DE1670222B2 - a-(Benzyloxycarbonyl)-thienylmethylpenicilline und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel - Google Patents
a-(Benzyloxycarbonyl)-thienylmethylpenicilline und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle MittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
COO-CH2-C6H5
sowie deren ungiftige Salze.
2.«-(Benzyloxycarbonyl)-3-thienylmethylpenicillin und dessen Natriumsalz.
3. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen nach Anspruch 1, Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise die 6-Aminopenicillansäure oder deren Salz mit einem Säurehalogenid,
Säureanhydrid oder gemischten Säureanhydrid einer Säure der allgemeinen Formel (II)
J~\-CH—COOH
S COO-CH2-C6H5
4. Antibakterielle Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen
Formel (I) nach Anspruch 1 in Kombination mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Penicillinen, die Derivate der 6-Aminopenicillansäure
darstellen und als antibakteriell wirksame Mittel, als Mittel zur Behandlung der Mastitis bei Rindvieh und als
therapeutisches Mittel bei der Behandlung von Geflügel und anderen Tieren, sowie auch des Menschen, zur
speziellen Behandlung von infektiösen Krankheiten, weiche durch Gram-positive und Gram-negative Bakte-
40 rien verursacht werden, wertvoll sind.
Diese Penicilline sind auch wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung der entsprechenden a-Carboxyverbindungen,
deren Herstellung Gegenstand des deutschen Patents 12 95 558 ist.
Gegenstand der Erfindung sind Penicilline der allgemeinen Formel (I)
! —CO —NH-CH-CH C
\ CH3
CO — N CH-COOH
COO-CH2-C6H5
sowie deren ungiftige Salze.
Beispiele der ungiftigen Salze sind die Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminium-, Ammonium- und
substituierten Ammoniumsalze, z. B. Salze solcher ungiftiger Amine, wie Trialkylamine, einschließlich
Triäthylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Benzyl-jS-phenäthylamin,
1-Ephenamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin,
Dehydroabietylamin, N,N'-bis-Dehydroabietyläthylendiamin und andere Amine, die zur Herstellung von
Salzen mit Benzylpenicillin verwendet worden sind.
Erfindungsgemäß wird zur Herstellung eines Penicillins der allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter
Weise die 6-Aminopenicillansäure oder deren Salz mit einem Säurehalogenid, Säureanhydrid oder gemischten
Säureanhydrid einer Säure der allgemeinen Formel (II)
60
CHCOOH (II)
COO-CH2-C6H5
umgesetzt.
Beispiele eines gemischten Säureanhydrids sind Alkylchlorameisensäureester.
Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
In den Abschnitten (a), (b) und (c) wird die Herstellung des als Ausgangsmaterial dienenden Säurechlorids, in
Abschnitt (d) dessen Verwendung zur Herstellung des Penicillins beschrieben.
(a) 16 g (0,066 Mol) 3-Thienylmalonsäurediäthylester
(bekannt aus J. Amer. Chem. Soc. [1955], Bd. 77, Seite 5426) wurde zu einer gerührten Lösung von 9,25 g (0,165
Mol) Kaliumhydroxid pro analysi in 9,25 cm3 Wasser ι ο
zugegeben. Die Mischung kristallisierte schnell aus und reagierte dann spontan und exotherm zu einer klaren
Lösung, die 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt wurde. Die Lösung wurde gekühlt, mit 20 cm3 Wasser verdünnt,
mit 2 χ 50 cm3 Äther gewaschen, mit 16 cm3 konzentrierter
Salzsäure auf einen pH-Wert 1 angesäuert und dreimal mit 50 cm3 Äther extrahiert. Die vereinigten
Ätherextrakte wurden getrocknet und mit einem Gemisch von Holzkohle und Magnesiumsulfat entfärbt,
durch Filtrieren geklärt und bei niedriger Temperatur und Druck eingedampft, wobei 11,8 g (96% einer
blaßgelben Substanz vom F. 123-126°C [Zersetzung])
erhalten wurden. Nach gründlichem Mischen dieser Substanz mit 6Qcm3 Benzol in einer Reibschale und
Filtrieren und Waschen auf dem Filter mit 2 χ 10 cm3 frischem kaltem Benzol wurde eine weiße Substanz
erhalten, die im Vakuum getrocknet wurde. Es wurden 10,9 g 3-Thienylma!onsäure vom F. 128—129° C (Zersetzung)
erhalten.
