Verfahren zum Herstellen von Thiaminderivaten des Thiol-Typs
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zum Herstellen von Thiaminderivaten des Thiol-Typs, welche die cyclische Thiolcarbonat-Struktur besitzen, bei denen das Schwefelatom der ss-Hydro xyäthyl-Gruppe durch eine Carbonylgruppe verbunden ist, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen von Thiaminderivaten des Thiol-Typs der allgemeinen Formel (I)
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sowie deren Säureadditionssalzen, wobei R ein Wasserstoffatom darstellt oder eine a-Hydroxyäthylgruppe darstellt und wenn R eine a-Hydroxyäthylgruppe darstellt, wird die dl-Form und die optisch aktive d-Form und die 1-Form mit umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thiaminde,rivat des Thiol-Typs mit der allgemeinen Formel (II)
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in der R die gleiche schon genannte Bedeutung hat oder sein Umsetzungsprodukt mit einer Base, mit einer aktiven Carbonylverbindung der Formel (III) X-CO-Y aII) in der X ein Halogenatom, ein Phenoxy-, ein substitu ierter Phenoxy-, ein Phenylthio- oder ein substituierter
Phenylthiolrest und Y ein Phenoxy-, ein substituierter
Phenoxy-,
ein Phenylthio- oder ein substituierter Phe nylthiorest ist, umsetzt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren er haltene Verbindung der Formel (I) nennt man Car bothiamin , wenn R ein Wasserstoffatom ist und Car bohydroxyäthylthiamin , wenn R hierin eine a-Hydro xyläthylgruppe ist.
Die physikalisch chemischen Daten und die physio logischen Eigenschaften des Carbothiamins und des
Carbohydroxyäthylthiamins sind bereits in dem frühe ren schweizerischen Patent 464 937 vom 8. September
1965 zusammen mit einem Verfahren zu deren Her stellung beschrieben worden.
Als aktive Carbonylverbindung der Formel (III) kann man die verschiedensten Verbindungen benutzen.
Unter diesen werden bevorzugt eingesetzt: p-Nitrophenylchlorocarbonat, Phenylchlorocarbonat, Di-p-nitrophenylcarbonat, Phenylthiochlorocarbonat, oWNitrophenylchlorocarbo nat, p-Chlorophenylchlorocarbon at, o-CarbomethoxyphenylcElorocarbonat, ss-Naphthylchlorocarbonat und dergleichen.
Gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ist es leichter, die gewünschten Umsetzungsprodukte von den gleichzeitig gebildeten Nebenprodukten und von den nicht umgesetzten Ausgangsstoffen zu trennen, die das Umsetzungsprodukt verunreinigen können, beim Vergleich mit dem in der schon genannten früheren Anmeldung beschriebenen Verfahren, bei dessen Durchführung Carbonyldihalld und die als Lösungsmit- tel benutzte Verbindung unerwünschte Umsetzungen ergeben können, die eine Erhöhung der Nebenprodukte und einen Verbrauch des Reagenzes zur Folge haben.
Aus diesem Grund ist das vorliegende Verfahren gemäss der Erfindung für die kommerzielle Herstellung geeignet.
Demgemäss betrifft diese Erfindung ein verbessertes Verfahren für die Herstellung des Carbothiamins oder der Carbohydroxyäthylthiaminderivate der allgemeinen Formel (I) aus dem Thiol-Typ-thiamin oder Thiol-Typ-hydroxyäthylthiaminderivaten der Formel (II).
Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren, namentlich des Thiaminderivates des Thiol-Typs oder der Hydroxyäthylthiaminderivate des Thiol-Typs der Formel (II), können nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzen des Salzes einer Mineralsäure des Thiazolium-Typ-thiamins oder Thiazolium-Typ-hydroxyäthylthiamins mit einer Base, wie Alkalimetallen, Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten, Alkalimetallalkoxyden und Ammoniumhydroxyd erhalten werden.
