DE2027699C3 - Verfahren zur Herstellung von N-Desalkyl-lincomycin und dessen Analogen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Desalkyl-Iincomycin und dessen Analogen der allgemeinen Formel II

HO

worin R^: ein WasserstolTntom oder einen Alkylresl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R-' einen Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen und X ein WasscrstofTutom. einen Hydroxylrest oder ein Halogenaiom bedeuien. aus Lincomycin oder dessen Analogen der aligemeinen formel I

OH

OH

worin R¹ einen Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^:. R¹ und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Wasser oder in Mischungen aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, welches an der Reaktion nicht teilnimmt, mit Sauerstoff in Gegenwart von Platin. Palladium. Rhodium oder Ruthenium bei einer Temperatur zwischen O und 10O³C umsetzt.

Dai erfindungsgemäße Verfahren gestattet es, andere Antibiotika vom Typ des Lincomycins herzustellen, die ein unterschiedliches antimikrobielles Wirkungsspektrum aufweisen.

Zur Entfernung einer N-Alkylgruppe aus einem terti ären Amin sind mehrere Verfahren bekannt (Houben — Weyl. Methoden der Organischen Chemie, Bd. II. Teil I. S. 961— 981). Die meisten dieser Verfahren erfordern die Anwendung hoher Temperaturen und/oder kräftig wirkender Chemikalien, was im allgemeinen dazu führt, daß hinsichtlich der Entstehung der Endprodukte nur eine geringe Kontrolle ausgeübt werden kann. Erhitzt man beispielsweise Trimethylamin-Hydrochlorid, auf 285'C (Houben —Weyl, I.e. S. 961), so erhält man Methylchlorid, Trimethylamin und Methylamin-Hydrochlorid, jedoch kein Dimethylamin. Bei der Bildung quaternärer Ammoniumverbindungen und anschließender Spaltung derselben erhält man im allgemeinen mehrere Produkte, wobei die gewünschte Produktart in geringer Ausbeute anfällt. Bei vielen der genannten Verfahren unterliegen cyclische Amine einer Ringöffnung (I.e., S. 964. 971 etc.). GT. Davis und Rosenblatt (Tetrahedron Letters 1968,4085) haben gezeigt, daß die Behandlung eines tertiären N-Methylamins in einem Lösungsmittel, wie Benzoi, d. h. einem nicht-polaren Lösungsmittel mit Sauerstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators zur Oxydation der N-Methylgruppe unter Bildung eines Formylclerivaics führt. Es muß daher als sehr überraschend gelten, daß die Umsetzung bei Durchführung in einem erfindungsgemäß angewandten polaren Lösungsmittel, d. h. in Wasser oder in Mischungen aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht teilnimmt, zu einem sekundären Amin führt.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich durch folgendes Formelschema darstellen: R¹

OH OH

HO

Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl sowie die Isomeren dieser Gruppen.

Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind außer den vorstehend bereits genannten Alkylgruppen Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und deren Isomere.

Der Ausdruck Halogen umfaßt Chlor, Brom und Jod.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Lincomycin der Konfiguration I, welches im allgemeinen in Form eines Säureanlagerungssalzes, z. B. des chlorwasserstoffsauren Salzes vorliegt, mit Sauerstoff in Gegenwart von Platin, Palladium, Rhodium oder Ruthenium als Katalysator in Wasser oder in Mischungen aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, welches an der Reaktion nicht teilnimmt, behandelt, wobei das entsprechende N-Desalkyl-lincomycin der Konfiguration II erhalten wird. Als Sauerstoff kann man reinen Sauerstoff oder verdünnten Sauerstoff, z. B. Luft verwenden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur N-Desalkylie= rung ist auch für die Herstellung von Produkten mit großen Alkylresten, z. B. solchen mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, brauchbar, die beispielsweise so hergestellt werden können, daß man ein leicht erhältliches niederes N-Alkylderivat desalkyliert und dann mit einem Alkylhalogemd. gewöhnlich einem Alkyljodio, in

welchem der Alkylrest 10 bis 20 Kohlenstoffatome aufweist, alkyliert.

