DE2351217C2

DE2351217C2 - Verfahren zur Herstellung von 3,5-disubstituierten Phenylessigsäurederivaten

Info

Publication number: DE2351217C2
Application number: DE19732351217
Authority: DE
Inventors: Masao Dr. Murayama; Eisuke Kyoto Seto; Yasumitsu Prof. Dr. Takarazuka Tamura; Hisayuki Kyoto Wada; Yoshihiko Shiga Yoshimoto
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1972-12-11
Filing date: 1973-10-12
Publication date: 1983-01-13
Also published as: DE2351217A1; JPS4981340A; JPS5145585B2

Description

(HI) is

20

in der R, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloulkyl- oder Thienylgruppe oder eine nichtsubstituierte oder durch I lalogen, eine niedrige Alkoxy- oder niedere Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe, R, und Rr ein WasserstolTatom oder cmc niedere Alkylgruppc bedeuten, dadurch gekennzeichnet, ü.iß man ein Cyclohcxenondcriv.il der allgemeinen Formel

in welcher R, und Rj die vorstehende Bedeutung haben und Ri eine Alkoxycarbony!- oder Nitrilgruppe und R^, ein WusserstolTatom oder eine Alkoxycarbonyigruppe ist. durch Aromatisieren und gleichzeitiges Hydroxylieren oder ADccxylieren in ein 1,3,5-trisubsiituiertes Benzolderivat der allgemeinen Formel

OR

überfuhrt und dieses hydrolysiert und erforderlichenfalls decarboxyliert.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3.5-disubstituicrtcn Phenylessigsäurederivaten der allgemeinen Formel

OR,

in der R, und R₁ die vorstehende Bedeutung haben und Rj eine Alkoxycarbonyl- oder Nilrilgruppe und R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxycarbonyigruppe ist, durch Aromatisieren und gleich/eiliges Hydroxylieren oder Alkoxylieren in ein 1,3,5-trisubstituicrtcs Benzoldcrivat der allgemeinen Formel

(HD

CHCOOH

in der R₁ eine niedere Alkylgruppe, cine Cycloalk>lodcr fhicnylgruppe oder eine nichtsubstituierte oder durch Halogen, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe. R, und R< ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein C'yclohexenonderivat der allgemeinen Formel

K;

R. R.

(I)

OR₅

überfuhrt und dieses hydrolysiert und erforderlichenf.ills decarlioxyliert.

Die Ausgangsvcrhindung (I) für das erllndungsgcniiiLJr. Verfahren is( eine Verbindung, die in einem Cy-L-Iohexenring in 1-. 3- und 5-Slcllungen Suhsiiluenlen .lufwcist. Sie wird beispielsweise durch das folgende Ve rl,ihre η erhalten:

Halogenierung.

R₁-CH

oder CH₃COCH₂R₄
X R,

p-Toluolsulfonsäure

(IV)

Dabei haben R, bis R₅ die vorstehend angegebene Bedeutung, X ist ein Haingenatom und R„ eine Melhyl- oder lcrt.-Bulylgruppe. Die Verbindung (I) wird also dadurch erhalten, daß die Cyclohexandionderivate in 3-Stcllung halogeniert werden, wonach mit einem adäquaten Acelessigester oder Maloncstcr kondensiert wird; man kann auch eine Dealkoxycarbonylierung eines Kondensatio: jproduktes (IV) mit Cyanessigesler durch Behandeln mit p-Toli/olsulitr^aure vornehmen. In der ersten Stufe des erfindi'ngsgemäßcn Verfahrens wird die auf vorstehend beschrieber.' Weise erzeugte Verbindung (I) mit Halogen, vorzugsweise Brom oder N-Halogcnsuccinimid, zweckmäßig in einem niederen Alkohol oder einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Benzol, oder in einem Losungsmillelgemisch aus einem niederen Alkohol mit Benzol oder Chloroform behandelt.

