DE2121436A1 - Antibakterielle Mittel und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Antibakterielle Mittel und Verfahren zu deren HerstellungInfo
- Publication number
- DE2121436A1 DE2121436A1 DE19712121436 DE2121436A DE2121436A1 DE 2121436 A1 DE2121436 A1 DE 2121436A1 DE 19712121436 DE19712121436 DE 19712121436 DE 2121436 A DE2121436 A DE 2121436A DE 2121436 A1 DE2121436 A1 DE 2121436A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- given above
- meanings given
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/207—Cyclohexane rings not substituted by nitrogen atoms, e.g. kasugamycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
γα ! γντλν\λ/λι.τγ:
PROF. DR. IJR. J. Rr-TITSTOTTEn 2 1 2 1 A 3
DR.-INCl. WOLFRAM BUNTE DR. KARL GEORG LOSCH
[J - aOOO MÜNCHEN 13, BAUERSTRASSE S2, FERNRUF COS115 37 BO 83
München, den 3 O. APR. 1971 • ' M/11515
BRISTOL MYERS COMPANY 345, Park Avenue,,New York, N.Y. 10022, U.S.A.
Antibakterielle Mittel und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue antibiotische Substanzen, die halbsynthetische Derivate von Kasugamycin sind
und als besonders nützlich bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen befunden wurden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Derivate des Antibiotikums
Kasugamycin, das in Japan komerziell vertrieben wird und in der USA-Patentschrift 3· 558 001 beschrieben ist.
Einige halbsynthetische Derivate von Kasugamycin sind in der USA-Patentschrift 3 480 614 beschrieben. Keine der Vorveröffentlichungen
nimmt die erfindungsgemäßen Verbindungen vorweg.
109346/1965
M/11515
212H36.
Die antibiotische Stammsubstanz, Kasugamycin, ist ein wirksames Mittel zur Behandlung von Infektionskrankheiten,
die von einer Vielzahl von Bakterien, beispielsweise Pseudomonas, Klebsieila, Salmonella, Escherichia, Shigella
und Bruceila verursacht werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen haben ein dem von : Kasugamycin ähnliches Aktivitätsspektrum, sind aber in
! manchen Fällen wesentlich stärker wirkend.
So wird erfindungsgemäß eine·Verbindung geschaffen mit
der Formel
N-R R-C-NH
NH-Y
worin R 2-, 3- oder 4-Piperidyl oder 2j 3-oder 4-Pyridyl
bedeutet, Y bedeutet Wasserstoff oder einen Rest der
Formel
-C-O-CH2-C6H5,
R3-C=CHrC-R4
R oder
Γ09846/1Ύ6Β
M/11515
212H36
worin R^ und R , die gleich oder verschieden sein können,
7 '
Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten und R Wasserstoff oder -OH
"bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches nichttoxisches Säureadditionssalz davon. '
' Die bevorzugte Verbindung ist die Verbindung der Formel
NH
R-C-NH
in welcher R 2-, 3- oder 4-Piperidyl oder 2-, 3- oder &- Pyridyl
bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches nichttoxisches Säureadditionssalz davon.
Zu den nicht-toxischen Salzen, die pharmazeutisch verträglich sind gehören die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydro ,Iodide,
Niedrigalkylsulfate, Niedrigalkyl- und Arylsulfonate,
Phosphate, Sulfate, Maleate, Fumarate, Succinate, Tartrate, Citrate und ^ene anderen Salze, die vom Fachmann gewöhnlich
als Salze von Aminen verwendet werden.
Die bevorzugteste erfindungsgemäße Verbindung mit der
Formel
- 3 TO 9 8 4 B/1 SBB
M/11515
212U36
OH OH
h/
(II)
zeigt wünschenswertere antibiotische Aktivität gegen verschiedene Bakterien als «die Stammsubstanz, Kasugamycin.
Die vorliegende Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
HO
OH
(D
worin R 2-, 3- oder 4-Piperidyl oder 2-, 3-oder 4-Pyridyl
bedeutet, oder von nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen
109846/19BB
M/11515
212H36
Säureadditionssalzen davon, wobei dieses Verfahren zur Bildung von Zwischenprodukten oder deren Salzen mit der
Formel . .
NH-Z
HO
(IV)
in welcher R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Z einen Ketonrest mit der Formel bedeutet::
-C-O-CH2-C6H5,
in welcher R·^ und R , die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten,
mit der Formel
109846/1985
M/11515
212H36 i
N-OH
R-C-NH
R-C-NH
CH2
w I
M-C-O-CH2-C6H5
OH
(VI)
-O-
HO
/T
OH
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder mit der Formel
(VII)
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, führt, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß
j A) wenn man die Verbindungen der Formel I oder deren Salze durch anfängliche Bildung des Zwischenproduktes der Formel
IV herstellen will, die Umsetzung folgende Schritte umfaßt:
109846/1965
j 212H36
ΐ Μ/11515
Behandeln einer Verbindung der Formel
NH-Z
(III)
in welcher Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Imidat der Formel
NH
R-C-O-R1
R-C-O-R1
j in .-.-i.V. :her R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und
J R ei: üedrigalkyl bedeutet oder eines Säureadditions-
! salzes davon, um die Zwischenverbindung der Formel IV herzui stellen, Mischen einer wässrigen Lösung der Verbindung der
ι Formel IV mit Bromwasser, um die Verbindung der Formel I
herzustellen und danach gegebenenfalls, wenn R 2-, 3-oder j
, 4-Pyridyl bedeutet, Hydrierung der 2«>
3-oder 4-Pyridylver- i
bindungen der Formel I oder deren Salze, um die Verbindungen I der Formel I herzustellen, in welchen R 2-, 3"oder 4-Piperidyl
j bedeutet,
B) wenn man die Verbindungen der Formel I oder deren Salze
durch anfängliche Bildung der Zwischenprodukte der Formel ; VI herstellen will, die Umsetzung folgende Schritte umfaßtΓ
1 0 9 6 k B / 1 9 ß 5
I,
M/11515
Behandeln einer Verbindung der Formel
212U36
HO
(V)
mit einem Aldoximhalogenid der Formel
N-OH R-C-X
in welcher R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, um die Zwischenprodukte
der Formel VI herzustellen und anschließende Hydrierung der Verbindung der Formel VI, um die Verbindungen der Formel I
herzustellen, in welcher R 2-, 3-oder 4-Piperidyl bedeutet,
oder
C) wenn man die Verbindungen der Formel I oder deren Salze durch anfängliche Bildung der Zwischenprodukte der Formel
VII herstellen will, die Umsetzung folgende Schritte umfaßt!
Behandeln der Verbindung der Formel III mit einem Aldoximhalogenid
der Formel
R -
N-OH C-X
109846/1965
M/11515
in welcher R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, um die Zwischenprodukte; der Formel VII herzustellen,
Behandeln der so hergestellten Verbindung der Formel VII mit Bromwasser, wobei sich eine · Verbindung der Formel *
(VIII)
in welcher R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, ergibt und anschließende Hydrierung der Verbindung der Formel VIII
um die Verbindungen der Formel I herzustellen, in denen R 2-, 3-oder 4-Piperidyl bedeutet.