Für das spezielle Gebiet der Lincomycin-Antibiotika wird nachfolgend ein Vergleich zwischen Clindamycin, d.h. Methyl-T-chlor-ey^-tridesoxy-ö-fi-methyl-trans-4-n-propyl-L-2-pyrrolidin-carboxamido)-l-thio-L-treo-Λ-D-galacto-octopyranosid und N-Desmethylclindamycin (vergleiche Beispiel 1) durchgeführt:

5(i Minimale Hemmkonzentration
) in vitro

Mikroorganismus	Clindamycin	N-Desrr,othyl-
		clindamycin
Styphylococcus	0,1	0,025
aureus (2 Stämme)	0,1	0,0125
Streptococcus faecalis	0,8-12,4	0,05-1,6
Escherichia coli	8-125	50
Klebsieila	64	8
pneumoniae (2 Stämme)	16	2
Bacillus subtilis		0,1
Salmonella schottmuelleri	250	50
Paratyphi B-4	125	16
Streptococcus pyogenes	0.025	0,006
Clostridium tetani	3,2	0.4

Bei einem Vergleich von Methyl 7-chlor-6.7.8-tridesoxy-6-(I-methyl-trans-4-n-pen tyl-1.-2-pyrrolidincnrboxamido)-l-thio-l.-lhrco--»D-galacto oeiopyranosid (I) und der entsprechenden N-Desmethyl-Verbindung (II) ergibt sich folgende minimale Henimkon/.enlration (jig'ml):

Organismus

.Staphylococcus aureiis
Streptococcus hämolvticiis
Streptococcus faecal is
I-sclieriihia coli
Pr(ItCUS wilgaris
Klebsiclla pneumoniac
Salmonella schottnuicllcri

Aus diesen Werten ist ersichtlich, daß die !Entfernung der N-Methylgruppe in Lincoimcinvcrbinduneen die antibaktcrielle Wirkung dieser Produkte erhöht.

/ur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfall rens wird eine l.incomycinverbindung der Formel I. weiche oftmals in Form ihres Hydrochlorids oder eines anderen Säureanlagerungssal/es vorliegt, in Wasser oder in Mischungen aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, welches an der

Verbindung	Vcrbinclimi
I	Il
0,05	0,025
0.05	0.025
IM	O.O25-O.I
J(I	12.5
100	50
Lb	0.8
3.2	0.8

Reaktion nicht teilnimmt, gelöst. Organische Lösungsmittel, die in Verbindung mit Wasser bei der Umsetzung verwendet werden können, sind niedere Alkenole. /. B. Methyl-, Äthyl-. Propyl-, Isopropyl- und tert.-Butylalkohol. Dioxan. Tetrahydioiuran. Aceton. Die Lösung wim dann mit Sauerstoff (in F-"orm von Gas oder Luft) in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium. Thodium und Ruthenium behandelt. Ks werden etwa 0.25 bis 10 Gewichtsteile Katalysator pro Teil zu behandelndes Material verwendet. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur /wischen 0 und !00'C durchgeführt.

Bei der bevorzugten Ausführungsform des erfin dungsgemäßen Verfahrens wird das /u behandelnde Material in Lösung mit 0,5 bis 1,5 Gewichtsteilen Platin katalysator pro I Teil Material mit Sauerstoffgas I bis 24 Stunden lang bei Raumtemperatur (etwa 20 — 30" C ) behandelt. Sobald die Umsetzung vollständig ist (was an einer Probe mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie bestimmt wird), wird die Behandlung mit frischem Katalvsator wiederholt, und /war so lange, bis das Ausgangsmaterial umgewandelt worden ist. Am linde der Umsetzung wird das Produkt in üblicher Weise. B. durch Filtrieren der Mischung /ur Entfernung des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. Gegebenenfalls kann sich dann noch eine Kristallisation oder Umkristallisation zur Reinigung des Produktes anschließen.