Die Verbindungen (II) sind neue Verbindungen, die bisher noch nicht beschrieben sind. Sie sind Benzolderivatc mit einer Substitutionsart, die durch Substilucnlen

Tabelle 1

in Meiastcllung zueinander gekennzeichnet ist. Bisher wurde es als nahezu unmöglich erachtet, die Verbindung (II) durch konventionelles Substituieren L-incs Ben/ulringes in großtechnischem Maßstab wirkungsvoll zu synthetisieren, so daß die Erfindung in der Hinsieht großen industriellen Wert besitzt, daß die Verbindungen (II) selektiv und leicht ohne Nebenprodukt-Isomere erhalten werden können. Die Verbindungen (II) selbst sind antiphlogistisch und analgetisch wirksam und nützliche Arzneimittel; jedoch sind die 3,5-disubstituierten Phenylessigsäurederivate(III),diedurchH>drolysieren der Verbindung (II) mit wäßrigem Alkali, wie Natronlauge oder Kalilauge, oder Säure, vorzugsweise einem Gemisch aus Schwefelsäure, Essigsäure und Wasser, und erforderlichenfalls Decarboxylieren erhallen werden, außerordentlich stark aitiphlogistisch und analgetisch wirksam und sehr vorteilhafte Arzneimittel. Ihre pharmukologischcn Wirksamkeiten sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.

Unterdrückung	Analgetische	LD«,	Herab
des Carragcenin-	Wirksamkeit		setzung
Ödems	("nod. HafTncr-		des Blut
	methode)		choleste
	ED«,		rir^
(%)	(mg/kg, i.p.)	(mg/kg.	(M
		i.p.)

Phenyl	Cyano	Wasser stoff	Wasser stoff	Methyl	50	18
Phenyl	Methoxy- carbonyl	Wasser stoff	Wasser stoff	Methyl	\|100 1 50	40 34
Phenyl	-COOH	Wasser- Stoff	Wasser stoff	Methyl	f 100 I 50	59 35
p-Chloro- phenyl	-COOII	Wasser stoff	Wasser stoff	Methyl	ίιοο I 50	65 57
Methyl	-COOI!	Wasser storf	Wasser stoff	Methyl	—	—
Phenyl	-COOII	Methyl	Wasser stoff	Methyl	50	40

115

336

—	564
100	600
180	590

30.7

2(X)

336

Fortsetzung

R₅	Unterdrückung	Analgciische	LOjo	Herub-
	des Carrageenin-	Wirksamkeit		setzung
	Ödems	{mocl. IlalTner-		des Blut
		mclhodc)		choleslc
		ED_5n		rins
	(%)	(mg/kg, i.p.)	(mg/kg.	(%)
			i.p.)

p-Chloro- -COOH Methyl Wasser- Methyl pnenyi stoff

Phenylbutazon (Vergleich)
4-<2-MethyIpropyl)-phenylessigsäure (Vergleich) Clofibrar. (Vergleich)

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen im einzelnen erläutert, wobei sich die Beispiele 1 bis 21 auf die erste Verfahrensstufe und die Beispiele 22 bis 36 auf die zweite Verfahrensstufe beziehen.

Beispiel 1

Herstellung von MethylO-methoxy-S-phenylpbenylacetat der Formel

OCHj

50

100
200

66

55
34

200

150
>400

168

420

1130(s.c.)
1000 15,0

CH₂CO₂CH₃

a) 75 g MethylO-oxo-S-phenyl-l-cycIohexen-l-yl-acetat wurden in 400 ml äthanolfreiem Chloroform oder 400 ml Benzol gelöst, und dann wurden 35 ml Methanol zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur mit 68 g Brom versetzt. Die Reaktion setzte sofort und kri..'tig unter Wärmebildung und Entwicklung von Bromwasserstüffgas ein. Nachdem weiter 30 Minuten oder 1 Stunde erhitzt worden war, wurde das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und mit Wasser, 2%iger wäßriger Natronlauge und nochmals mit Wasser gewaschen. Es wurde getrocknet und danach der Äther abdestillicrt. Danach wurde der Rückstand bei vermindertem Druck zur Gewinnung von 56,2 g Methyl 3-nvthoxy-5-phenylphenylacetat mit dem Siedepunkt 189-190°C/0,4 Torr destilliert.