(b) 1,0 g (5,4 rnMol) 3-Thienylmalonsäure in 2,5 cm3
trockenem Äther und 0,43 cm3 (6 mMol) Thionylchlorid wurden 1 Stunde in einem Bad von 45 bis 50° C
zusammen unter Rückfluß erwärmt. Es wurden 0,56 cm3 (5,4 mMol) Benzylalkohol zugesetzt und noch 1 Stunde
am Rückfluß erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit 10 cm3 Äther verdünnt und mit 2 χ 10 cm3 Wasser gewaschen.
Die ätherische Schicht wurde mit 10 cm3 und 5 cm3 n-Natriumbicarbonatlösung und mit 5 cm3 Wasser
extrahiert und die vereinigten wäßrigen alkalischen Extrakte mittels Durchblasens eines Luftstroms über
10 Minuten vom gelösten Äther befreit. Nach dem Ansäuern der wäßrigen Extrakte wurde ein schweres öl
erhalten, das zur Kristallisation gebracht wurde. Über Nacht war die Kristallisation vollständig und danach
wurde die Substanz durch Filtrieren gesammelt, mit 3x5cm3 frischem kaltem Wasser gewaschen und im
Vakuum getrocknet, wobei 0,72 g vom F. 88—91°C erhalten wurden. Es wurde in Äther aufgenommen und
mit Holzkohle zur Entfärbung behandelt und eine blaßgelbe Substanz erhalten, die nach der Umkristallisation
aus dem dreifachen Volumen heißen Benzols und Waschen des kristallinen Materials auf dem Filter mit
kaltem Benzol 80% der ursprünglichen Menge farblosen Monobenzylester der 3-Thienylmalonsäure vom F.
91-920C ergab.
Analyse WrCi4Hi2O4S:
Ber.: C 60,8, H 4,35, S 11,6%;
gef.: C 60,0, H 4,40, S 11,2%.
(c) Eine Mischung aus 1,38 g (5 mMol) Monobenzylester der 3-Thienylmalonsäure und 2,5 cm3 Thionylchlorid
wurde 1 Stunde auf 50 bis 55° C, dann 10 Minuten auf 60 bis 65° C erwärmt. Das überschüssige Thionylchlorid
wurde im Vakuum abgezogen bei nicht mehr als 3O0C, und die letzten Spuren durch Destillation zusammen mit
1 cm3 trockenem Benzol im Hochvakuum entfernt, wonach Monobenzyl-3-thienylmalonylchlorid als gelbes
öl zurückblieb.
(d) Das erhaltene Säurechlorid aus Abschnitt (c) wurde in 10 cm3 trockenem Aceton gelöst und in
gleichmäßigem Strom zu einer gerührten Lösung von 1,08 g (5 mMol) 6-Aminopenicillansäure in einer
Mischung von 15 cm3 n-Natriumbicarbonatlösung und 5 cm3 Aceton gegeben. Nach der Anfangsreaktion
wurde das Reaktionsgemisch 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 3 χ 25 cm3 Äther gewaschen.
Nach dem Ansäuern mit 11 cm3 η-Salzsäure auf einen
pH-Wert 2 und dem Extrahieren mit 3 χ 15 cm3 Äther
wurde ein ätherischer Extrakt erhalten, der mit einer Mischung aus Aktivkohle und Magnesiumsulfat 5 Minuten
lang entfärbt wurde. Die erhaltene blaßgelbe ätherische Lösung wurde mit genügend n-Natriumbicarbonat
(4 cm3) geschüttelt, so daß ein wäßriger Extrakt vom pH-Wert 7 bis 7,5 erhalten wurde.
Dieser Extrakt wurde zu einem Sirup bei niedriger Temperatur und niedrigein Druck eingeengt, darauf
Isopropanol unter Rühren zugefügt, bis die Mischung 10% Wasser enthielt. Die Kristallisation wurde
eingeleitet und bei 0°C über Nacht vervollständigt und das Natriumsalz des «-(Benzyloxycarbonyl)-3-thienylmethylpenicillins
als weiße Kristalle in einer Ausbeute von 50 Gewichtsprozent erhalten. Dieses Produkt
wurde durch colorimetrische Untersuchung mit Hydroxylamin zu einem Gehalt von schätzungsweise 91% des
wasserfreien Natriumsalzes bestimmt.