Die aktiven Carbonylverbindungen der Formel (III), die bei der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, können beispielsweisu nach der Methode, die im J. Amer. Chem. Soc., 56, 1586 (1934) beschrieben ist, hergestellt werden.
Die Umsetzung bei dem vorliegenden Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt werden. Eine grosse Anzahl von Lösungsmitteln ist verwendbar. Wasser, niedere Alkohole, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton oder eine Mischung aus diesen wird bevorzugt. Von den Vorstehenden gibt eine Mischung aus Wasser und Athanol gute Ergebnisse.
Zu der Ausgangsverbindung der Formel (II) in den genannten Lösungsmitteln wird in stöchiometrischen Mengen ein Aquivalent oder mehr der aktiven Carbonylverbindung der Formel (III) zugefügt, gewöhnlich in Form einer Lösung in einem inerten Lösungsmittel wie Äthylacetat.
Die Umsetzung gemäss der Erfindung führt man gewöhnlich bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen auf einem Wasserbad durch, denn die günstigste Reaktionstemperatur hängt von der eingesetzten aktiven Carbonylverbindung und dem benutzten Lösungsmittel ab. Die Umsetzungszeit beträgt unter den genannten Temperaturbedingungen bis zu zwei Stunden. In vielen Fällen reicht bereits eine einstündige Reaktionszeit asu.
Es wurde gefunden, dass wenn man die vorstehende Reaktion bei niedrigen Temperaturen durchführt, überwiegend S-Carlronyl-thiaminderivate der Formel (IV)
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wobei R und Y die gleiche, schon genannte Bedeutung haben, gebildet werden. Diese S-Carbonyl-thiaminderivate der Formel (nut), nämlich S-Aryloxy- oder S-Arylthiocarbonylhydroxyäthylthiamine werden gebildet, wenn die Reaktion bei Temperaturen zwischen -10 C und 0" C durchgeführt wird.
Die Isolierung der S-Carbonyl-thiaminderivate der Formel (IV) aus dem Reaktionsgemisch kann durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln bewirkt werden, besonders vorteilhaft ist es, wenn man anwesende, mit Wasser vermischbare Lösungsmittel vorher entfernt.
Weiterhin wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel (1V) in die früher erläuterten cyclischen Verbindungen der Formel (I) überführt werden, die die Endprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens darstellen, wenn sie einer milden Erhitzung oder einer Behandlung mit einer alkalischen Verbindung, wie Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten, oder Ammoniurnhydro- xyd unterworfen werden. Die alkalische Verbindung wird bevorzugt in etwa stochiomedschen Mengen, bezogen auf S-Carbonyl-thiaminderivat, eingesetzt.
Das Carbothiamin oder die Carbohydroxyäthylthiamine, die durch die Formel (I) wiedergegeben werden, können aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch angesäuert und mit organischen Lösungsmitteln extrahiert, um die Nebenprodukte und die nicht umgesetzten Reagenzien zu entfernen. Danach wird die wässrige Schicht neutralisiert.
Das Produkt wird von der neutralisierten wässrigen Schicht durch Filtration oder durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln entfernt Das Produkt kann durch Umkristallisation aus Lösungsmitteln wie Wasser, einem niederen Alkohol oder Äthylendichlorid gereinigt werden. Es kann andererseits in Form saurer Salze kristallisiert und gereinigt werden, durch Behandlung mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder mit einer unschädlichen organischen Säure.
Jede der vorstehend genannten Formeln (I), (II) und (1V) geben die Derivate des Thiamins, wenn R ein Wasserstoffatom ist, wieder. Die Derivate des Hydroxyäthyl-thiamins sind durch diese Formeln wiedergegeben, wenn R eine a-Hydroxylgruppe darstellt und im letzteren Falle werden optisch aktive Produkte, ohne das Auftreten einer optischen Inaktivierung erhalten, wenn man optisch aktive Verbindungen als das Ausgangsmaterial einsetzt.
Die folgenden Beispiele sollen lediglich die Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens verdeutlichen und dieses hierdurch nicht beschränken.