Analyse von C₁₆FI₁₆O₁

Berechnet C 74.98 H 6,29%;
gefunden: C 74.88 H 6.31%.

b) 14.6 g MethylO-oxo-S-phenyl-l-cydohexen-l-ylacelat wurden in 120 ml äihanolfreiem Chloroform gelöst, wonach 12 ml Methanol zugesetzt wurden. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur mit 18 g N-Brnmmtinirrml versetzt und dann auf dem Wasserbad 40 Minuten erhitzt. Die Farbe der Reaktionslösung schlug sofort von rot nach blaßgelb um, wobei sich HromwasserMofTgUs entwickelte. Nach 15 Minuten wurde das Lösungsmittel abgezogen und Äther zugesetzt. Oie L'isL'ng wurde mit Wasser. 2%iger wäßriger Natronlauge und nochmals mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, und der Rückstand wurde zur Gewinnung von 7.4 g Methyl-3-methoxy-5-phenylphenyIacetat mit dem Siedepunkt 181 bis 184°r/0,5 Torr destilliert.

c) 75 g MiithylO-oxo-S-p¹*-. nyl-l-cycl»hc\cn-l-ylaceiat wurden, in 4OiJ rn! Meih.mo! tielöst, und die Lösung wurde mit 68 g Brom |wie bei Methode a)| behandelt. Ls wurde dasselbe Produkt wie bei a) erhal-

^ten· Beispiel 2

Herstellung von .1-Metho.\y-5-pheny!-phenylacetonitril der Formel

30

OCH₃

CH₂CN

3,17 g 3-Oxo-5-phenyl-l-cycIohexcn-l-yI-acL'tonitril wurden in 30 ml älhanolfreiem l'hloroforrr- gelöst Die

•to Lösung wurde bei Raumtemperatur mit 3,12 g Brom versetzt. Die exotherme Reaktion setzte sofort ein und war beendet, nachdem 15 Minuten erhitzt worden war. Nach Zusetzen von Äther und Waschen mit 2%iger wäßriger Natronlauge wurde die Lösung mit Wasser gewasehen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde bei vermindertem Druck zur Gewinnung von 1,4 g 3-Methoxy-5-phenylphenyiacetonitril mit dem Siedepunkt 185°C/2 Torr und dem Schmelzpunkt 67 -68.5°C destilliert.

50

Analyse für CJl_nON

55

Berechnet:	C	80,69 H 5.87	N	6	.27	%;
gefunden:	C	80,65 H 5.88	N	6	,22	%.
		Beispiel	3

Herstellung von 3-Meihoxy-5-(p-melhoxy-m-
-o-hrom)ph.:nyl-phenylacetonitril der Formel

60

OCH,

H₁CO

CH₂CN

4.82 g 3(Kii-5-(p-methi>xy-m- ι icle r -o-hromlphcin I l-tjclohexenl-yl-acelonitril wurden in 45 nil aihanolfrciem Chlorfurm gelöst, wonach 5 ml Methanol bei Raumtemperatur zugesetzt winden. Nachdem I,Hi ti Brom /Alge tu (it worden waren, wurde das (iemisch auf ilie in Beispiel 2 beschriebene Weise /ur (icwimuini! von 2,05 g 3-Methoxy-5-(|)-metiH)\> -ni- oder -u-bmm)-

Tabelle 2

phenyl-nlu'in !acetonitril mil dom Siedepunkt 21:
22O°C7(l.2 Turr behandelt.