Anders gesagt schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel
(D
- 9 109846/1065
M/11515
■ ι
in welcher R 2-, 3-oder 4-Piperidyl oder 2-f 2-oder 4-Pyridyl
bedeutet, welches folgende aufeinanderfolgende Stufen umfaßt: '
Stufe A) Behandeln einer Verbindung der Formel
NH-Z
HO
in welcher Z den Ketonrest bedeutet mit der Formel
ti
·
oder
(in)
^ U in welcher R^ und R , die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, aber in welcher j Z vorzugsweise den Ketonrest
CH3 CH3
-10-
109848/1965
212U36
M/11515
mit mindestens 1 Moläquivalent, vorzugsweise 1 bis 4 Moläquivalenten und am bevorzugtesten .1,5 bis 2
Moläquivalenten eines Imidats mit der Formel
NH .
R-C-O-R1
R-C-O-R1
in welcher R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R Niedrigalkyl, aber vorzugsweise Methyl oder Äthyl und ·
am bevorzugtesten Methyl bedeutet oder eines Säureadditionssalzes davon in Wasser oder einem mit Wasser mischbaren
organischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon, wobei das organische Lösungsmittel vorzugsweise ausgewählt ist
unter Niedrigalkanolen, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid,
Formamid oder Mischungen davon, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr -100C bis ungefähr 12O0C, aber vorzugsweise
von ungefähr 20°C bis, zu ungefähr der Rückflußtemperatur
des verwendeten Lösungsmittelsystems, wobei sich eine Verbindung der Formel
\^ :—ι—u. OH OH
in welcher R und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ergibt und
- 11 109846/19Θ8
Al 212H36
M/11515
Stufe B) Mischen einer wässrigen Lösung von Verbindung IV mit einem Überschuß an gesättigtem Bromwasser bei ungefähr
O0C. bis ungefähr 4O0C aber vorzugsweise bei ungefähr .
Raumtemperatur (20 bis 3O0C), wobei sich die Verbindung
der Formel I ergibt.
m
, r ·■·■■*
Manchmal kann es, um die Herstellung zu erleichtern, wünschens werter sein, das Imidat des ungesättigten heterocyclischen
Oxims herzustellen, das heißt, R bedeutet 2r, 3-oder 4-Pyridyl
In diesem Fall, wenn es wünschenswert ist, einen gesättigten R-Substituenten an der Verbindung I zu haben, wird in dem
Herstellungsverfahren eine zusätzliche Stufe verwendet, beispielsweise
Stufe C) Hydrierung der Verbindung der Formel
I 1II
-4
R-C-NH-
)H
(Ia)
in welcher R5 .2-, 3-oder 4-Pyridyl bedeutet, oder eines
Säureadditionssalzes davon unter Verwendung eines Metallkatalysators ausgewählt unter Palladiumoxyd, Platinoxyd
und ähnlichen, oder diesen Metallen auf Kohle als \_ ._
Träger, vorzugsweise 10 % Palladium auf Kohle,
- 12 10984ß/19GB
M/11515
in Wasser oder einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, welche ungefähr 0,1 η Chlorwasserstoffsäure
enthalten, oder Mischungen von beiden, wobei das· organische Lösungsmittel ausgewählt ist unter Niedrigalkanolen,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Formamid und ähnlichen, oder Mischungen davon, aber vorzugsweise
Wasser, Methanol oder Äthanol oder Mischungen davon bei ungefähr atmosphärischem Druck oder darüber,
vorzugsweise bei ungefähr 0,70 bis ungefähr 14,1 kg/cm '
(ungefähr 10 bis ungefähr 200 Ib./in. ) und am bevor-
ρ Ο
zugtesten bei ungefähr 3,52 kg/cm (50 Ib./in. ), um die
Verbindungen der Formel Ib herzustellen, worin R 2-f 3-oder
4-Piperidyl bedeutet (siehe untenstehende Formel).
Ein Alternatiwerfahren kann auch zur Herstellung der Verbindungen (Ib) der vorliegenden Erfindung mit gesättigtem
Substituenten Rj das heißt Verbindungen der Formel ~ ' '
NH R6J-NH
(Ib)
in welcher R 2-, 3-oder 4-Piperidyl bedeutet,
- 13· 109846/196S
M/11515
Das Alternatiwerfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ib umfaßt folgende aufeinanderfolgende Stufen:
A) Mischen-einer Verbindung der Formel '
NH-C-O-CH2-C6H5
(V)
mit einem Aldoximhalogenid der Formel
N-OH
Il
R-C-X
in welcher R 2-, 3-oder 4-Piperidyl oder 2-j 3- oder 4-Pyridyl
und X Chlor, Brom oder Jod, aber vorzugsweise Chlor bedeuten, in einem Verhältnis von mindestens 1 Moläquivalent
Aldoximhalogenid pro Mol Verbindung6V, aber vorzugsweise
in einem Verhältnis von ungefähr 1 bis ungefähr 2 Mol Aldoximhalogenid pro Mol von Verbindung V, und am bevorzugtesten
in einem Verhältnis von ungefähr 2 Mol Aldoximhalogenid pro Mol Verbindung V, in einem Niedrigalkanol,
vorzugsweise Methanol oder Äthanol, in Gegenwart eines tert. Amins, vorzugsweise Trimethylamin oder Triäthylamin,
bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 0°C bis 5 C,
- 14 10 9 8 4 6/ 196B
H/115i5 15
212U36
um die Verbindungen der Formel
(VI)
, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, herzustellen,
Stufe B) Hydrierung von Verbindung VI bei einem Druck oberj
halb atmosphärischem Druck, aber vorzugsweise bei ungefähr j 0,7 kg/cm2 bis ungefähr 14,1 kg/cm2 (10 lb/in.2 bis 200 lb/in.2J)
und am bevorzugtesten bei ungefähr 3f52 kg/cm (50 Ib./in. )
in Gegenwart eines katalytischen Metalls ausgewählt unter Platin, Palladium, Nickel und ähnlichen, aber vorzugsweise
. Palladium, in Wasser, das mit ungefähr 0,1 η bis ungefähr 0,4 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert ist, und am bevorzugtesten
mit ungefähr 0,1 η bis 0,2 η , wobei sich die Verbindung Ib ergibt.