Beispiel 2
(a) Monobenzylester der 2-Thienylmalonsäure
(a) Monobenzylester der 2-Thienylmalonsäure
Dieser Halbester wurde aus 2-Thienylmalonsäure entweder durch Behandlung mit Phenyldiazomethan in
Äther oder durch Behandlung mit Oxalylchlorid und danach mit Benzylalkohol hergestellt. In beiden Fällen
wurde er durch Extraktion mit Natriumbicarbonatlösung und darauffolgender Ansäuerung von neutralen
Reaktionsprodukten befreit. Das Produkt war ein gelbes öl mit den entsprechenden IR- und NMR-Spektren,
konnte aber nicht ohne Decarboxylierung destilliert werden.
(b) Natriumsalz des «-(Benzyloxycarbonyl)-2-thienylmethylpenicillins
0,89 g Monobenzylester der 2-Thienylmalonsäure in 4 cm3 Methylenchlorid wurden mit 0,34 cm3 Oxalylchlorid
versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde bei Raumtemperatur im Vakuum
entfernt, danach trockenes Benzol zugegeben und das Eindampfen wiederholt zur Entfernung von Spuren
zurückgebliebenen Oxalylchlorids. Der Rückstand aus öligem Säurechlorid wurde in 16 cm3 trockenem Aceton
gelöst und zu einer gerührten Lösung aus 0,70 g 6-Aminopenicillansäure, 16 cm3 Wasser, 3,3 cm3 n-Natriumhydroxidlösung,
4,9 cm3 n-Natriumbicarbonatlösung und 8 cm3 Aceton gegeben. Das Gemisch wurde
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann wie in Beispiel 2 (b) aufgearbeitet und 0,82 g rohes Natriumsalz
des Penicillins erhalten.
Ein Teil des Produkts wurde an Papier mit Butanol/Äthanol/Wasser Chromatographien und das
Chromatogramm auf einer Agarplatte, die mit B. subtilis beimpft war, entwickelt. Die Hauptzone der bakteriellen
Wachstumshemmung beim Rf-Wert 0,57 wurde dem «-(Benzyloxycarbonyl)-2-thienylmethylpenicill!n zugeordnet,
eine kleinere Zone (Rf-Wert 0,38) dem
2-Thienylmethylpenicillin und eine sehr kleine Zone
(Rf-Wert 0,03) dem a-Carboxy-2-thienylmethylpenicil-Mn.
Die nachfolgende Tabelle erläutert die nntibakterielle Wirksamkeit in vitro (ausgedrückt als minimale
Hemmkonzentrationen in μg/ml) von a-(Benzyloxycarbonyl)-3-thienylmethylpenicillin,
das durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt wurde, gegen verschiedene Gram-negative Bakterien. Die beiden
Pseudomonas-Stämme waren hoch resistent, und Proteus morganii war ziemlich resistent gpgenüber allen
augenblicklich im Handel erhältlichen Penicillinen.
R | |
Benzyl | |
Beispiel | |
Kd) | |
E. coli | 2,5 |
Salmonella typhi | 5 |
Pseudomonas pyocyanea A | 125 |
Pseudomonas pyocyanea R 59 | 12,5 |
Proteus morganii | 2.5 |
Pharmakologischc Versuche
Die Verbindung der Formel (I)
S CH,
/ \ / -CH-CO —NH-CH-CH C
\
CH,
CH,
CO-N CH-COO —Na
COO-CH2-C11H5
wurde fastenden Totenkopfäffchen in einer Einzeldosis als Suspension von 100 mg/kg Körpergewicht, bezogen
auf die entsprechende Säure, verabreicht. Die mittleren Konzentrationen im Blut von 5 oder 6 Äffchen nach
bestimmten Zeiten nach der Verabreichung der Verbindungen werden mit der Konzentration im Blut
nach Verabreichung der freien Säure verglichen.
R Mittlere Konzentration im Blut
(ijLg/ml) nach Verabreichung (Std.)
0,25 0,5 1,0 2,0 4,0 6,0
Benzyl
H
H
26,1
25,8
3,9
3,9
6,5
1,5
1,0
1,0
Die hohen Blutspiegel nach oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind überraschend
und bedeuten einen entscheidenden Vorteil, wenn man berücksichtigt, daß die erfindungsgemäßen Ester etwa
die gleiche antibakterielle Aktivität wie die freien Säuren aufweisen.
Claims (1)
- Patentansprüche: 1. ^-(BenzyloxycarbonylHhienylmethylpenicilline der allgemeinen Formel (I)-CH-CO —NH-CH-CH CCO-N-CH3 CH-COOH
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