U e ι s η ι c I I
N-l)cMiielh\ U !lrul.inucm-l l> droihlorid h/w. M et Iu l-~-chli>r-6."\X-tride>.n\\ -

(! r. ι γτ—1 - η - ρ r < > ρ \ |-|.-2-ρ>
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(IV

HO

Mine Lösune von. 30g (0.108 Mol) Clindamycin-Hydrochlorid (III). 800 ml Wasser und Platin-Katalysator, der durch vorangehende Reduktion von 40 g Platinoxid hergestellt worden war. wurde kräftig bei 25" C gerührt. In die Lösung wurde 24 Stunden lang Sauerstoff eingeleitet. Durch Dünnsehichtchromatographie des Reaktionsgemisches an einer Silikagelplatte mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Methanol (Volumenverhältnis 6:1) konnte gezeigt werden, daß immer noch eine erhebliche Menge des Ausgangsmaterials vorhanden war. Es wurden weitere 40 g Platinoxid reduziert und zugesetzt und die Umsetzung wurde noch einmal 24 Stunden lang forgesetzt. Eine dritte Zugabe von 40 g reduziertem Piauncnd und weitere 24 Stunden Reaktionsdauer waren erforderlich, bis das gesamte Au^gangsmaterial verbracht war. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend filtriert, das FiI-trat wurde der Gefriertrocknung unterworfen und der Rückstand wurde aus der geringstmöglichen Menge Äthanol umkristailisiert. Die so gewonnenen Kristalle wurden erneut aus Äthanol umkristallisieri: man erhielt so 25 g (52%) N-Desmethylclindamycin-Hydrochlorid.

Analyse:

Berechnet für C-rHj:CIN^O,S ■ HCL:

C 45.63: H 7.21: N" 6-26: S 7.17: Cl 15.85.

gefunden:

C 44.95: H 732: N" 6.08: S 6.78: Ci 15.77.

Drehung: *}j + 147= (C: -1.0)

Beispiel 2

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde l.incomycin-Hydrochloricl, d. h. Methyl-6.8-didesoxy-6-(lmethyMrans-4-n-prc >pyl-l.-2-pyrroiidin-carboxamido)-l-ihio-D-erythro-vD-galacto-octopyranolidin-Hydmehloricl mil Saucrsloff in Gegenwart eines Platinkatalysators behandelt: man erhielt so in JWniger Ausbeute N Dc.->mcthyllincomycin-llydrrchlnnd.

Beispiel 3

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde Athyl-b,K-didesoxy-b-(l -meihvl-tnins-4-n - propyl-I.- 2-pyrrolidinciirbox amido)-1 ι hioD-ery thro - vD -giilaciooctopyranosid-1 Isdrochlorid mit Sauerstoff in (legen wiirl eines Platinkatalvsators behandelt, wobei man das

entsprechende Desmethylderivat erhielt.

In der in Beispiel 2 beschriebenen Weise wurden dann noch drei weitere Methyl-b.8-didesoxy-ft-(l alkyl· trans-4-n propyl-l.^-pyrrolidin-carbuxamido)! -thio D-cry I hro-t-H-gal acto-ociopyranosid-Hydrochloride (Alkyl = Äthyl. Propyl oder Butyl) mit Hilfe von gasförmigem Saucrsloff und unter Verwendung eines Platiiikalalysators in Wasser in ehe entsprechenden Desalkylderivate umgewandelt.

Beispiel 4

In der in Beispiel I beschriebenen Weise wurde Butyl-ti.8dideso\\-f)-(l -metin I-trans-4-n -propyl I .-2 pyrroliilin-carboxiimido)-1 -thio-n-erythro- \-H-galacto-octopyranosid-Hydrochlorid unter Verwemlnng von Palladium auf Kohle als katalysator desmeihvliert.

Claims (3)

1. Patentansprüche:
   Verfuhren /ur Herstellung von N-Desulkyl-Iincomycin und dessen Analogen der allgemeinen Formel II

   (II)

   HO

   worin R^: ein WasserstofTatom oder einen Alkylrest mit I bis 8 Kohlenstoffatomen. R'einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X ein WasserstofTatom. einen Hydroxylrest oder ein llalogenalom bedeuten, aus Lincomycin oder dessen Analogen der allgemeinen Formel I

   (I)

   OH OH

   worin R¹ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R². R³ und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Wasser oder in Mischungen aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, welches an der Reaktion nicht teilnimmt, mit Sauerstoff in Gegen-

   Ml wart von Platin, Palladium. Rhodium oder Ruthe nium bei einer Temperatur /wischen O und 10O⁰C umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man dieses in Wasser durchführt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses in Gegenwart von Platin durchfuhrt.