Noch ein anderes Alternatiwerfahren kann zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ib verwendet werden. Dieses Ver-
! fahren umfaßt die folgenden aufeinanderfolgenden Schritte:
A) Mischen eines Pyridinaldoximhalogenids der Formel
N-OH
Il
R-C-X ■ ·
- 15 109846/1965
2Ϊ2Η36
M/11515
in welcher R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel III, in welcher jedochjz 1
vorzugsweise der Ketonrest
ist, in einem Verhältnis von mindestens" 1 Moläquivalent
Aldoximhalogenid'pro Mol Dime'don, aber vorzugsweise in einem Verhältnis von ungefähr 1 bis ungefähr 2 Mol Aldoximhalogenid
pro Mol Dimedon, und am bevorzugtesten in einem Verhältnis
von ungefähr.1,0 bis ungefähr 1,2 Mol Aldoximhalogenid
pro Mol Dimedon, in einem Niedrigalkanol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, in Gegenwart eines tert. Amins,
I I
vorzugsweise Trimethylamin oder Triethylamin, bei einer
Temperatur im Bereich von ungefähr 1O0C bis ungefähr 600C,
aber vorzugsweise bei ungefähr 150C bis ungefähr 350C und
am bevorzugtesten bei ungefähr 250C, um die Verbidungen
der Formel
NH N-OH
-NH
CH3 CH3 OH
: herzustellen, in welcher R die oben angegebenen Bedeutungen
■ besitzt, und·
- 16 -
M/11515
2 "12 H 36
B) Behandeln von Verbindung VII, die in einer Minimummenge Wasser gelöst ist, wobei die Lösung auf einen pH-Wert
im Bereich von ungefähr. 3 bis ungefähr 6, aber vorzugsweise ungefähr %5 eingestellt ist', wobei der pH-Wert mit Chlor- ·
wasserstoffsäure eingestellt wird, mit gesättigtem Bromwasser
bis die gelbe Farbe bestehen bleibt, bei einer Temperatur im Bereich von lo°C bis ungefähr 450C, aber vorzugsweise
bei ungefähr 250C, um die Verbindungen der Formel
OH
VIII
HO
in welcher R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, Γ herzustellen und
C) Hydrierung von Verbindung VIII unter Verwendung eines Metallkatalysators, ausgewählt unter Palladiumoxyd oder
Platinoxyd und ähnlichen, oder diesen Metallen auf. Kohle als Träger, vorzugsweise 10 % Palladium auf Kohle,
in Wasser, oder einem mit Wasser mischbaren organischen
Lösungsmittel oder Mischungen von beiden, wobei das organische Lösungsmittel ausgewählt ist unter Niedrigalkanolen, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Dimethylformamid, Formamid und ähnlichen, oder Mischungen davon, aber vorzugsweise Wasser, Methanol oder
Äthanol oder Mischungen davon, bei atmosphärischem Druck oder
- 17 "~1 09 846/ 1 Θ66
M/11515
darüber, bei einem sauren pH, um' die Verbindung Ib herzustellen. '
Die zur Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "Niedrigalkyl" umfaßt 'sowohl geradkettige als
auch verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
t-Buty.1, Isobutyl und ähnliche. .
Wenn die Bezeichnung "Niedrig" in Verbindung mit einer anderen Bezeichnung, zum Beispiel Niedrigalkanol verwendet
wird,bezeichnet sie einen Alkohol mit einer Kohlenstoffkette vor
1 bis θ Kohlenstoffatomen. Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
N-R'
R-C-NH
NH-Y
0 HO'
(D
DH
OH
ι in welcher R 2·; 3-oder 4-Piperidyl, oder 2-; 3-ο der 4-Pyridyl,
; Y Wasserstoff oder einen Rest der Formel
-C-O-CH2-C6H5, R
- 18 109846/1965
oder
M/11515 1J
ι 2
R3-C=CH-C-R^
, bedeuten
in welcher R^ und R , die gleich oder verschieden sein '
j können, Wasserstoff oder NiedrigalLkyl sind und R' Wasserstoff 1 oder -OH bedeutet, oder pharmazeutisch verträgliche Säure-"
j additionssalze davon.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen
•7
der Formel I, worin Y und R beide Wasserstoff bedeuten.
i Eine bevorzugtere Ausführungsform sind die Verbindungen der 1 Formel I, worin Y und R beide Wasserstoff bedeuten und R
1 3-oder 4-Piperidyl oder 3-oder 4-Pyridyl bedeutet.
j Eine höchst bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen
■7
der Formel I, worin Y und R b.eide Was; ι R 4-Piperidyl oder 4-Pyridyl bedeutet.
Γ7
j der Formel I, worin Y und R b.eide Wasserstoff bedeuten und
Eine andere höchst bevorzugte Ausführungsform sind die Ver-
7 bindungen der Formel I worin Y und R' beide Wasserstoff
'. und R 4-Piperidyl bedeuten, oder ein Mono- Di- oder Tri-'
hydrochloridsalz davon.
! Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung j sind die Verbindungen der Formel I worin Y ein Rest der
i Formel
O
-C-O-CH2-C6H5 oder
-C-O-CH2-C6H5 oder
ist und R' Wasserstoff oder -OH bedeutet.
- 19 109846/1965
" "~ 212H36
M/11515 ■
Eine bevorzugtere Ausführungsform sind die Verbindungen
der Formel I , worin Y ein Rest der Formel
-C-O-CH2-C6H5 und b7 Wasserstoff ist.
Eine andere höchst bevorzugte Ausführungsform sind die Ver-
bindungen der Formel I worin Y ein Rest der Formel
; -C-O-CH2-C6H5 ist und R7 -OH bedeutet.
Eine bevorzugtere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel I worin Y einen Rest der Formel
und R' Wasserstoff bedeuten.
Eine andere höchst bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen
der Formel I worin Y einen Rest der Formel
.α—
und R' Wasserstoff bedeuten.
Eine andere höchst bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen
der Formel I, worin Y ein·Rest der Formel
.0
ist und R7 -OH bedeutet.
- 20 -
109846/1965
M/11515
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, worin Y Wasserstoff
7 ■ ■
und R' -OH bedeuten.
j Eine bevorzugtere Ausführungsform ·sind die Verbindungen der
j Formel I, worin Y Wasserstoff? R7 -OH und R 3-oder 4-Piperidyl
j oder 3-oder 4-Pyridyl bedeuten.
, Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen
i try
\ der Formel I worin Y Wasserstoff, R' -OH und R 4-Pyridyl
oder 4-PiperidyL bedeuten.
Eine höchst bevorzugte Ausführungsform ist die Verbindung J der Formel I worin Y Wasserstoff, R7 -OH und R 4-Pyridyl
S bedeuten.
j Eine andere höchst bevorzugte 'AusfUhrungsform ist die Ver-
' bindung der Formel I worin Y Wasserstoff, R' -OH und
. R 4-Piperidyl bedeuten.
(A) Herstellung der Carbobenzoxyderivate von Kasugamycin (IX);
HO2C-C-NH
- 21 -
1 0 9 8 Λ 6 / 1965
(IX) ■
Ji
212H36.
M/11515
6 g (l4,4 mMol) Kasugamycinmonohydrochlorid werden in einer
Lösung von 2,9 g (34,56 mMol) Natriumbicarbonat in 544 ml
Wasser (0,53 %ige Lösung) gelöst und bei 250C 30 bis 45 Minuten
gerührt. ■ " ~ " -
Lösung von 2,9 g (34,56 mMol) Natriumbicarbonat in 544 ml
Wasser (0,53 %ige Lösung) gelöst und bei 250C 30 bis 45 Minuten
gerührt. ■ " ~ " -
19,6 ml (144,5 mMol, 24,66 g) Carbobenzoxychlorid (Mann !
