | <0,5 | <0,5 |
| 2,2 | <0,5 | <0,5 |
| 0,52 | <0,5 | <0,5 |
| 1,2 | <0,5 | <0,5 |
| 6,0 | <0,8 | <0,5 |
| 4,7 | <0,5 | <0,5 |
| 5,4 | <0,5 | <0,5 |
| 3,1 | <0,9 | <0,5 |
| 2,4 | <0,8 | <0,5 |
| 4,3 | 0,6 | <0,5 |
*) Der in Klammern stehende Wert wurde bei der Mitteilung nicht berücksichtigt.
Claims (1)
- Patentansprüche: 1. ji-iAlkoxycarbonylJ-thienylmethylpenicilline der allgemeinen Formel (I)Η—CO—NH-CH-CH COORCO-N-CH3 CH-COOH
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| GB21274/66A GB1125557A (en) | 1966-05-13 | 1966-05-13 | Penicillins |
Publications (2)
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|---|---|
| DE1795861B1 DE1795861B1 (de) | 1979-03-08 |
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