Beispiel 1
Zu einer Mischung aus 15,0 ml 2 N wässriger Natriumhydroxydlösung und 15,0ml Äthanol werden 3,4 g Thiaminchlorid-Hydrochlorid zugefügt. Man lässt die Mischung 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen. Dann werden 2,0g leNitrophenylchlorocarbonat in 10 ml Äthylacetat zu der Mischung unter Rühren zugefügt. Die erhaltene Mischung wird eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das Äthanol wird unter ver mindertem Druck abdestilliert. Nach der Extraktion mit Äthylacetat wird die zurückbleibende wässrige Schicht mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert.
Nach Trocknen über entwässertem Magnesiumsulfat wird der letzte Athylacetat-Ex- trakt eingeengt und die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt, die man mit einer kleinen Menge Äthylacetat wäscht, worauf man 1,3 g Carbothiamin mit dem Schmelzpunkt 1761780 C (unter Zersetzung) erhält. Das so erhaltene Produkt ist identisch mit einer Vergleichsprobe, die auf einem anderen Reaktionswege mit Phosgen hergestellt worden war. Das Produkt zeigt das gleiche Infrarot-Spektrum wie die Vergleichsprobe.
Es wird keine Erniedrigung des Schmelzpunktes beobachtet, wenn das erfindungsgemäss hergestellte Produkt mit der Vergleichsprobe gemischt wird.
Beispiel 2
In 20 ml Äthanol werden 3,0 g Natriumsalz des Thiamins des Thiol-Typs aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung wird 2,0 g p-Nitrophenyl-chlorocarbonat in 10 ml äthylacetat unter Rühren zugefügt. Die Mischung wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und wird dann mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgelöst. Nach der Extraktion mit Äthylacetat wird die zurückbleibende wässrige Schicht in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei 1,1 g Carbothiamin erhalten wird.
Beispiel 3
In 20 ml Chloroform werden 3,0 g Natriumsalz des Thiamins vom Thiol-Typ suspendiert und zu der Suspension wird unter Rühren 2,0 g p-Nitrophenylchlorocarbonat in 10 ml Chloroform zugegeben. Die Mischung wird für eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und danach mit 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung extrahiert. Die wässrige Schicht wird in der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, behandelt, wobei 1,5 g Carbothiamin erhalten wird.
Beispiel 4
Es wird gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch mit der Abweichung, dass 1,55 g Phenylchlorocarbonat anstelle der 2,0 g p-Nitrophenylchlorocarbonat in 10 ml Äthylacetat eingesetzt werden, wodurch 0,9 g Carbothiamin erhalten werden.
Beispiel 5
Zu einer Mischung aus 15,0 ml 2 N wässriger Natriumhydroxydlösung und 15,0 ml Äthanol werden 3,4 g Thiaminchlorid-Hydrochlorid hinzugefügt und die Mischung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur aufbewahrt und dann auf -100 C abgekiihlt. Nach der unter Rühren erfolgten Zugabe von 1,6 g Phenylchloro- carbonat wird die Mischung für weitere 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Chloroform extrahiert. Nach genügendem Waschen mit Wasser und Trocknen über entwässertem Magnesiumsulfat wird der Extrakt unter venndetenr Druck kenaentriert und die erhaltenen Kristalle abfiltriert.
Man wäscht diese auf einer kleinen Menge Äthylacetat und erhält 2,6 g S Càr- bafhenoxy-Thiamin mit dem SchmeWnkt 11K120 C (unter Zersetzung). Umkristallisiert aus Chlorofo°m-Pe- troläther zeigt das Produkt den Schmelzuunkt 119 1210 C(unterZersetzung).
Analyseergebnis: Berechnet für C15H22N4O4S: C = 56,70 O/o; H = 5,51 /o; N = 13,92 v/o Gefunden: C = 56,81 O/(y; H = 5,59 /o; N = 13,88 ,9
In 30 ml Chloroform wurde 1,4 g des vorstehend erhaltenen S-Carbophenoxy-thiamin hinzugefügt und die Mischung wurde auf 50 bis 600 C für anderthalb Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert und nach der Neutralisation mit Natriumbicarbonat wird die wässrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wird getrocknet und eingeengt.