Research), äquivalent einem 10-molaren Überschuß werden bei '
! 25°C direkt zu der gerührten Lös.ung gegeben. I
;
j Das Rühren wird 20 Stunden lang fortgesetzt, nach dieser Zeit i wird die Lösung mit Äthylacetat extrahier"^ um die kleine Menge j
j des anwesenden unlöslichen Materials zu entfernen. Die wässrige
* I Phase wird dann mit n-Butanol im Vakuum azeotrop konzentriert.
* I Phase wird dann mit n-Butanol im Vakuum azeotrop konzentriert.
Das feste Material wird in 25 bis 50 ml trockenem Methanol
wieder aufgelöst und das anorganische Material durch Filtrieren
wieder aufgelöst und das anorganische Material durch Filtrieren
! entfernt. Die methanolische Lösung wird unter heftigem Rühren
j in 1500 ml Aceton gegossen. Nach ungefähr 15 Minuten wird | der weiße Feststoff durch Filtrieren entfernt und im Vakuum über
Schwefelsäure getrocknet. Man erhält 7,32 g (98,7 % der Theorie)!
f des gewünschten Produkts, F ±= 1750C. Die Infrarot und NMR- j
Spektren stehen im Einklang mit der gewünschten Struktur. I
1 Analyse für
Berechnet ψ Gefunden
(B) Herstellung von 5-[Carbobenzox;amido-2,3,4,6-tetradeoxy-4-amino-a-D-arabino-hexapyranosyl]-[IR:2S:4R:5R:6r]-inosit
(Bios C, V) - ·
C | 6 | H | N |
49,71 | 5 | ,26 | 7,90 % |
49,54 | ,98 | 7,84 % | |
- 22 -
109846/1965
M/11515
212H36
(ν)
2 g (3,89 mMol) Verbindung IX werden in 2o ml Wasser bei
25°C unter Rühren gelöst. 0,67 ml 85 %iges Hydrazinhydrat (Fisher Scientific) (11,67 mMol, 0,584 g) werden bei 250C
direkt zugegeben und die Mischung wird bei dieser Temperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird dann im Vakuum mit
n-Butanol konzentriert. Das feste Material wird in 20 bis 30 ml heißem Methanol wieder gelöst und eine gelbe, methanolunlösliche
Fraktion' (welche 250 bis 350 mg beträgt) wird durch Filtrieren entfernt. Die methanolische Lösung wird
unter heftigem Rühren in 1000 ml Aceton gegossen. Nach ungefähr 15 Minuten wird der weiße Feststoff abfiltriert und im
Vakuum über Schwefelsäure getrocknet, wobei sich 1,3 bis"!,'4' g
(75 bis 81 % der Theorie) des gewünschten Produkts ergeben, F unter Zersetzung 195°C bis 2050C Die IR- und NMR-Spektren
stehen im Einklang mit der Struktur des Produkts.
Analyse:
Berechnet: Gefunden:
C | H | N |
50,20 | 7,18 | 5,86 |
50,80 | 6,65 | 5,71 |
- 23 -
109846/1965
212U36
M/11515 ™
(C) Die Herstellung von Kasugamycindimedon und Kasuganobiosamindimedon
(lila, Bios D) ist in den Beispielen 1, 2, 3, 4, 5 und 6 der USA Patentschrift 3 480 614 beschrieben.
Die Herstellung anderer Schiff'sehen Basen wird dort ebenfalls
beschrieben.
(D) 2-, 3-oder 4-Pyridinaldoximchlorid-hydrochloride können
nach den Verfahren von Paul und Tchetilcheff, Bull. Soc. Chim.
France, 2217 (1962) oder mit dem von Paziomek und Melvin in J. Org. Chem., 26, 3769 (1961) beschriebenen Verfahren
hergestellt werden.
fe · (E) Herstellung von Methyl-4-pyridincarboximidat:
5,2 g 4-Cyanopyridin werden in 50 ml Methanol gelöst und j
270 mg Natriummethylat werden zu der Lösung gegeben. Die ;
Lösung wird bei Raumtemperatur 24 Stunden stehen gelassen, ■
dann wird Kohlendioxydgas durch die Lösung geperlt, um das Natriummethylat zu· zerstören. Die Lösung wird im Vakuum zur
Trockne eingedampft und der Rückstand wird mit kochendem Cyclohexan extrahiert. Nach Kühlen kristallisert das Produkt aus
dem Cyclohexan und ergibt 3,5 g des gewünschten Produkts, F = 500C. Die IR und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der
Struktur.
(F) Herstellung von Methyl-3-pyridincarboximidat oder j
Methyl-2-pyridincarboximidat;
Ersetzt man in dem Verfahren gemäß (E) das darin verwendete 4-Cyanopyridin durch entweder eine äquimolare Menge
- 2M -
M/11515
• 3-Cyanopyridin oder 2-Cyanopyridin, so arhält man entsprechend
! das Methyl-3-pyridincarboximidat oder das Methyl-2-pyridini
carboximidat. ·
j (G) Ersetzt man in den obigen Verfahren (E) und (F) das
1 darin verwendete Methanol und Natriummethylat— durch einen
1 höheren Alkohol und. ein höhere's Natriumalkylat, zum Beispiel
, Äthanol und Natriumäth ylat, so erhält man das entsprechende..
Pyridincarboximidat. - · > ι
Beispiel 1
Ϊ Herstellung von 5-[2-Amino-2,3,4,6,-tetradeoxy-4-(4-piperidylcarboxamidino)-oc-D-arabinohexopyranosyl]-[IR:2S:3S:3R:5R:6R]-j
inosit ; (II):
(II)
1,93 g (0,01 Mol) 4-Pyridinaldoximchloridhydrochlorid werden
in einer kleinen Menge Methanol gelöst und zu einer Lösung von 4,4 g Verbindung V (0,01 Mol) in 150 ml Methanol gegeben,
das 3,0 g (0,03 Mol) Triäthylamin enthält. Die Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt, bis Dünnschichtchromatogramme
- 25 109846/1965
J1
212H36
M/11515 *
anzeigen, daß der größte Teil des Ausgangsmaterialj
ist. Nach 48 Stunden wird die Lösung bei 5O0C auf einem
Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft, in 100 ml
ZjI η Chlorwasserstoff säure wieder gelös- und bei 3,52 kg/a;.1"
\o0 psi) über 10 % Palladium auf Aktivkohle (0,5 Zj hydriert.
V.enn kein Wasserstoff mehr absorbiert wird, wird der Katalysato.-
^urch Filtrieren entfernt, das Filtrat wird mit einen: flüssigen Anionenaustauschharz (LAl) neutralisiert und das Wasser v:.rd
aurch azeotrope Destillation mi't n-Butanol im Vakuum entferv.x.
Le/ ti'Ockene Rückstand wird in 50 bis 100 ml warmem Methanol
wes", die Natriumchloridfeststoffe werden durch Filxriereii
;..".;ierm: und die Feststoffe des Filtrats v/erden durch Zugabe
von 10 Volumina Aceton ausgefällt (Ausbeute 4,7 g).