Analyse für ( .,1I₁₄

»erech.iei. ( 57.75 Il 4.32 N 4.23 IJr 24.111
!lel'iimk-ii (^ Ji. 11.1.28 N 4.20 Itr 23.SX '

Bespiel R,

Siedepunkt oder
Schmelzpunkt

4	Methyl	Methoxy-	Wasserstoff	Wasserstoff	Methyl	113 ll5°C/4 lorr	21O°C/3 Torr
		carbonyl
5	Isopropyl	Methoxy-	Wasserstoff	Wasserstoff	Methyl	i!6-l39°C77Torr	200-205^74 Torr
		carhonyl
6	Cyclohexyl	Methoxy-	Wasserstoff	Wasserstoff	Methyl	I67-I72°C73 Torr	210-220°C74 Torr
		carbonyi
7	p-Methoxy-	Methoxy-	Wasserstoff	Wasserstoff	Methyl	2O3°C73 Torr	160-165°C/4Torr
	phenyl	carbonyl
8	p-Tolyl	Methoxy-	Wasserstoff	Wasserstoff	Methyl	175-18O°C73 Torr	19O-2OO°C/3 Torr
		carbonyl
9	Isopropyl	Cyano	Wasserstoff	Wasserstoff	Methyl	142- I46°C73 Torr	wurde das Methanol ab-
10	Cyclohexyl	Cyano	Wasserstoff	Wasserstoff	Methyl	lr,5-17O°C72.5 Torr
11	Brom-2-thienyl	Cvano	Wasserstoff	Wassers")ff	M;thyl	Ι⁽»5-20(ί^οί /0.4 Torr
12	p-Tolyl	Cyano	Wasserstoff	Wasserstoff	Methyl	2O0-210°C72 Torr
13	p-Chlorphenyl	Methoxy-	Wasserstoff	Wasserstoff	Methyl	54,5 -56°C
		carbonyl
14	p-Chlorphenyl	Cyano	Wasserstoff	Wasserstoff	Methyl	V5-96°C
15	p-Chlorphenyl	Methoxy-	Wasserstoff	Wasserstoff	Methyl	1IO-213°C/1 Torr
		carbonyl
16	p-Chlorphenyl	Methoxy-	Wasserstoff	Wasserstoff	Wasserstoff 129-131⁰C
		carbonyl
17	p-Chlorphenyl	Methoxy-	Methyl	Methoxy-	Methyl
		carbonyl		carbonyl
18	Phenyl	Methoxy-	Methyl	Methoxy-	Methyl
		carbonyl		carbonyl
19	o-Chlorphenyl	Methoxy-	Methyl	Methoxy-	Methyl
		carbonyl		carbonyl
20	Methyl	Methoxy-	Methyl	Methoxy-	Methyl
		carbonyl		carbonyl
21	Cyclohexyl	Methoxy-	Methyl	Methoxy-	Methyl
		carbonyl		carbonyl
	Beispie! 22		1 Stunde erhitn	worden war.

Herstellung von (3-Methoxy-5-pheny! !phenylessigsäure der Formel

OCH₃

60

CH,C00H

a) Zu 56,4 g MethylO-methoxy-S-phenyl-phenylacetal wurde eine Lösung von 9,2 g Natriumhydroxid in 120 rn! Wasser zugesetzt, und nach Zufügen von Ϊ 20 m! Methanol wurde das Gemisch zur Bereitung einer homogenen Lösung erhitzt. Nachdem 30 Minuten oder

destilliert, und die wäßrige Rückstandlösung wurde mil Äther gewaschen und mit verdünnter Salzsaure angesäuert. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und aus Äthanol und Wasser umkristailisiert. Es wurden 37 l> 3-Meihoxy-5-nhenyl-phen> !essigsäure mit dem Schmelzpunkt 141-143⁰C erhalten. Nach nochmaligem Umkristalli- >ieren hatten die Kristalle den Schmelzpunkt 143-I44=C\

Analyse für C₁JI,,O-,

Berechnet: C 74,36 Il 5.83%;
gefunden: C 74,65 115.69%.

h) Zu 14g 3-Methoxy-5-phenyl-phenylacetonitril wurden 4.5 ml eines aus gleichen Teilen konzentrierter