Aus dem so erhaltenen kristallinen Rückstand werden die Kristalle durch Filtration abgetrennt und dann mit einer kleinen Menge Äthylacetat gewaschen, wonach 0,7 g Carbothiamin mit dem Schmelzpunkt 176-177" C (unter Zersetzung) erhalten wird.
Beispiel 6
In 20 ml Methanol werden 4,0 g S-Carbophenoxythiamin suspendiert und zu der Suspension werden 10 ml 1 N wässrige Natriumhydroxydlösung unter Eiskühlung zugefügt. Die Mischung wird durch Zugabe verdünnter Salzsäure angesäuert und dann mit thyla- cetat extrahiert. Der zweite Äthylacetat-Extrakt wird über entwässertem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Von dem so erhaltenen kristallinen Rückstand werden die Kristalle durch Filtration abgetrennt und mit einer kleinen Menge Athylacetat gewaschen, wonach 0,9 g Carbothiamin mit dem Schmelzpunkt 1761780 C (unter Zersetzung) erhalten wird.
Beispiel 7
Man arbeitet gemäss dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren. Es werden jedoch 3,0 g Di-p-nitrophenylcarbonat anstelle der 2,0 g p-Nitrophenyl-Chlorocarbonat eingesetzt. Die Reaktion wird bei 40-50 C auf einem Wasserbad ausgeführt, wobei 1,5 g Carbothiamin erhalten wird.
Beispiel 8
Man arbeitet gemäss dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren. Es werden jedoch 2,0 g Phenylthiochlorocarbonat anstelle der 2,0 g p-Nitrophenylchlorocarbonat in 10 ml Äthylacetat eingesetzt. Man führt die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 30 und 400 C auf einem Wasserbad durch, wonach 1,0 g Carbothiamin erhalten wird.
Beispiel 9
Zu einer Mischung aus 15,0 ml 2 N wässriger Natriumhydroxydlösung und 15,0mg Äthanol werden 3,4 g Thiaminchlorid-Hydrochlorid hinzugefügt. Man lässt die Mischung 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und dann auf 0 C abkühlen. Nach der unter Rühren erfolgenden Zugabe von 2,0 g Phenylthiochlorocarbonat rührt man das Gemisch noch weitere 10 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure angesäuert und Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert.
Nach dem Trocknen über entwässertem Magnesiumsulfat wird der Chloroformextrakt eingeengt und die erhaltenen Kristalle werden mit Äthylacetat gewaschen.
Man erhält 3,8 g S-Carbophenylthio-thiamin. Kristallisiert man aus Chloroform-Petroläther um, so erhält man das Produkt mit dem Schmelzpunkt 118-119 C (unter Zersetzung).
Analysenergehnis: Berechnet für Ct9H22N4OsS2 C = 54,52 O/o; H = 5,30 /9, 5 = 15,32 ovo Gefunden: C = 54,36 O/o; H = 5,11 O/o; S = 15,25 /o
In 20 mm Chloroform werden 2 g S-Carbophenyl- thiowthiamin gelöst und die Lösung unter Rückfluss für anderthalb Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Die Chloroformlösung wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert und nach der Neutralisation mit Natriumbicarbonat wird die wässrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach eingeengt.
Von dem erhaltenen kristallinen Rückstand werden die Kristalle durch Filtration abgetrennt und mit Äthylacetat und dann mit Aceton gewaschen. Man erhält 0,4 g Carbothiamin mit dem Schmelzpunkt 175-177 C (unter Zersetzung).