3ia rohen Feststoffe (4,7 g) werden in 25 ml Wasser gelöst
ur.:«. auf eine Säule (2cm χ 30 cm) CG 120 Kationenaustausch^&rz"'
i:: aer Wasserstoff-Form gegeben. Die Säule wird mit 25 ml
",vasser, 1000 ml In HCl und wieder mit Wasser gewaschen und
echließlich mit 0,1 η NaOH eluiert. Die neutralen und basischen
Fraktionen werden gesammelt, bei pH 7 und bei 500C in einem
Rotationsverdampfer getrocknet und in einem Minimum heißem Methanol wieder gelöst. Die Methanollösungen werden filtrierx
und die darin enthaltenen Feststoffe werden durch Zugabe eiii^i
rjrc3en Überschusses Aceton ausgefällt. Die verschiedenen
IVaktionen, die durch Elution mit Natriumhydroxyd aus der
Säule gesammelt wurden, werden auf ihre minimalen Hemmkonzentrationen
(MIC) gegen E. coli. getestet. Die Fraktion .-nix der niedrigsten MIC (858 mg) wird in-5 ml Methanol gelöst
und auf eine Säule sauergewaschenes Aluminiumoxyd (0,75cm x 5C^::
„egeben. Verschiedene Fraktionen werden' dann mit Methanol
eluiert. Die Fraktion mit dem besten Biotestergebnis (niedrigei-a
XIC) gegen Ξ. coli. (156 mg) wird durch IR und NMR Spektrer,
charakterisiert und es wird festgestellt, daß sie i;n Einkli^i^,
;.;it der gewünschten Struktur steht. F unter Zersetzung bei
ι,Λ-afähr 2000C.
- 26 -
103846/ 1 965 Ä&D 0R5G1NAL
212U36
mato gramme werden auf Silica Gel G oder H Platten mit einer Mischung von 'Methylacetat,
2-Propanol und Ammoniumhydroxyd (4,5:10,5:6,0) und Avicel-Platten mit 1-Propanol, Pyridin, Wasser, Essigsäure
(150:100:120:30) als Entwickler entwickelt. Spots v/erden mit Ninhydrinspray oder durch Bioauxographen
siclrcbar gemacht.
Rohm und Haas sek.—Amih-Anionenaustauscher
3) Rohm und Haas, SuIfonsäureharz, chromatographische
Qualität "
ispiel 2
tellung von 5-[2-Amino-2,3,4,6-tetradeoxy-4-(4-piperidylcar:
oxamidino) -a -D-arahinohexopypano syl]- [ IR: 2S: 3 S: 4R: 5R >
6R] i.-.osiö
(II):
-i'7 Il (0,02 XoI) "Bios C" v/erden in 50 ml Methanol gelost und
:■/..; --.'.accr ..ö3ur. ; v.'erden 2,72 g (0,02 Mol) Methyl-4-pyridin-
::'. c."ir,u.v"i;."">; ur. i 2 g Triäthyl&inin ^sc^^en. Die 1ο;:-.,λ^ viru
' 1
ό Stunden am Rückfluß gehalten. Wenn die Dünnschichtchromatographie
die ständige Anwesenheit von nicht umgesetztem "Bios C" anzeigt;, wird ein zweites Äquivalent des Imidats zugegeben
und der pH wird mit Eisessig auf ungefähr pH 7 eingestellt-.
Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird dann in 1 η Chlorwasserstoffsäure gelöst und bei 3,52 kg/cm
(50 Ib./in.2) über 10 % Palladium auf Aktivkohle (500 mg)
hydriert.
Wenn die Wasserstoffaufnahme aufhört wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird durch Beimischung
von flüssigem LAl-Harz neutralisiert.
Die wässrige Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit 75 ml heißem Methanol extrahiert. Die
methanolische Lösung wird in 1 Liter Aceton gegossen und der sich ergebende Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, dann
luftge'crocknet, wobei sich 6 g festes Produkt ergeben, die
dann, wie in Spalte 8 und 9 der USA-Patentschrift 3 480 Geschrieben, gegen E. coli getestet werden.
3,5 g des so erhaltenen Materials werden in einer Minimum-IVienge
Wasser gelöst und auf eine Säule (1,5 x 25 cm) G. C.
Ionenaustauschharz gegeben. Die Säule wird mit Wasser und I η HCl gewaschen und dann mit 0,1 η Natriumhydroxyd eluiert.
ψ Lie -verschiedenen gesammelten Fraktionen werden im Vakuum
eingedampft und gegen E. coli getestet. Die Fraktionen, •.velche verglichen mit Kasugamycin als Standard ein größeres
Cesxergebnis haben als 600 γ/mg (insgesamt 381 mg Feststoffe)
v/erden in heißem Methanol gelöst und auf sauergewaschenem Aluminium chromatographiert. Die so erhaltene aktivste Fraktion
hat eine Aktivität von ungefähr 1400 γ/mg gegen E. coli
verglichen mit Kasugamycin.
- 28 -
1098*46/ 1965
Γί/11515
212U36
Tabelle I illustriert die Aktivität der gereinigten Verbindung
bei einem Test gegen eine ausgewählte Vielzahl von Bakterien. Die Verbindung 5-[2-Amino-2,3,4,6-tetradeoxy-4-acetamidino-oc-D-arabino-hexopyranosyl]-[IR:2S:3S:4R:5R:6R]-inosit
(X) ' vrurde als Vergleichssubstanz aufgenommen (Beispiel 10,
USA-Patentschrift 3 480 614).
Tabelle I _
Minimale Hemmkonzantrationen in γ/ml
Minimale Hemmkonzantrationen in γ/ml
Organismus | aeruginosa |
Ps. | aeruginosa |
Do i. Ο · |
coli Juhl |
J-Ii · | coli Squibb |
Ξ. | coli BRL |
Ξ. | pneumoniae |
K. | pneumoniae |
K. | pneumoniae |
K. | -50^0 S erum |
mirabilis | |
Pr. | rnorganii |
Pr. | rnorganii |
Pr. | . enteritidis |
γ ^1 -. | . ρarαtyphi |
Γ' , "ι | . typnosa |
'' r I | aeruginosa |
P.". | aeruginosa |
Ps. | . marcescons |
Cox- | . aerogenes |
Bristal Code |
Verbindung X |
Verbindung Vl |
A-9925 | 32 | |
A-9931 | 16 | ά2 |
A-15119 | 125 63 | 8 |
A-15010 | 8 | ^2 |
A-0559 | 125 | 16 |
A-9867 | 16 | 4 |
A-9977 | 2 | ^2 |
A-9977 | 4 | 4 |
A-9900 | 1000 | 32 |
A-0636 | 125 | ^2 |
A-15153 | 125 | 8 |
A-0531 | 16 | 4 |
Λ-9530 | 4 | ώ2 |
A-9498 | 8 | * - 2 |
A-9843A | 4 | 4 |
A-9930 | 8 | = 2 |
A-9933 | 4 | •i'2 |
A-9432 | 32 | 4 |
- 29 -
1 09846/ 1 965
M/11515 30
Beispiel 3
Herstellung von 5- [ 2-Ainino-2,3, A-, 6-tetradeoxy-4-(2-piperidylcarboxarnidino)
-a-D-arabinohexopyranosyl ]-[IR:2S:3S: 4R.: 5R: oR] -
inosit i ;
l'f56 g (0,008 Mol) 2-Pyridinaldaximchloridhydrochlorid
v/eraen mit 4,4 g (0,01 Mol) Bios C in 100 ml Wasser umgesetzt,
v/ob ei der pH Exit In Natriumhydroxyd, auf 7,0 eingestellt wird.