230 262/1«

i rl I¹

uillk
!¹IiLM
IU¹

.iiut. (k'r I

h i-.π:i_L-. l-ssigsiiurc uml Wasser hcstohcnilen : !χ··, /.iiu'scizt. uihI iliis Gemisch wurde 12 Slun-

·¹ Mi^1-C .rhil/t und fcriihrt. Die abt'.es_Lhiedenen llc wmikn .^ilillncrl. mil V-asscr uew.is(hen und

Λικι. uiin. ich .ms Alh.iiiol und Wüsmt sl, nil .uii Will do. Is wurden (1.7 j: .i-\1cthox>->ι !ι-.τ,» !essigsäure mil dein Schmelzpunkt 1-1.1

crli.ilu-n.

lic ι spiel 2.1

ü \on .1-Melhii\y-5-is(ipropyl-phenyk'~siy· rmcl

OCII,

,C

Tabelle 3

CH

CH,COOIl

10

/u \3 j: Nk'lhyl-.Vniethoxy-vj.sopropyl-phcnyliicetiil wurde eine I.ösunp vnn 1.05 μ Natriumhydroxid in 2(1 ml Wasser /ugesel/.t. und nachdem 20 ml Methanol /ιιμιΊϋμΐ «orden waren, wurde das Cicniisch /ur Hcrci lung einer homogenen L.ösiing crhil/l. Nach 30 Minuten ndci I StiiiuL· wurde das Methanol ahdeslillierl.und die uiilrige Ki'ickstandlosung wurde mit Älher fcwasollen und mil verdünnter Sa'/saure anKcsJiiicrl. Danach uurilo die ahgesehiedene ölige Substanz, ausgeälhcit Der Alhercxlrakl wurde mit Wasser gewaschen und !!ctmeknel. und der Äther wurde abdcstillicrl 1 )ι·γ Uiickslaiul wurde bei vermindertem I )ruek zur Ciewimiung \i,n 2.7 g .i-Mclhoxy-i-i.sopropyl-phenylessiysaure mit dem Siedepunkt 150- 152⁰CV-I I'orr (Schpielzpunkl -}(I-43°C) destilliert.

.■\nal\sc fur C_::ll,„().,
Berechnet: C M.21 Il 7,74%;

....Ι.,ο,Ι.... C /.U QO Il 0 111».

Heispiel
Nr.

Siedepunkt oder Schmelzpunkt

2-t	Methyl	Wasserstoff	n-Butyl
25	Methyl	Wasserstoff	Isobutyl
?6	Cyclohexyl	Wasserstoff	Methyl
27	o-Chlorophenyl	Wasserstoff	Methyl
28	p-Chlorophenyl	Wasserstoff	Methyl
29	p-Methoxy phenyl	Wasserstoff	Methyl
30	p-Tolyl	Wasserstoff	Methyl
31	p-Chlorophcnyl	Wasserstoff	Wasserstoff
32	p-Chlorophenyl	Methyl	Methyl
33	Phenyl	Methyl	Methyl
34	o-Chlorophenyl	Methyl	Methyl
35	Methyl	Methyl	Methyl
36	Cyclohexyl	Methyl	Methyl

60-61⁰C (Fp.)

98-99°C (Fp.)
186-190°C73 Torr (Kp.)

49-52°C (Fp.)
21O-213°C/1 Torr (Kp.) 149-52°C (Fp.) 142-44°C (Fp.) 134-138⁰C(Fp.) 141-143°C (Fp.) 220-225°C/3 Torr (Kp.) 220-225°C/3Torr(Kn.)

79-83°C (Fp.) 240-250°C/7Torr(Kp.) 170-175°C/8Torr 2OO-2O5°C/3 Torr (Kp.)

80-83⁰C (Fp.)

Claims

Patentansprüche:

Verfahren zur Herstellung von 3,5-disubstituierten Phenylessigsäurederivaten der allgemeinen Formel

OR

IO