Beispiel 10
Man arbeitet nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit der Ausnahme, dass eine äquivalente Menge Hydroxyäthyl-thiaminchlorid-Hydrochlorid anstelle des Thiaminchlorid-Hydrochlorids eingesetzt wird. Man erhält 1,9 g weisse Kristalle aus Carbohydroxyäthylthiamin mit dem Schmelzpunkt 195-197 C (unter Zersetzung). Man kristallisiert das Produkt aus wässrigem Äthanol um. Das Produkt zeigt dann einen Schmelzpunkt von 196-197 C (unter Zersetzung).
Es war identisch mit der Gegenprobe, die durch einen anderen Reaktionsweg mit Phosgen erhalten wurde. Das Produkt zeigte das gleiche Infrarot-Spektrum wie die Vergleichsprobe und es wurde keine Schmelzpunkterniedrigung erhalten, wenn er mit der Vergleichsprobe gemischt wurde.
Beispiel 11
Man führt das Verfahren gemäss Beispiel 3 durch.
3,4 g Natriumsalz des Hydroxyäthyl-thiamins vom Thiol-Typ werden anstelle der 3,0 g Natriumsalz des Thiamin-Thiol-Typs eingesetzt, worauf 2,0 g Carbohydroxyäthyl-thiamin erhalten werden.
Beispiel 12
Man arbeitet gemäss dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Man setzt jedoch eine äquivalente Menge Hydroxyäthyl-thiaminchlorid-Hydrochlorid anstelle des Thiamin-Hydrochlorids ein. Ausserdem werden 3,0 g Di-p-nitrophenylcarbonat anstelle der 2,0 g p-Nitrophenylchlorocarbonat eingesetzt. Die Umsetzung führt man bei 40-50 C auf einem Wasserbad durch, wobei 1,8 g Carbohydroxyäthyl-thiamin erhalten werden.
Beispiel 13
Man arbeitet gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Man setzt jedoch eine äquivalente Menge Hydroxyäthyl-thiaminchlorid-Hydrochlorid anstelle des Thiaminchlorid-Hydrochlorids ein. Ausserdem setzt man 2,0 g Phenylthiochlorocarbonat anstelle der 2,0 g p-Nitrophenylchlorocarbonat in 10 ml Äthylacetat ein. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 3040 C auf einem Wasserbad ausgeführt, wodurch 1,5 g Carbohydroxyäthyl-thiamin erhalten wird.
Beispiel 14
Man arbeitet gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Man setzt jedoch eine äquivalente Menge d-Hydroxyäthyl-thiaminchlorid-Hydrochlorid ([a]D23 = +11,7 [c = 2,0, H20]) anstelle des Thiaminchlorid-Hydrochlorid ein, wodurch 1,85 g eines optisch aktiven Carbohydroxyäthylthiamins mit dem Schmelzpunkt 1950 C (unter Zersetzung) erhalten wird. Es ist identisch mit der Vergleichsprobe, die durch einen anderen Reaktionsweg mit Phosgen erhalten worden ist.
Das Produkt zeigt das gleiche Infrarot-Spektrum wie die Vergleichsprobe und keine Schmelzpunkterniedrigung wird erhalten, wenn man eine Mischung mit der Vergleichsprobe prüft. Das Produkt zeigt die spezifische Drehung [cs]D23 = -28,7 (c = 1,2; 0,1 N-HC1).
Beispiel 15
In 100 ml 3 N wässriger Natriumhydroxydlösung werden 33,7 g Thiaminchlorid-Hydrochlorid zugefügt und die Mischung lässt man 30 Minuten bei Raumtem- peratur stehen und kühlt dann auf -100 C ab. Nach der allmählichen Zugabe von 20 g -Nitrophenyl-chlorocarbonat unter Rühren, wird 30 Minuten weiter gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden 300 ml Chloroform zugefügt und das Ganze wird auf dem Wasserbad auf 60-65 C für eine Stunde unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml verdünnter Salzsäure extrahiert und der wässrige Extrakt wird mit Chloroform gewaschen. Der abgetrennte wässrige Extrakt wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und dann abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen.
Man erhält 21,2 g Carbothiamin.
Durch Extraktion der Mutterlauge mit Chloroform werden weitere 1,5 g des Carbothiamins erhalten.