Nach zwei Stunden Rühren bei.Raumtemperatur v/ird ein weiterer
Anteil (1,56 g) des Oximchlorids zugegeben, die Mischung v/ird * wiederum neutralisiert und 19 Stunden gerührt.
Die Mischung v/ird mit la Chlorwasserstoff säure auf pH 3,.O angesäuert,
500 mg 10 % Palladium auf Aktivkohle v/erden zugegeben und die Mischung v/ird bei 3,52-kg/cm (50 psi) 5 Stunden
lang hydriert. Die Mischung wird filtriert, mit 2 ml LA-I Harz neutralisiert und in einem Rotationsverdampfer getrocknet.
Der Rückstand wird in 15 ml Methanol gelöst, filtriert und curch Zugabe von 600 ml Aceton ausgefällt. Diese 2,4 g rohes
Material haben eine Wirkung von 2160 γ/mg.
Reinigung v/ie in Beispiel 1 ergibt 103 mg eines Peststoffs
^ mit 4730 γ/mg verglichen mit Kasugamycin, der sich bei
187 bis 190° zersetzt. Die IR- und NMR-Spektren stehen iai
Einklang mit der Struktur.
Herstellung von 5- i. 2-Arnino-2,3,4,6-tetradeoxy-4-(3-piperiaylcarboxamidino)-a-D-arabinohexopyranosyl]-[IR:2S:3S:4R:5R:6R
j inosit
- 30 -
109846/1965
BAD
M/11515
212U36
1,56 S (0,0081 Mol) 3-Pyridinaldoximchloridhydrochlorid
v/erden mit 4,43 g (0,01 Mol) Bios C in 100 ml Wasser umgesetzt,
wobei der pH mitnai Natriumhydroxyd auf 7,0 eingestellt wird.
Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird ein weiterer Anteil (1,56 g) des Oximchlorids zugegeben, die Mischung wird
wiederum neutralisiert und 19 Stunden gerührt.
Die Mischung wird mit 3n Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 angesäuert,
500 mg 10 % Pd auf Aktivkohle werden zugegeben und · die Mischung wird bei 3,52 kg/cm (50 psi) 5 Stunden lang
hydriert. Die Mischung wird filtriert, mit 2 ml LA-I Harz neutralisiert und in einem Rotationsverdampfer getrocknet.
Der Rückstand wird in 15 ml Methanol gelöst, filtriert und durch Zugabe von 600 ml Aceton ausgefällt. Das rohe Material
wiegt 1,8 g.
Reinigung wie in Beispiel 1 er.gibt 326 mg des gewünschten
Produkts, wobei die IR- und NMR-Spektren im Einklang mit der Struktur stehen.
Beispiel 5
Herstellung von 5-[2-Amino-2,3,4,6-tetradeoxy-4-(2-pyridyl-N-hydroxycarboxamidino)
-cc-D-arabinohexopyranosyl] - l IR: 2S: 3S: 4R:
5R:6R:!-inosit
N-OH
. kl IN-WI I
/Λ-i -
- 31 -
109846/1965
M/11515 JJ 212 U 3 6
1,56 g (0,0081 Mol) 2-Pyridinaldoximchloridhydrochlorid werden r
4,30 g (0,01 Mol) Bios D in 100 rnl Wasser umgesetzt, wobei
der pH mit 1 η Natriumhydroxyd auf 7,0 eingestellt wird. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird ein weiterer
1,56 g Anteil des Oximchlorids zugegeben, die Lösung wird
wiederum neutralisiert und 19 Stunden lang gerührt. Das Wasser der Lösung wird im Vakuum entfernt. Die so isolierten rohen
Feststoffe werden in einem leichten Überschuß gesättigten Bromwassers (300 ul, bis die Bromfarbe bestehen bleibt) gelöst.
Der 2,2-Dibrom-5,5-dimethylcyclohexan-l,3-dion Niederschlag \tfird durch Filtrieren gesammelt die wässrige Lösung wird
neutralisiert und das Wasser "wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 25 ml Methanol gelöst und in 600 ml Aceton
gegossen. Der trockene Niederschlag wiegt 4,06 g und ergibt ein Testergebnis von 380*Y/mg. Chromatographische Reinigung
wie in Beispiel 1 auf CG120 ergibt 250 mg Material mit einer Aktivität von 2000 γ/mg gegen E. coli. Die IR- und NMR-Spektren
des Feststoffs stehen im Einklang mit der gewünschten Struktur.
e i s ρ i e 1
Hersxellung von 5-[2-Amino-2,3,4,5-tetradeoxy-4-(4-piperidylcarboxamidino)
-a-D-arabinohexopyranosyl·] - [ IR: 2S: 3S: 4R: 5R: 6R] inosit
5,2g Äthyl-4-pyridincarboximidat werden zu einer Lösung von
10,0 g "Bios D" in 150 ml Methanol gegeben. Der pH wird durch Zugeben von ungefähr 1 η Natriummethylatlösung in Methanol
von 1,5 auf 7,0 eingestellt. Die Lösung wird zv/ei Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Kühlen wird ein zweiter 5,2 g
Anteil des Imidoesters zugegeben und der pH wird auf 7,6 eingestellt. Die Lösung wird zwei weitere Stunden am Rückfluß
gehalten. Das gleiche Verfahren wird ein drittes und viertes Mal wiederholt. Nach Zugeben des vierten Anteils Imidoester
- 32 109846/1965
212H36
K/11515 Jo
wird die Mischung; ungor'ihr 17 Stunden am Rückfluß gehalten.
Ui υ Mischung wird, gekühlt und dann im Vakuum im Rotationsverdampfer
zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 300 ml H2O gelöst und filtriert. Das Filtrat wird mit 3
bO ml Anteilen Chloroform gewaschen, welche verworfen werden.
Rühren wird Brom zu der wässrigen Lösung gegeben, bis eine starke Bromfarbe eine halbe Stunde lang anhält. An diesem
Punkt wird die Reaktionsmischung 2 Tage bei Zimmertemperatur beiseitegestellt.
Die Mischung wird dann filtriert und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne konzentriert. Absolutes Äthanol wird zu
dem Rückstand gegeben und dreimal abdestilliert, um Spuren von Wasser zu entfernen. Der Rückstand wird dann in einer
minimalen Menge Methanol gelöst und das Produkt wird durch Zugabe von 4 bis 5 Volumina Aceton und Äther ausgefällt. Der
Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, teilweise an der Luft getrocknet und dann zur vollständigen Trocknung
in den Vakuumexsiccator gebracht. Man erhält eine Ausbeute von 15,9 g, Plattentest gegen E. coli 178/Ug/mg.
15,Og dieser Feststoffe v/erden in 40 ml H2O gelöst und auf
den Kopf einer chromatographischen Säule (50 χ 750 mm) gegeben, welche ungefähr 550 ml Dowex 50-4X(H+)-Harz enthält.
Die Säule wird dann mit 3,5 Liter H2O, 3,3 Liter 1 η HCl
gewaschen und die Entwicklung wird dann mit 0,1 η NaOH-Lösung
begonnen. Man kann sehen wie sich das Produkt als gelbes Band durch die dunkelbraune Säule hinunterbewegt. Wenn die gelbe
Zone aus der Säule kommt, wird sie in einem 250 ml Anteil In HCl gesammelt. Ein Schnitt von 3750 ml wird gescar.aelt.
Es wird mit 1 η HaOH-Lösung auf pH 6,0 neutralisiert. Die Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne konzentriert. Das
Produkt wird wie üblich durch Lösen in einem minimalen Volumen .'!ethanol und Ausfällen mit einer mehrfachen Volumenmenge an
- 33 -109846/1965 .
212U36
M/11515 - 3*1
Aceton und Äther gewonnen. Man erhält eine Ausbeute von 6,6 g.
Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur von 5-[2-Amino-2,3,4,6-tetradeoxy-4-(4-pyridylcarboxamidino)-a-D-arabinohexopyranosyl]-LIR:2S:3S:4R:5R:6R]-inosit.
Eine 500 mg Probe dieses Pyridylderivats, gelöst in.25 nil
0,1 η HCL wird mit 100 mg 10?ά Pd auf Kohle· gemischt
und 4 Stunden bei 3,52 kg/cm2 (50 Ib./in.2) Wasserstoff ·
in den Parr Hydrierapparat gagehen. Der Katalysator v/ird darm
durch Filtrieren entfernt und das Filtrat v/ird im Vakuum zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch zweimalige Zugäbe von absolutem Äthanol und Destillieren im Vakuum zur
Trockne getrocknet.. Der Rückstand wird dann in einem minimalen
Volumen Methanol gelöst und durch Zugeben von ungefähr je 5 Volumina Aceton und Äther ausgefällt. Das Produkt v/ird durch
Filtrieren gewonnen, mit einer., kleinen Menge Äther gewaschen
und dann luftgetrocknet, Ausbeute 435 mg, 520/ug/ng.
Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur von 5- [ 2-A;nino-2,3,4,6-tetradeoxy-4- (4-piperidylcarboxainidino)-α-D-arabinohexopyranosyl]-[1R:2S:4R:5R:6R]-inosit.
Herstellung von 5-[2-Amino-2,3,4,6-tetradeoxy-4-(2-pipori^yl-Cc.-rboxamidino)-a-D-arabinohexopyranosyl]-[lR:2S:3S:4R:5R-:6l-Lj-
inosit
3ine 500 mg Probe 5-[2-Amino-2,3,4,6-tetradeoxy-4-(2-pyridyi-N-hydroxycarboxarnidino)-ci-D-arabinohexopyranosyl]-[lR:2S:3S:4R:5R:6Rj-inosit
(Beispiel 5) v/ird in 25 ml 0,1 η HCl gelöst, mit; 100 mg 10 % Palladium auf Kohle gemischt und 4
Stunden lang bei 3,52 kg/cm (50 Ib./in. ) hydriert.
- 34 109846/1965
' 212U36
M/1I5I5
Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das x?iltrat v/ird im Vakuum leonzentriert. Der Rückstand wird
aus einem Kethano-Aceton-Äther Lösungsmittelsystem
fraktioniert ausgefällt, wobei sich das gewünschte Produkt ergibt.
- 35 109846/1965
BAD ORIGINAL
Claims (1)
- M/11515212U36Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen derFormel ·worin R einen 2-, 3- oder 4-Piperidylrest oder einen 2-, 3- oder 4-Pyridylrest bedeutet, oder von nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen davon, unter Bildung von Zwischenprodukten oder den Salzen davon mit der FormelNHR-C-NHNH-Z• CHHOworin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Z ein Ketonrest ist mit der FormelIl-C-O-CH5-C6H5 ,- 36 109846/1965M/11515R-' BTR4 oder R3-C=CH-5-E43 4
in welcher R und R , die gleich oder verschieden sein können,Wasserstoff oder Niedrigalkyl "bedeuten, *mit der FormelN-OH IiR-C-N:IH-^HO(VI)worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,oder mit der FormelN-OH R-C-NHNHCH,CH3 CH3)H QHHO'(VII)- 37 -109846/1965M/11515worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß manA) wenn gewünscht wird, die Verbindungen der Formel I oder deren Salze durch anfängliche Bildung von Zwischenprodukten der Formel IV herzustellen, eine Verbindung der FormelNH-ZOH OH. (HDworin- Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Imidat der FormelNH
R-C-O-R-1-worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R ein Niedrigalkyl bedeutet, oder einem Säureadditionssalz davon "behandelt, um das Zwischenprodukt der Formel IV herzustellen, eine wässrige Lösung der Verbindung der Formel IV mit Bi-oawasser mischt, um die Verbindung der Formel I herzustellen, und danach, gegebenenfalls, wem R einen 2-, 3- oder 4-Pyridylrest bedeutet, die 2- 3- oder 4-?yridylverbindung der Formel I oder deren Salze hydriert, um die Verbindung der Foroei I herzustellen, in welcher R einen 2-, 3- oder 4-Piperidylrest bedeutet,- 38 -•AD ORIGINAL109846/1965M/11515212H36B) wenii gewünscht wird, die Verbindungen der Formal I oder deren Salze durch anfängliche Bildung von Zwischenprodukten der Formel IV herzustellen,eine Verbindung der FormelH 2 6 5NH.(V)HOmit einem Aldoximhalogenid der FormelK - OH!IR-C-Xin welcher R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, behandelt, um das Zwischenprodukt der Formel VI herzustellen, und anschließend die Verbindung der Formel VI hydriert, um die Verbindung der Formel I herzustellen, in. welcher R einen 2-, 3- oder 4-Piperidylrest bedeutet, oderC) wenn gewünscht wird, die Verbindungen der Formel I oder deren Salze durch anfängliche Bildung der Zwischenprodukte der Formel VII herzustellen, eine Verbindung der Formel III mit einem Aldoximhalogenid der FormelN-OHt!R-C-Xin welcher R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzten,- 39 -109846/1965M/11515HO212H36"behandelt, um die Zwischenprodukte der Formel VII herzustellen, die so erhaltene Verbindung der Formel VII mit Bromwasser "behandelt, wobei sich eine Verbindung mit der Formel• * OH OH(VIII)in welcher R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, ergibt, und anschließend die Verbindungen der Formel YIII hydriert, um Verbindungen der Formel I herzustellen, in welcher R einen 2-, 3- oder 4-Piperidylrest bedeutet..2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel III mit mindestens 1 Moläquivalent der Imidatverbindung in Wasser oder einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon bei einer Temperatur von -100C bis 12O0C behandelt.3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel ein Niedrigalkanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Formamid ist.-40-109 846/196S4. Verfahren gemäß,Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel IV mit einem tjberschuß gesättigtem Bromwasser bei einer Temperatur von 00C bis 400C gemischt wird.5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierungsstufe in Gegenwart eines Metallkatalysatiors bei oder oberhalb atmosphärischem Druck in saurem Medium durchgeführt wird.6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formeln III oder V mit dem Aldoximhalogenid in einem Verhältnis von mindestens l Moläquivalent Aldoxim pro Mol Verbindung der Formeln III oder V in einem Niedrigalkanol und in Gegenwart eines tert,—Amins behandelt werden.7· Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen der Formel V mit dem Aldoximhalogenid bei einer Temperatur im Bereich von O0C bis 50C durchgeführt wird.8. Verfahren gemäß Anspruch 6,· dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit dem Aldoximhalogenid bei einer Temperatur im Bereich von 100C bis 60°C durchgeführt wird. .- 41 -109846/1965M/11515Verbindungen der FormelNH-Y. OH OH(χι)worin R ein 2-, 3- oder 4-Piperidylrest oder ein 2-, 3- oder 4-Pyridylrest ist und Y Wasserstoff bedeutet oder einenRest der Formel0 -C-O-CH2-C6H5XJ;*r3 roderι 0 R^-C=CH-C-IT*^ 4
worin R^ und R-, die gleich oder verschieden sein können,•7Wasserstoff oder liiedrigalkyl "bedeuten, und R Wasserstoff oder -OH bedeutet, oder pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Säureadditionssalze davon.- 42 -■109846/1965M/11515 "310. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin Y und R' beide Wasserstoff und R 4-Piperiayl bedeuten, oder Mono- Di-· oder Trihydrοchloridsalze davon.11. Sine Verbindung der Formel Xi wie in Anspruch 9 beschrieben, die durch ein in den Ansprüchen 1 bis 8 beanspruchtes Verfahren hergestellt ist.109846/186
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3398270A | 1970-05-01 | 1970-05-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2121436A1 true DE2121436A1 (de) | 1971-11-11 |
Family
ID=21873596
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19712121436 Pending DE2121436A1 (de) | 1970-05-01 | 1971-04-30 | Antibakterielle Mittel und Verfahren zu deren Herstellung |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3647779A (de) |
AR (1) | AR194401A1 (de) |
BE (1) | BE766586A (de) |
CA (1) | CA950900A (de) |
CH (1) | CH561197A5 (de) |
DE (1) | DE2121436A1 (de) |
FR (1) | FR2092121B1 (de) |
GB (1) | GB1340615A (de) |
NL (1) | NL7105795A (de) |
ZA (1) | ZA712796B (de) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3968100A (en) * | 1972-01-24 | 1976-07-06 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Guanidio derivatives of kasugamycin and their production |
US4012576A (en) * | 1974-12-12 | 1977-03-15 | Bristol-Myers Company | Antibiotic complex Bu 2183 |
AU575038B2 (en) * | 1983-01-28 | 1988-07-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoglycoside derivatives, eg 2'n-palmitoyl-kasugamycin |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3480614A (en) * | 1967-11-01 | 1969-11-25 | Bristol Myers Co | Kasuganobiosamine dimedone derivatives and salts thereof |
-
1970
- 1970-05-01 US US33982A patent/US3647779A/en not_active Expired - Lifetime
-
1971
- 1971-04-06 CA CA109,702,A patent/CA950900A/en not_active Expired
- 1971-04-28 NL NL7105795A patent/NL7105795A/xx unknown
- 1971-04-30 DE DE19712121436 patent/DE2121436A1/de active Pending
- 1971-04-30 FR FR7115713A patent/FR2092121B1/fr not_active Expired
- 1971-04-30 BE BE766586A patent/BE766586A/xx unknown
- 1971-04-30 ZA ZA712796A patent/ZA712796B/xx unknown
- 1971-05-03 GB GB1281171*[A patent/GB1340615A/en not_active Expired
- 1971-05-03 CH CH654271A patent/CH561197A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-10-13 AR AR244619A patent/AR194401A1/es active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH561197A5 (de) | 1975-04-30 |
FR2092121B1 (de) | 1974-09-27 |
US3647779A (en) | 1972-03-07 |
GB1340615A (en) | 1973-12-12 |
FR2092121A1 (de) | 1972-01-21 |
AR194401A1 (es) | 1973-07-13 |
NL7105795A (de) | 1971-11-03 |
ZA712796B (en) | 1972-01-26 |
BE766586A (fr) | 1971-11-03 |
CA950900A (en) | 1974-07-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2705446C2 (de) | ||
DE2812625A1 (de) | Oximderivate der 3-acetoxymethyl-7- aminothiazolyl-acetamido-cephalosporansaeure, ihre herstellung und pharmazeutische mittel | |
DE60100321T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 11-Amino-3-chlor-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-methyl-dibenzo[c,f][1,2]-thiazepin und Anwendung zur Synthese von Thianeptin | |
DE1445848A1 (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Isoxazolderivates | |
DE2938302A1 (de) | Neue derivate des 3-(aminoaethyl)- phenols und deren salze, deren herstellungsverfahren, deren verwendung als arzneimittel und die diese enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen | |
DE2025624C2 (de) | 5'-0-Ester von ara-Cytidin und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2455353A1 (de) | Substituierte alpha-aminooxycarbonsaeurehydrazidderivate und ihre saeureadditionssalze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
DE2502296A1 (de) | Diaminocyclitol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2044172C3 (de) | Pyrrolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
DE2121436A1 (de) | Antibakterielle Mittel und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2065312C3 (de) | Aminoäthansulfonylderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2322576A1 (de) | Antibiotische derivate und verfahren zu deren herstellung | |
DE1695435A1 (de) | Indolyl-aliphatische Saeuren | |
DE2027699C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Desalkyl-lincomycin und dessen Analogen | |
DE1670904A1 (de) | Substituierte p-Hydroxyphenylhydrazone und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2517293C2 (de) | Neue Cardenolid-β-Glykoside, ihre Herstellung und Verwendung | |
DE2166270C3 (de) | Nicotinoylaminoäthansulfonyl-2amino-thiazol | |
DE2005959A1 (de) | 7-Nitro-8-hydroxychinolinester, ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben | |
CH619717A5 (de) | ||
CH640870A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 9-desacetyl-9-formyl-n-trifluoracetyldaunorubicin. | |
DE2351217C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3,5-disubstituierten Phenylessigsäurederivaten | |
DE2147103C3 (de) | Imidazo eckige Klammer auf 4,5-b eckige Klammer zu pyridine | |
DE2408666A1 (de) | Antibiotische derivate und verfahren zu deren herstellung | |
DE2121435A1 (de) | Kasugamycinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1795539A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen |