DE1943568A1 - Entzuendungshemmende Indenyl-aliphatisch-saeure-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Entzuendungshemmende Indenyl-aliphatisch-saeure-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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acid
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Description

Entzündungshemmende Indenyl-aliphatisch-eaure-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zum Behandeln von Entzündungen und eine bevorzugte Klasse von neuen Verbindungen der Indien-Reihe für eine solche Behandlung. Insbesondere betrifft die Erfindung die Behandlung von Entzündungen mit a-(1-Aralkyliden- und Aralkenyliden- oder -Heteroaralkyliden- und -HeteroaraUcenyliden-^-indenylJ-niedrigaliphatischen Säuren und ihren Salzen, Amiden und Estern, insbesondere auch die Behandlung von Entzündungen mit Verbindungen der Formel
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in der "bedeuten: R1 Aryl oder Heteroarylj
X Alkylen oder Alkenylen;
R2 Wasserstoff, Alkyl, Arylkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, Hydroxy. Alkoxy, Halogenalkyl, Alkylthio oder Arylthio;
R^ Wasserstoff, üiedrigalkyl, Halogenniedrigalkyl, Fluor, Amino, Acylamino, Dialkylamino, H-Morpholino, Alkenyl, Arylkalthio, Hydroxy oder Alkoxy oder zusammen mit R *, Methylen;
R', Wasserstoff oder zusammen mit R, Methylen;
R^, R- und Rg jeweils Y/asserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Dialky!aminoalkyl, SuIf amyl, Alkylthio, Mercapto, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Aryl, Halogenalkyl, Alkenyl oxy, Aralkyioxy, Alkenyl, Aryloxy, Cycloalkyl oder Cycloalkyloxy und
M Hydroxy, Hiedrigalkoxy, substituiertes
Hiedrigalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino*, H-Morpholino, Hydroxyalkylamino, Polyhydroxyalkylamino, 3)ialkylaminoalkylamino, Aminoalkylamino oder die Gruppe OMe, in der Me ein Sation bedeutet; sowie mit den 2,3-Dihydro-Derivaten der genannten Verbindungen·
Genauer gesagt» betrifft die vorliegende Erfindung auch unter einen besonderen und ausgeprägten Aspekt eine bevorzugte, neue Klasse von Verbindungen, die als entzündungshemmende Mittel besonders nützlich sind und der Formel
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entsprechen, in der bedeuten!
Aryl oder Heteroaryl mit mindestens einem funktionellen Substituenten;
X eine Alkylen- oder Alkenyle1. Gruppe;
R2 Alkyl, Aralkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, Hydroxy-, Alkoxy, Halogenalkyl, Alkylthio oder Arylthio;
R, V'asserstoff, Niedrigalkyl, Halogen-niedrigalkyl, Pluor, Amino, Acrylamino, Dialkylaroino, H-Morpholino, Alkenyl, Aralkylthio, Hydroxy, Alkoxy oder zusammen mit R1, Methylen;
R1, Wasserstoff oder zusammen mit R-x Methylen;
R. Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Mercapto, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Aryl, Halogenalkyl, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Alkenyl,
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12 495
Aryloxy, Cycloalkyl oder Cyclo alkyloxy;
Re und Eg Wasserstoff oder irgendeine der Gruppen, durch die R. definiert wurde; und M Hydroxy, Niedrigalkoxy, substituiertes Niedrigalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, N-Morpholino, Hydroxyalkylamino, Polyhydroxyalkylamino, Dialkylaminoalkylamino,
. Aminoalkylamino oder die
Gruppe OMe, in der Me ein Kation bedeutet.
Die Erfindung betrifft auch die 2,3-Dihydro-Derivate der genannten Verbindungen.
Die oben beschriebenen Verbindungen, insbesondere diejenigen der bevorzugten Klasse, bei denen die durch R. dargestellte Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe mindeetens einen funktionellen Substituenten aufweist und bei denen sowohl Rj als auch R. eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, besitzen einen hohen Grad von entzündungshemmender Wirksamkeit. Sie sind sehr aktiv und bei der Behandlung von arthritischen und dermatologischen Störungen und ähnlichen Zuständen wertvoll, die auf entzündungshemmende Arzneimittel ansprechen. Sie besitzen auch einen nützlichen Grad von fiebersenkender Wirksamkeit. Was noch wichtiger ist: diese Verbindungen weisen diese vorteilhaften Wirksamkeiten bei nur einem kleinen Bruchteil der ulcero- genen Nebenwirkung auf, die für die meisten entzündungshemmenden Arzneimittel so charakteristisch ist. Es zeigt sich, dass die ulcerogene Wirkung bei diesen Verbindungen stark herabgesetzt und in vielen Fällen sogar nahezu vollständig beseitigt ist. Diese Verbindungen können oral in Kapseln verabreicht oder lokal oder intravenös angewandt werden. Die Dosierung
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12 495 "y~
hängt in jedem Falle von der speziellen Verbindung und der Art und Schwere der Infektion ab. Dosierungen der Grössenordnung von 10 bis 2000 mg/Tag können im Falle der erfindungsgemässen Verbindungen je nach der Wirksamkeit der Verbindung und der Reaktionsempfindlichkeit des Patienten für arthritische Zustände Verwendung finden.
Die für das erfindungsgemässe Verfahren verwendeten Verbindungen sind a-(1-Aralkyliden- und -Aralkylenyliden- oder Heteroaralkyliden- und Heteroaralkylenyliden-3-indenyl)-aliphatische Säuren, insbesondere Verbindungen der oben angegebenen Formel. Die Substituenten in der 1-Stellung sind Aralkyliden- oder Aralkylenyliden- oder Heteroaralkyliden- und Heteroaralkylenyliden-Gruppen, die sich von aromatischen oder heterocyclisch-eromatischen Alkyl- und Alkenyl-aldehyden ableiten. In der bevorzugten Klasse von Verbindungen, die einen besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung ausmachen, ist die Gruppe X in den oben angegebenen Formeln eine Niedrigalkyl- oder Hiedrigalkenyl-Gruppe. Die Aldehyde tragen mindestens einen funktioneilen Substituenten, vorzugsweise in der p-Stellung. Der Ausdruck "funktioneller Substituent" bedeutet eine andere Gruppe als Wasserstoff oder Alkyl, d. h. eine Gruppe, deren Polarität und allgemeine Beschaffenheit die Elektronenverteilung in der Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe beeinflussen, so dass eine Aktivierung einiger Stellungen und/oder eine Inaktivierung anderer verursacht werden. In der 2-Steilung des Indenkerns kann eine Anzahl von Substituenten, wie Alkyl, Aralky, Aryl, Alkoxy, Arylthio, Nitro, Amino, Dialky!amino usw., eingeführt werden, oder die 2-Steilung kann unsubstituiert sein, in welchem Falle R2 Viasserstoff wird. In der bevorzugten Klasse, die einen besonderen Aspekt der Erfindung bildet, muss R« eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben.
Da diese Verbindungen 3-Indenyl-aliphatiache Säuren sind, muss die 3-Stellung ein? aliphatisch© Säure-Seitenkette aufweisen,
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wobei der Indenylkern an dem a-Kohlenstoffatom der aliphatischen Säure sitzt. Normalerweise liegt eine Essigsäure- oder Propionsäure-Seitenkette vor; jedoch können auch andere niedrig-aliphatische Säure-Seitenketten, wie ß,ß,ß-Trifluor-airidenyl-propion-Säure, Alkensäuren oder höhere Alkanaäuren
wie auch andere aliphatische Säuren, wie Cyclopropancarbonsäuren, gleich gut verwendet werden.
Zusätzlich kommen als in den Erfindungsbereich fallend 3-Indenyl-glycine und N-Alkyl-3-indenyl-glycine in Betracht. In
solchen Verbindungen trägt die Essigsäure-Seitenkette in der α-Stellung eine Amino- oder Dialkylamino-Gruppe. Hergestellt werden diese Verbindungen durch Umsetzung von Hydroxylamin
mit dem entsprechenden 3-Indenylglyoxylat (aus den 3-uneubstituierten Inden und Oxalylchlorid und durch anschliessende Veresterung) und Reduktion des Oxime. Die unsubstituierte α-Amino-ßruppe kann durch irgendein gutwirkendes Alkyliertmgemittel, wie Dialkylsulfat oder Alky!halogenide, alkyliert
werden.
Der Benzolring des Indenkernes kann 1 bis 3 Substituenten
zahlreicher Typen tragen; bevorzugt sind Alkyl, Alkoxy, Halogen (wie Fluor oder Chlor), Stickstoff- und Schwefel-Berivate oder verschiedene funktionelle Carbonsäure-Derivate,
wie sie oben aufgezählt worden sind und weiter unten beschrieben werden. Im Falle der bevorzugten Verbindungen, die einen besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung bilden, buss
ein solcher Substituent vorliegen.
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Herstellung von ß~Arylproplonaäure~Ausgang3stoffen
+X-CH- COOE
W ^-°HÖ
R6 I
II -CH-CH-COOE
OH
III
CH2COOENj "4 (2)
5 L. Jl-CH=C-COOE
R,
(4)
IV
'5^L, U-CH2-CH-COOE
5^/ Ii-CH2-CH-COOH
VI
-CH2X
+ CH(COOE)2 R
(7)
-CH2C(COOE)2
VII VIII IX
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Äquivalente
X = Halogen, gewöhnlich Cl oder Br.
E = VeresterungBgruppe, gewöhnlich Methyl, Äthyl oder
Benzyl,
R2 = H, Alkyl, halogeniertes Alkyl, Aralkyl, Aryl oder
Heteroaryl.
R., Re und Rg = H, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Alkylthio, Alkylflulfonyl, Arylsulfonyl, Halogenalkyl uaw., wie auf Seite 2 definiert, wobei mindestens einer der Reste nicht H ist.
Reaktanten
(1) Zn-Staub in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Äther,
(2) KHSO. oder p-Toluol-sulfonsäure.
• (3) HaOC2He in wasserfreiem Äthanol bei Raumtemperatur.
(4) H2, Palladium-auf-Holzkohle, 2,81 kg/cm (40 p.s.i.) bei Raumtemperatur.
(5) HaOH in wässrigem Alkohol bei 20 bis 100° C.
(6) HaOCpHc oder irgendeine andere starke Base, wie HaH oder K-t-butoxid.
(7) Säure.
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II
Her_teilung von a-ii-suljetit.-Methylenyl-^-indenyl)-alipha tischen sauren
?2
-CH2-CH-COOH
VI
X-CH-COOE
oir[3
-CH-COOE
-OT-COOB
XII
?5
-CH-COOE
XIV
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1343568 -W-
Äquivalente X, E, Rpι Ei und Re haben dieselbe Bedeutung wie im Fliess
Schema I.
R, β H, Hiedrigalkyl, halogeniertes Niedrigalkyl. R1 β Aryl oder Heteroaryl. Reaktanten
(1) Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung eines Lewis-Säure-Katalysators (vgl. Organic Reactions, Band II, Seite 130).
(2) Erhitzen mit Polyphosphorsäure.
(3) Reformatsky-Reaktions Zn in einem inerten Lösungsmittel; Hitze.
(4) p-Toluol-sulfonsäure und CaCl2 oder J2 bei 200° C.
(5) V/ittig-Reaktion unter Verwendung von (CgHc), —
Rp
P= C-COOE bei 20 bis 80 C in Äther oder Benzol.
(6) Reaktion mit Aldehyd oder Keton unter Verwendung einer starken Base als Katalysator (K-t-butoxid oder irgend ein Alkoxid, HaOH, KOH, HaIH2, usw.)· Erwärmen, falls notwendig, damit sich das Carbanion bildet, in Lösungsmitteln, wie flüssigem Ammoniak, Dimethylformamid, 1,2-Dimethoxyäthan, Pyridin oder wässrigem Alkohol.
Vorzugsweise sollte die 5-Stellung des Indens einen Substitenten tragen. Vom Srflndungsberelch werden nicht nur die freien Säuren, sondern auch die Ester, Amide und Salze umfasst.
Bei der Herstellung der Verbindungen, die bei dem erfindungsgemäesen Verfahren verwendet werden, ist das Ausgangsmaterial eine B-Ary!-propionsäure, die gemlse dem la Fliesschema I gezeigten Beaktlonsablauf hergestellt wird« Es sei bemerkt, dass die Symbole R., B5 und Rg in diesem Fliesschema nicht
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so breit definiert sind wie bei der Definition der von der Erfindung umfassten Verbindungen. Der Grund dafür ist der, dass es sehr leicht ist, eine grosse Anzahl von diesen anders substituierten Indenen aus den Hitro-indenen herzustellen. Bei der im Fliesschema I beschriebenen Herstellung können mehrere alternative liege besehritten werden. So kann ein substituierter Benzaldehyd mit einem substituierten Essigsäureester in einer Claisen-Reaktion oder mit einem a-Halogen-fropionsäureester in einer Reformatsky-Reaktion kondensiert werden. Der erhaltene ungesättigte Ester wird reduziert und zu dem Benzyl-propionsäure-Ausgangsstoff hydrolysiert. Andererseits liefert ein substituierter Malonsäureester in einer typischen Malonsäureester-Synthese durch Säurehydrolyae des erhaltenen substituier" ten Esters die Benzyl-propionsSure direkt. Die letztere Methode ist bei ITitro- und Alkylthio-Substituenten am Benzolring besonders vorzuziehen.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen sind wieder zahlreiche Uege gangbar, wie im Fliessschema II gezeigt wird. Der erste Schritt ist der Ringschluss der ß-Aryl-propionsäure unter Bildung eines Indanons, der durch eine Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung eines lewis-Säure-Katalysators (vgl. Organic Reactions, Band 2, Seite 130) oder durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure ausgeführt werden kann. Das Indanon kann mit einem a-Halogen-ester in der Reformatsky-Reaktion kondensiert werden, vm die aliphatische Säure-Seitenkette durch Ersatz der Carboxylgruppe einzuführen. Andererseits kann diese Einführung auch mittels einer Wittig-Reaktion durchgeführt werden, bei der der Reaktant ein a-Triphenylphosphinylester ist. Dieser Reaktant ersetzt die Carboxylgruppe durch eine Doppelbindung an einem Kohlenstoffatom. Diese Verbindung wird dann sofort zu dem Inden umgelagert. Wenn der Veg über die Reformatsky-Reaktion eingeschlagen wird, muss das als Zwischenprodukt erhaltene 3-Hyäroxy-3-aliphatisch-säure-Derivat zu dem Inden dehydratisiert werden. Die Einführung des
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1-Substituenten erfolgt durch unmittelbare Umsetzung des Indene mit dem Aldehyd, der die definierten Strukturmerkmale aufweist, unter Verwendung einer starken Base als Katalysator und, falle notwendig, unter Erwärmen, um das Oarbanion zu bilden. Eine Vielfalt von anderen Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliurahydroxid, ITatriumamid, quarternäre Ammoniumhyöroxide u.dgl., können Verwendung finden. Die Umsetzung kann in zahlreichen Lösungsmitteln, wie polaren Lösungsmitteln, wie Dimethoxyäthan, wässrigem Methanol, Pyridin, flüssigem Ammoniak, Dimethylformamid u. dgl.« oder sogar in nichtpolaren Lösungsmitteln, wie Benzol usw., durchgeführt werden. Diese Umsetzung ist im Fliesschema II beschrieben. Bemerkenswert ist, dass E in der dritten und der fünften Stufe eine Nledrigalkoxygruppe ist und somit einen NIedrigalkylester der gewünschten Verbindung bildet. Dieser kann dann zu den freien Säuren hydrolysiert werden, aus denen die Salze, andere Ester und die Amide hergestellt werden können· Die Stufen 6, 7 und 8 des Fliesschemas II können auch dann ausgeführt werden, wenn E Wasserstoff ist. .
Bei der Einführung des 1-Substituenten durch die im Fliessschema II beschriebene Methode kann jeder beliebige Aryl- oder Heteroaryl-alkyl und -alkenyl-aldehyd direkt bei der Basenkondensation verwendet werden.
Zu den verwendbaren Aldehyden gehören Zimtaldehyd, Hydrozimtaldehyd, a-Tolualdehyd, substituierte Zimtaldehyde, Hydrozimtaldehyde und a-Tolualdehyde und Eeteroacetaldehyde, Hetero·» propenale und Heteropropanale, Verschiedene Aldehyde sind beispielsweise die nachstehenden:
2-Methoxyzimtaldehyd
4-Methoxyzimtaldehyd
3* 4-Diaeth oxyzimtaldehyd
4-Methyizimtaldehvd
2-Hitrozimtaldehyd ORIGINAL INSPECTED
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3-Hitrozimtaldehyd 4-Nitrοzimtaldehyd 4-Dimethylaminoziataldehyd 2-Chlorzimtaldehyd 4-Chlorzimtaldehyd 2,4-Dichlorzlmtaldehyd 4-Bromzimtaldehyd 4-Methylthi ozimtaldeliyd 4~Methyl8ulfinylziiBtaldehyd 4-Methylsulfonylzimtaldehyd 4->Chlor-a~methylzimtaldehyd 4-Chlor-2-nitrozimtaldehyd 4-Chlor-3-nitroziataldehyd 4-Hitro-a-methylzimtaldehyd 4-Nitro-fl-methylzimtaldeliyd 4-Hit2ro-ß-phenylzimtaldehyd α-Kethylzimtaldehyd ß-Äthylzimtaldehyd α, ß-Dimethylziiataldehyd α-Cyclopentylzimtaldehyd 3,4-Methylendioxyziataldehyd 3,4,5-Trime thoiy ziBitaldehyd 4-Methoxyhydroziataldehyd 4-eek.-Butylhydrozimtaldehyd 4-Iitrohydroziataldehyd 4-Chlorhydrosintaldehyd 4-Hethylthioliydrozlmtaldehyd
4-Hitro-o-methylhydrozimtaldehyd 4-litro-ß-iBethyIhydrozintaldehyd 4-Chlor-a-methylhydrozimtaldehyd 4-Chlor-ß-metliylliydroziifttaldehyd
a-HethylhydroziiBtaldeliyd
B-WethylhydroziTBtaldehyd
α, σ-DiaethylhydroziHitaldehyd
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4-Chlor-a-tolualdehyd 4-Methoxy-a-tolualdehyd 4-Methylthio-ct-tolualdehyd a-Methyl-a-tolualdehyd a-Äthyl-a-tolualdehyd 4-Hitro-a-raethyl-a-tolualdehyd 4-Chlor-a-methyl-a-tolualdehyd 2'-Thieny!acetaldehyd ß-(2 f-Thienyl)-propenal β- (2»-Thieny1) -propanal 3·-Pyridy!acetaldehyd 4'-Pyridy!acetaldehyd 2'-Pyridylac etaldehyd 2 *-Pury!acetaldehyd 5'-Chlor-2s-thieny!acetaldehyd α-Haphthy!acetaldehyd 8-ffaphthy!acetaldehyd
S-(2'-Puryl)-propenal
ß-(2·-Pyridyl)-propenal fl-(a*-Haphthyl)-propenal fl-(3·-Pyridyl)-propenal i-(4·-Pyridyl)-propenal ß-(2·-Fury!)-propenal ß-(2'-Pyridyl)-propenal ß-(α·-Haphthyl)-propenal
B-(2f-Chinolyl)-propanal
ß-(2•-Pyrrolidinyl)-propenal
S-(2 *-Benzofurany1)-propanal
ß-(2f-Chinolyl)-propenal ß-(2»-Pyrrolidinyl)-propenal
S-(2'-Wapbthy1)-propenal S,ß-Diphenylpropenal
2'-Indanacetaldehyd
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Die erfindungagemäss verwendeten Aldehyde sind bekannt oder können nach der Rosenmund-Reduktion der verfügbaren, entsprechenden Säurehalogenide leicht hergestellt werden. Geeignete, erwünschte Endprodukte mit verschiedenen Substituenten an dem 1-Aryl- oder Hetero-Ring können durch Anwendung geeigneter Reaktionen zur Überführung einer Gruppe in eine andere hergestellt werden. Die Substituenten an den aromatischen Ringen stehen vorzugsweise in der 4-Steilung.
Die erfindungsgemässen Produkte können geometrische Isomere enthalten, die einen Teil der vorliegenden Erfindung bilden. Von denjenigen Produkten, die eine Doppelbindung an C1 aufweisen, kann während der Aldehydkondensation sowohl die "cis"-als auch die "trans"-Form hergestellt werden. Bei denjenigen Produkten, die zwei Doppelbindungen aufweisen, wie den Cinnamyliden-Produkten, können vier isomere Formen auftreten. Zwei der vier Formen können selektiv hergestellt werden, indem der Aldehyd mit der geeigneten Konfiguration, z. B. "trans"-Zimtaldehyd, verwendet wird. Ein bevorzugtes Isomeres kann dann nach herkömmlichen Methoden, wie durch Chromatographie, abgetrennt werden. Auch chemische Isomerisierungmethoden und Photo-Isomerisierungsmethoden können angewandt werden.
Obgleich die beschriebenen Synthesen Ester der Säuren der vorliegenden Erfindung erzeugen, sind einige erwünschte Ester leichter erhältlich, indem ein einfacher Ester der Endsäure gebildet, zu der freien Säure hydrolysiert und wieder verestert wird. Gewöhnlich werden bei der Synthese der Verbindungen die einfachen Hiedrigalkyl- oder Benzyl-ester verwendet« Andere Ester sind vom Standpunkt der therapeutischen Brauchbarkeit der Verbindungen her wünschenswerter, wie die Methoxymethyl-, Diäthylaminoäthyl-, Dimethylaminoäthyl-, Dimethylaminopropyl-, Di ätfcylaminopropyl-, IT-Pyrrolidinyläthyl-, K-Piperidinyläthyl-, H-Pyrrolidinylmethyl-, N-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl-, F-Morpholinyläthyl-, H-Ä'thyl-2-piperi-
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ORIGINAL INSPECTEP
äinyläthyl-, 4-Methyl-i-piperazinyläthyl-, Methoxyäthoxyäthyl-ester und dgl. Biese Eater werden meistens aus dem entsprechenden Alkohol und der Indenylsäure hergestellt.
Die Amide, und zwar sowohl das einfache Amid als auch die substituierten Amide, werden in ähnlicher l/eise aus den Indenylsäuren und den entsprechenden Aminen hergestellt· Therapeutisch besonders nützlich sind das Morpholid, das Bishydroxyäthylamid und dgl.
In ähnlicher Weise erhält man die Salze durch Neutralisieren der Indenylsäuren mit Basen oder durch Metathese anderer Salze. Besonders nützlich sind die Metallsalze, wie die Alkali- oder Erdalkalisalz«, und die Amin- und quaternären Ammoniumsalze, die wasserlöslich sind; jedoch sind auch die Schwermetallsalse, wie Eisensalze, Aluminiumsalze usw., für einige Zwecke brauchbar. .
oben ausgeführt wurde, ist es bei der Herstellung Ton Tielen A.vten der erfindungsgemässen Verbindungen vorzuziehen, dass eir. Hitro-Substituent an dem Benzolring des Indanonkerns verwendet und dieser später in den gewünschten Substituenten umgewandelt wird, da auf diesem V/ege sehr viele Substituenten erzielt werden können. Dies geschieht durch Reduktion der Nitro- zu der Aminogruppe und anschliessende Anwendung der SanÄmeyer-Reaktion, um Chlor, Brom, Cyan oder Xanthat anstelle dei* Aminogruppe einzuführen. Aus den Cyano-Derivaten erhält man durch Hydrolyse das Carboxamid und die Carbonsäure; dann können andere Derivate der Carboxygruppe, wie die Ester, hergestellt werden. Die Xanthate ergeben durch Hydrolyse die Mercaptogruppe, die leicht zu der Sulfoneäuregruppe oxidiert öler zu einer Alkylthiogruppe alkyliert werden kann, die dann zu Alkylsulfinyl- und Alkylsuif onyl-Gruppen oxidiert werden kann« Diese Reaktionen können vor oder nach der Einführung des 1-Substituenten durchgeführt werden·
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Ϊ943568
Die Arbeitsweise des FliesSchemas II ist dann besonders rorteilhaft, wenn andere Substituenten als Allcylgruppen in der 2-Stellung des Indenringsystems stehen sollen. Solche Substituenten, wie Phenyl, Benzyl, Alkoxy, Arylthio, ζ. Β. Phenylthio, Alkylthio, ζ. B. Methylthio und Äthylthio, und Nitro werden am besten eingeführt, indem das passende Indanon aufgebaut und die Ketogruppe durch die gewünschte aliphatisch« Säureseitenkette ersetzt wird.
Viele der im Fließschema II brauchbaren Indanone sind in der Literatur bekannt und sind daher leicht als Zwischenprodukte für den Rest der Synthese erhältlich. Zu den bekannten Verbindungen dieser Art gehören:
5-Methoxy-indanon
6-Methoxyindanon
6-Methoxyindanon
6-Methyl-2-henzylindanon
5-Methylindanon
5-Methyl-6-methoxyindanon
5-Methyl-7-chlorindanon
4-Methoxy-7-chlorindanon
4-Isopropyl-2,7-dimethylindanon
5-Htroindanon
7-Sitroindanon
7-Phenylindanon
2-Phenylindanon
6,7-Benzoindanon
5,6,7-Trichlorindanon
5-Benzyloxyindanon
2-n-Butylindanon
5-Methylthioindanon
S-Methoxy^-nitroindanon
6-Pluorindanon
5,6-Difluorindanon
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4,6-Difluorindanon 5-l?luor-6-methoxyindanon
Die folgenden Beispiele sollen so ausgelegt werden, dass sie die Erfindung erläutern, jedoch nicht begrenzen.
Beispiel 1 6-Methoxy-2-methylindanon
In einem 500 ml fassenden Dreihalskolben werden 36,2 g (0,55 Mol) Zinkstaub gebracht, und in einen 250 ml fassenden Ein-
" fülltrichter wird eine Lösung von 80 ml wasserfreiem Benzol, 20 ml wasserfreiem Äther, 80 g (0,58 Mol) p-Anisaldehyd und 98 g (0,55 Mol) Äthyl-2-brom-propionat gefüllt. Etwa 10 ml der lösung werden unter heftigem Rühren dem Zinkstaub zugesetzt, und das Gemisch wird leicht erwärmt, bis eine exotherme Reaktion eintritt. Die übrigen Reaktanten werden mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, dass das Reaktionsgemische von sich auB gleichmässig unter Rückfluss siedet (etwa 30 bis 35 Minuten). Hachdem die Zugabe vollständig ist, wird das Gemisch in ein vrasserbad gebracht und 30 Minuten lang unter Rückfluss gekocht, lach dem Abkühlen auf 0° C werden 250 ml 10#ige Schwefelsäure unter heftigem Rühren zugesetzt. Die Benzolschicht wird zweimal mit 50 ml-Anteilen 5#iger Schwefelsäure extrahiert und zweimal mit 50 ml-Anteilen Wasser gewaschen. Die wässrigen sauren Schichten werden vereinigt und mit 2 χ 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Äther- und Benzolauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen von Lösungsmittel und Fraktionierung des Rückstandes durch eine 15,2 cm (6")-Tigreux-Kolonne ergeben 89 g (69 i>) Produkt, Äthyl-2-hydroxy-2-(p-methoxyphenyl)-1-methylpropionat (Pp. 155 - 165° C (1,5 mn)).
Hach der in Rec.trav.chim. 68» (1949), S. 413 von Van der Zan-
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den beschriebenen Methode wird die oben genannte Verbindung in 6-Methoxy-2-methylindanon übergeführt.
Beispiel 2 Äthyl-S-methoxy^-methyl^-indenyl-acetat
Eine Lösung von 13,4 g 6-Methoxy-2-methyl-indanon und 21 g Äthyl-bromaeetat in 45 ml Benzol wird im Verlauf von 5 Minuten zu 21 g Zinkamalgam (hergestellt gemäss Org. Syn. Coll., Bd. 3) in 110 ml Benzol und 40 ml trockenen Äthers gegeben. Wenige Jodkristalle werden zugegeben, um die Reaktion in Gang zu setzen, und das Reaktionsgemisch wird unter Erhitzen von aussen bei Rückflusstemperatur gehalten (etwa 65° C). Mit 3stündigen Zwischenräumen werden zwei Chargen von 10 g Zinkamalgam und 10 g Bromester zugefügt, und das Gemisch wird dann 8 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Vach der Zugabe von 30 ml Äthanol und 150 ml Essigsäure wird das Gemisch in 700 ml wässrige Essigsäure (1 ϊ 1) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden gründlich mit Wasser, Ammoniumhydroxid und Hasser gewaschen. Durch Trocknen über natriumsulfat, Verdampfen des Lösungsmii tels im Vakuum und dann durch Pumpen bei 80° C (Badtemperatur) (1,2 mm) erhält man etwa 18 g rohes Äthyl- (1 -hydroxy-2-raethyl-6-methoxy-indenyl) -acetat.
Eine Mischung aus dem oben angegebenen, rohen Hydroxyester, 20 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 20 g wasserfreiem Calciumchlorid in 250 ml Toluol wird übernacht unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird filtriert und der feste Rückstand mit Benzol gewaschen. Die vereinigte Benzollösung wird mit Wasser, Fatriumbicarbonat und Wasser gewaschen und dann über-Hatriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wird das rohe Äthyl-5-methoxy-2-methyl-3-indenyl-acetat an sauer gewaschener
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Tonerde chromatographiert und das Produkt mit Petroläther-Äther (v/v 50 - 100$) als gelbes Öl (11,8 g; 70 #) eluiert.
Beispiel5
6-Me tho3cy*2-me thylindanon
15 g cc-Methyl-8~(p-methoxyphenyl) -propionsäure werden zu 170 g Polyphosphoraäure "bei 50° C gegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden lang auf 83 bis 90° C erhitzt. Der Sirup wird in Eiswasser gegossen, 1/2 Stunde lang gerührt und dann mit Äther dreimal ausgezogen. Die Äthanollösung wird zweimal mit Wasser und fünfmal mit 5#igem HaHCO- gewaschen, bis alles saure Material entfernt worden ist· Die zurückbleibende neutrale Lösung wird mit Wasser gewaschen und über natriumsulfat getrocknet· Durch Verdampfen der Lösung erhält man 9,1 g des Indanons als blassgelbes Öl.
Beispiel 4
a-Methyl-ß-(p-methylthiophenyl)-propionsäure
Zu einer Lösung von 2,3 g (0,1 Mol) Hatrium in 100 ml absolutem Alkohol werden 17,4 g (0,1 Mol) Diäthylmethylmalonat und 17»3 g (0,1 Mol) p-Methylthiobenzylchlorid gegeben· Das Gemisch wird in einem Wasserbad 3 Stunden lang auf Rttekflusstemperatur erhitzt· Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und die wässrige Lösung sechsmal mit Äther ausgezogen und getrocknet. Sie wird dann eingedampft. Man erhält Diäthylmethyl-p-methylthiobenzylmalonat· Das rohe Produkt wird dann durch Erhitzen mit überschüssigem, 45&igem Hatriumhydroxid in wässriger, äthanolischer Lösung verseift. Die so gebildete Lb*- sung wird eingeengt, mit Äther extrahiert, um jegliches neutrales Material zu entfernen, und mit verdünnter Schwefelsaure angesäuert. Die saure Mischung wird 1 Stunde lang auf einem
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-abwasser dampfbad erhitzt, abgekühlt und dann mit Äther extrahiert. Durch Eindanpfen der Ätherlösung erhält nan a-Methyl-Ö-(pmethylthiophenyl)-propionsäure.
Beispiel 5 Äthyl-3-hydroxy-2-oethyl-5-nitro~3-indanylacetat
Die Arbeitsweise des Beispiels 2 wird unter Verwendung von 2-Hethyl-6~nitro-indanon in äquivalenten Mengen anstelle dee dort verwendeten 6-Methoxy-2-oethyl-indanonB befolgt· laehdea das Gemisch kondensiert ist, werden 30 ml Äthanol und 50 ml Essigsäure zugefügt. Das Gemisch wird dann in 700 ml Wasser gegossen. Durch Extrahieren mit Äther erhält man Äthyl-3-hydroxy-2-methyl-5-nitro-3-indanylacetat.
Beispiel 6 Äthyl-5-dimethylamino-3~hydroxy-2-methyl-3-indanylacetat
Eine Lösung von 0,05 Mol Äthyl-3~hydroxy-2-methyl-5-nitro-3-indany lace tat, 0,2 Hol 38£>igen, wässrigen Foraaldehyde und 2 al Essigsäure in 100 al Äthanol wird katalytisch in Gegenwart eines Pd (10 jO/C-Katalysators unter einem Wasserstoffdruck von 2,81 kg/cm (40 Ib. p.s.i.) bei Baumtemperatur redusiert. Die Lösung wird filtriert, eingedampft und an 300 g Silikagel chromatographiert. An erhält Äthyl S-methyl^-indanylacetat.
Beispiel 7 ' Äthyl-5-nitro-2-methyl-3-indenylacetat
Eine Mischung von 10 g
indanylacetat, 15 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 20 g
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wasserfreiera Calciumchlorid In 150 al 1,2-Dimethoxyäthan wird Übernacht unter Rückfluss gekocht. BIe heisse Lösung wird filtriert und dann zu 500 ml Wasser gegeben. Die wässrige Lösung wird mit einem geringen überschuss an verdünntem Ifatriumhydroxld behandelt und mit Äther extrahiert. Durch Verdampfen der Ätherlösung und Chromatographieren des rohen Produktes an 200 g neutraler Tonerde unter Verwendung τοη Äther-Petroläther (v/v 20 bis 50 #) als Sluierungsmittel erhalt man Äthyl-5-nitro-2-methyl-3-indenylaeetat·
Beispiel 8
1-Cinnamylidenyl-5-ffietho3cy-2-methyl»3~itidenyl-es8igsäure
Zu einer Lösung von 4,36 g S-Methoxy^-isethyl-S-indeuylesslgsäure in 50 al trockenem Methanol werden 2,90 g Zimtaldehyd und anschlieseend 1,6 g Hatriummethoxid unter Kühlen mit Eis und Rühren gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 120 ml 50$igert wässriger Essigsaure angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird filtriert und bei 80° C getrocknet (20 mm); 3,50 g. Die rohe, orange-farbene Säure wird in Methanol unter leichtem Erwärmen gelöst. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur scheidet sich das Produkt ab. Das Produkt wird aus Methanol und dann aus Methanol-Wasser umkristallisiert und ergibt reine i-Cinnamylidenyl-S-methoxy^-methyl^-indenylessigsäure (Pp. 212 - 2H° C).
Wenn man anstelle des Zimtaldehyds bei der oben beschriebenen Arbeitsweise eine äquimolare Menge der Aldehyde der unten stehenden Tabelle I verwendet, erhält man die entsprechende 1-substituierte 5-Methoxy-2-methyl-3-indenyl-essigsäure .
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Tabelle
α-Tolualdehyd
Zimtaldehyd
Hydrozimtaldehyd 2-Methoxyzimtaldehyd 4-Methoxyzimtaldehyd 4-Äthoxyzimtaldehyd 3,4-Dimethoxyzimtaldehyd 4-Methylzlintaldehyd 4-t-Butylzimtaldehyd 2-Hitrozimtaldehyd 3-Hitrozirataldehyd 4-Hitrozimtaldehyd 4-DiBiöthylamino8imtaldehyd 4-Diäthylamino zimtaldehyd 2-Chlorzimtaldehyd 4-Chlorzimtaldehyd 2,4-Dichlorzimtsldehyd 4-Bromzimtaldehyd 4-MethylthioziiBtaldehyd 4~Methylsulfinylzimtaldehyd 4-Methylsulfonylzimtaldehyd 4-Chlor-a-methylzimtaldehyd 4-Chlor-2-nitrozimtaldehyd 4-Chlor-3-nitrozimtaldehyd 5-Chlor-2-methylzimtaldehyd 4-Hitro-a-methylzimtaldehyd 4-Fitro-ß-raethylzimtaldehyd 4-Hitro-ß-phenylzimtaldehyd a-Methylzimtaldehyd a-lthylzimtaldehyd ß-Methylzimtaldehyd ß-Xthylzimtaldehyd α,ß-Dimethylzimtaldehyd
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α-Pentylzimtaldehyd
σ-Cyclopentylzimtaldehyd 3»4-Methylendioxyzimtaldehyd 3,4,5-Trimethoxyzimtaldehyd
3,4-Dimethoxy-a-methylzimtaldehyd
4-Isopropyl-a-methylzimtaldehyd 4-Methoxyhydrozimtaldehyd 2-Methy!hydro zimtaldehyd 4-Methylhydrozimtaldehyd 4-sefc.-Butylhydrozimtaldehyd 4-Nit rohydroz imtaldehyd 4-Chlorhydrozimtaldehyd 4-Methylthiohydrozimtaldehyd 4-Methylsulfinylhydrozimtaldehyd 4-Methylsulfonylhydrozimtaldehyd 4-Hitro-a-methylhydrozimtaldehyd 4-Nitro-ß-methylhydrozimtaldehyd 4-Chlor-a-methylhydrozimtaldehyd 4-Chlor-ß-methylhydrozimtaldehyd α-Methylhydrozimtaldehyd ß-Methylhydrozimtaldehyd α,α-Bimethylhydrozimtaldehyd 4-CShlor-a-t olualdehyd 4-Methoxy-a-tolualdehyd 4-Methylthio-a-tolualdehyd a-Methyl-a^tolualdehyd a-Äthyl-a-tolualdehyd 4-Hitro-a-methyl-a-tolualdehyd 4-Chlor-a-methyl-a-toluald ehyd 4-Phenylbutanel
4-Phenyl-2-butenal
2'-Thienylacetaldehyd ß«(2·-Thienyl)-propenal ß-(2 *-Thienyl)-propanal 38-Pyridylacetaldehyd
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4 * -Pyridy !.acetaldehyd 2'-Pyridylaeetaldehyd 2'-Purylacetaldehyd 5'-Chlor-2'-thienylacetaldehyd a-tfaphthylacetaldehyd ß-Naplithy !acetaldehyd ß-(2'-Furyl)--propenal ß-(2f-pyridyl)-propane! ß-(α' -Haphthyl)-propenal ß-(3 *-Pyridyl(-propenal ß-( 4T-Pyridyl)-propenal B-(2'-Furyl)-propanal ß-(2*-Pyridy1)-propanal β- (α *-Saphthyl)-propane1 ß-(2·-Chinoly1)-propanal ß-(2·-Pyrrolidinyl)-propanal ß-(2·-Benzof uranyl)-propanal ß-(2·-Chinolyl)-propenal β-(2'-Pyrrolidinyl)-propenal ß-(2'-Kaphthyl)-propenal ß,8-Diphenylpropenal 2f-Indanacetaldehyd ß-(2·-Benzothiazol)-propenal .ß-(3'-Nitro-2'-thienyl)-propenal ß-(1'-Methyl-2·-pyrrolyl)-propenal ß-(1·-Methyl-2 *-pyridyl)-propenal
Beispiel 9
-Cinnaxayliden.-5-dime thylandno^-metbyl-S-indenyl-essige ftore
Zu einer Lösung von 2,5 g dee Estera ans den Beispiel 6 in al 1,2rDimethoxyäthan bei 0° C werden 1,32 g Zimtaldehyd und anschliessend 1,1 g Kalium-t-butoxid gegeben. Bas Reaktionegemisch wird 4 Stunden lang ia Eisbad gehalten, und dann lässt
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man es 18 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wird mit 15 ml Äther verdünnt, und das Kaliumsalz wird abfiltriert. Das Salz wird in 30 ml V/asser gelöst und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bis zum pH 6 bis 6,5 neutralisiert. Die rohe, ausgefällte Säure wird durch Filtration gesammelt und an einer Silikagelkolonne unter Verwendung von Äther-Petroleumäther (v/v 50 - 100 7>) als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält reine Cinnamyliden-5-dimethylamino-2-methyl-3-indenyl-essigsäure.
Y.'enn man anstelle von Zimtaldehyd bei der oben leschriebenen Arbeitsweise eine äquimolare Menge der Aldehyde der Tabelle I, Beispiel 8, verwendet, erhält man die entsprechende 1-substituierte 5-Dimethyl-amin-2-methyl-3-indenyl-essigaäure.
Beispiel 10
1~Hydrocinnamyliden-5-methoxy-2-methyl-3-indenyl-essigaäure
Eine lösung von 1,98 g (0,009 Mol) S-denyl-essigsäure (Pp. 172° C), die durch Verseifen des entsprechenden, oben beschriebenen Äthyleaters erhalten worden ist, in 25 ml 1,2~Dimethoxyäthan wird tropfenweise zu einer Suspension von Natriumamid (aus 0,46 g Natrium) in 250 ml flüssigen Ammoniaks gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten lang gerührt und dann mit einer Lösung von 1,3 g Hldrozimtaldehyd in 5 ml 1,2-Dimethoxyäthan versetzt. Nach 3 Stunden werden 1,24 g Anmoniumchlorid und danach 1O ml Wasser zugegeben, um das Reaktionsgemisch zu zersetzen· Das Gemisch wird in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird nit Chlorwasserst of fsäure" angesäuert und ergibt das Produkt. Durch Umkristallisieren aus ithylacetat-Petroläther erhält man reine i-Hydrocinnamyliden-S-metnoxy^-methyl^-inde·- njl-essigsäure.
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19-'.
12 495 -ir-
Beispiel 11
Y.'enn man anstelle von Hydrozimtaldehyd in der Arbeitsweise des Beispiels 10 eine äquimolare Menge des Aldehyds der Tabelle I1 Beispiel 8, verwendet, erhält man die entsprechende 1-substituierte 5-Methoxy-2-methyl-3-indenyl-essigsäure.
Beispiel 12
1 -(Cinnamyliden) -5-hydro:icy-2-methyl-3-indenyl -essigsäure
Eine Mischung von 0,2 g 1-(Cinnamyliden)-S-3-iudenyl-essigsäure und 2,0 g Pyridinhydrochlorid wird 30 Minuten lang unter Stickstoff auf 170 bis 180° C erhitzt. Das Reaktionsgetnisch wird gekühlt, in Eiswasaer gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird einmal mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und dann mit Natriumbicarbonat extrahiert. Die Bicarbonatlösung wird angesäuert und wiederum mir- Äther extrahiert. Durch Verdampfen der Ätherlösung und Umkristallisieren des festen Rückstandes aus Chloroform-Petroläther erhält man 1 i0iwiamyliäen)«»5-hydroxy-2-methyl-3-indenyl-essigsäure.
Beispiel 13
a_(5-Methoxy-2-methyl-3-indenyl)-propionsäure
Die Arbeitsweise de3 Beispiels 2 wird unter Verwendung von Äthyl-a-brompropionat in äquivalenten Mengen anstelle des dort verwendeten Äthylbromacetats befolgt. Äthyl-α-(1-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1-indanyl)-propionat wird erhalten, das dann in derselben V.reise zu Ätfoyl-a-(5-methoxy-2-methyl-3-indenyl)~ propionat dehydratisiert wird. Das UV-Spektrum des Produktes zeigt X max. 2210, .2610, 2930 und 3040. A. Eg 709, 221, 115 und 107.
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Der oben beschriebene Ester wird zu a-(5-Methoxy-2-methyl-3 indenyl)-propionsäure verseift (UV-Absorptions J. max. 2210, 2625, 2930, 3040, A, E#, 795, 301, 132 und 128.
Beispiel H
α-(1-Cinnamyliden-5-methoxy-2-methyl-3-indenyl)-propionsäure
Zu 1,0 g a-(5-Methoxy-2-methyl-3-indenyl)-propionsäure in 4,5 enr mit CaH getrockneten DME bei 0° C werden 0,528 g (0,004 Mol) Zimtaldehyd und anschliessend 0,46 g Kaliumt-butoxid gegeben. Bas Gemisch wird 3,5 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten; dann lässt man es 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehen.
Das Reaktionsgemisch wird in Vrasser, das mit 2,5n HCl angesäuert ist, gegossen, und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird dann mit 5#iger NagCO^-Lösung extrahiert. Die Carbonate lösung wird filtriert, dann mit 2,5 η HCl angesäuert und mit Et2O extrahiert. Die Äther lösung wird mit Wasser gewaschen und über Bariumsulfat getrocknet. Sie wird dann filtriert, und das Öl wird in den Methylester übergeführt, indem es 4,5 Stunden lang mit 150 enr wasserfreien Methanols und 5 enr konzentrierter H3SO4 unter Rückfluss gekocht wird. Die Methanollösung wird bis auf 20 car5 eingeengt und in Äther und lasser gegossen. Die Ätherschicht wird mit "-Wasser, Bic&rbonat- und Carbonat-Lösung und Wasser gewaschen und über Ha2SO4 getrocknet. Die lösung wird filtriert, 10 g Silikagel werden zugefügt, und das Gemisch wird auf einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Dieser Peststoff wird auf eine Säule von 200 g Silikagel gebracht und mit Benzol/CHC15 (1 : 1) eluiert. Man erhält reines Methyl-a-(einnamyliden-5-methoxy-2-methyl-5-indeny1)-propionat.
Zu diesem Öl im 3*9 cm5 EtOH werden 0,3 cm5 11,7n NaOH tmd
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.c 4-93 -*9-
0,3 cm HpO gegeben, und das Gemisch wird 18 Stunden lang bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Durch Verseifen des Gemisches erhält man a-(1-Cinnamyliden-5-methoxy-2-methyl-3-indenyl)-propionsäure.
Beispiel 15
a-/i-(p-Methylthiocinnamyliden)-2-methyl-5-methoxy-3-ind enyl/-propi ons äure
Zu einer Lösung von 0,5 g (0,00192 Mol) Äthyl-a-^2-methyl-5-methoxy-3-indenyJL7-propionsäure und 0,695 g (0,0039 Mol) p-Methylthiozimtaldehyd in 3 ml wasserfreien Pyridine werden 1,63 g einer 4Ofoigen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxid (Triton-B) in Methanol gegeben. Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur Übermacht gerührt.
Das Gemisch wird in eine Mischung aus Eis und V/asser gegossen, in 2,5n HCl angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird dann mit 2,5n HCl so lange gewaschen, bis die VJaschlösungen sauer sind (einmal), und dann mit Wasser bis zur Neutralität. Die Ätherschicht wird dann mit 5#iger Na2CO^- Lösung extrahiert. Die Ha2C0»-Lösung wird mit Äther gewaschen, angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Ha2SO. getrocknet und im Vakuum bis auf ein öl eingeengt.
Beispiel 16 i-Cinmmyliden^-methyl-S-methoxy^-indenylacetmorpholid
Eine Mischung von 0,01 Mol i-Cinnamyliden-a-methyl-S-methoxy-3-indenyl-essigsäure und 0,03 Mol Thionylchlorid in einem getrockneten Kolben, auf den ein Kühler und ein Trocknungsrohr aufmontiert sind, wird auf dem Viasserdampfbad so lange erhitzt,
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bis die Gasentwicklung aufhört. Bann wird Überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum entfernt und der Rückstand in einen geringen Überschuss von wasserfreiem Äther aufgenommen und langsam zu einer heftig gerührten, mit Eis gekühlten lösung von 0,035 Mol trockenen Morpholine :ln 100 ml Äther gegeben. Das Gemisch wird Übernacht bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, das Morpholin-hydrochlorid wird mit überschüssigem Äther gewaschen, und die vereinigten Ätherfiltrate werden mit 2 χ 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und der Äther wird im Vakuum entfernt. Durch Chromatographie des rohen Produktes an einer Silikagel-Säule miter Verwendung von Äther in Petroläther (v/v 50 bis 100 #) als Eluierungsmittel erhält man das gewünschte Morpholid.
In ähnlicher \leiee erhält man, wenn man das Morpholin durch eine äquivalente Menge der folgenden Amine ersetzt, die entsprechenden Amide.
Dimethylamin
Äthanolamln
Benzylamin
J,N-DiSthyläthylendiamin
Henzylglyeinai;
Piperidin
Pyrrolidin If-Me thylpipera ein F-Phenylpipera«in
jr-Hydroxyathylpiperazin
Piperazin
Diäthylamin
Diethanolamin
Anilin
p-Äthoxyanilin
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p-Chloranilin
p-Fluoranilin
p-Trifluormethylanilin
Butylamin
Cyelohexylamin
Methylamin
D-Glucosamin
Tetra-o-acetyl-d-glucosamin
D-Galactosylamin
D-Manno sylamin
N,N-Dimethyl-glycin-amid
N,K-Dibutylglycin-amid
N-Metliyl--2-aBiinoiB8thylp1periilin
N-Methyl-2~aTninon»Bthylpyrrolidin
ß-Äthoxyäthylamiti
Di-(ß-Äthoxyäthy1)-amin
ß- Phenyläthyiflunin
D-Hannoaamiti
V<renn die verschiedenen 1-substituierten 2-Methyl-5-methoxy-3-indenyl-essigsäuren bei der oben beschriebenen Arbeitsweise anstelle von T-öinnamyl^-methyl-S-inethoxy-S-iTidenylessigsäure verwendet werden, bilden sich die entsprechenden Amide.
Beispiel 1?
Ester der 1-Cinnamyliäen«-2-»methyl-5-methoxy-3-indenylessigsäure
A. Einfache Eater
line Mischung von 0,1 Hol i-Oin^e-üsvliäea-S-meth.yl-S-
e-f 0.2 g p-Töluol-s^lfonsäure9 100 ml
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absolutem Äthanol und 75 ml trockenem Benzol wird auf einem Wasserdampfbad unter Rückfluss gekocht, während das Lösungsmittel langsam destilliert wird. Nach 17 Stunden wird das restliche Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in wässrigem Natriumbicarbonat aufgeschlämmt und dann mit Wasser, bis er neutral reagiert, gewaschen. Der erhaltene Ithylester kann aus organischen Lösungsmitteln, wie Ithylachtet, Benzol und dgl., umkristallisiert werden. Venn Methanol, Propanol, t-Butanol und Benzylalkohol anstelle des Äthanols bei der oben beschriebenen Arbeitsweise* verwendet werden, verden die entsprechenden Methyl-, Propyl-, t-Butyl- und Benzyl-ester erhalten.
B. Alkoxyalkyl-efiter
0,055 Mol Chijrnethyl-methyl-äther werden zu einer Suspension von 0,05 Mol i-Cinnamyliden^-methyl^-methoxy-indenyl-essigsäure und 0,15 KoI wasserfreiem Kaliumcarbonat in 250 ml wasserfreien Aceton gegeben. Das Gemisch wird übemacht bei Raumtemperatur gerührt. Etwa 200 ml Diäthylather werden zugefügt, und das Gemisch wird filtriert. Das Piltrat wird einmal mit 1OC ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit 100 ml Lasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wird dann filtriert, und das Lösungsmittel wird im Takuum entfernt. Der Rückstand wird an 200 g sauergewsschener Tonerde unter Verwendung von Äther-Petroläther (dar Ä'thergehalt variiert von 10 bis 60 Vol$) als EluieruTigsmittel chromatographiert. Man erhält Methoxymethyl-1 -einnsmyliden^-methyl^-methoxy^-indeny lace tat.
C. Diglkylamino-alkyl-ester
Eine Lösung von 0,0054 Mol N^'-Dicyclohexylcarbodiimid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 0,00r> Mol 1 -Cinnamyl-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl-essigsäure
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und 0,0054 Mol 2-Diäthylaminoäthanol in 17 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur übernacht gerührt. Der Dicyelohexylharnstoff wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird mit 2 ml Eisessig versetzt. Nachdem das Gemisch 1 Stunde lang stehengelassen worden ist, wird es filtriert, und 200 ml Äther werden dem Filtrat zugesetzt. Die Lösung wird dann dreimal mit 100 ml 2,5n HCl extrahiert, und die Auszüge werden vereinigt, zweimal mit 100 ml Äther gewaschen, mit Eis gekühlt, mit konzentrierter NH.OH geringfügig alkalisch gemacht und dreimal mit 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherauszüge werden vereinigt, zehnmal mit 100 ml Vasser zur Entfernung von Spuren an dem Ausgangsamin gewaschen, über wasserfreien Kaliumcarbonat getrocknet, fil+riert und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand ist ß-Diäthylaminoäthyl-i-cinimmyliden^-methyl-S-methoxy^-indenylacetat.
Venn man 2-Dimethylaminoäthanol, 3-Dimethylamino-1-propanol, 3-Diäthylamino-1-propanol, N-ß-Hydroxyäthylpiperidin, N-ß-Hydroxyäthylpyrrolidin, N-Hydroxymethylpyrrolidin, N-Methyl-2-hydroxymethylpyrrolidin, H-Äthyl-2-hydroxymethylpiperidin, 1-ß-Hydroxyäthyl-4*-methyl-piperazin oder N-ß-Hydroxyäthylmorpholin bei der oben beschriebenen Arbeitsweise anstelle von 2-Diäthylaminoäthanol verwendet, erhält man die entsprechenden ß-Dimethylaminoäthyl-, γ-Dimethylaminopropyl-, γ-Diäthylaminopropyl-, ß-N-PiperidinylSthyl-, ß-N-Pyrrolidinyläthyl-, N-Pyrrolidinylmethyl-, 2»-(1·-Methylpyrrolidinylmethyl)-, 4-Methyl-i-piperazinyläthyl-, N-Äthyl-2-piperidinyläthyl- und N-MorpholinylSthyl-ester.
D. Phenyl-1 -cinnanLvlidenyl-^-methyl^-methoxy^-indenylacetat
Eine Lösung von 0,0054 Mol N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 0,005 Mol 1-Cinnamylidenyl-2-methyl-5-methoxy-3-itidenyl-
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" IH-
essigsäure und 0,0054 Mol Phenol in 17 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird heftig geschüttelt und man lässt es sich dann bei Baumtemperatur Übernacht verschlossen absetzen.
Nach dem Abfiltrieren des Ν,Ν'-Dicyclohexylharastoffs werden 2 ml Eisessig zu dem Piltrat gegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde lang stehengelassen. Nach dem Filtrieren werden 200 ml Äther zu dem Piltrat gegeben, und die Äther lösung wird mit 2 χ 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 3 x 100 ml \rasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert, im Vakuum bis auf 25 ml eingeengt und an einer sauergewaschenen 150 g-Tonerde-Säule unter Verwendung von Äther-Petroläther (v/v 10 bis 60 $>) als Eluierungsmittel ehromatographiert. Man erhält Phenyl-1-cinnamylindenyl~2-methyl-5-methoxy-3-indenylacetat.
In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung von 2-(2-Methoxyäthoxy)-äthanol, Glykol oder H-Acetyl-äthanolamin anstelle von Phenol bei der oben beschriebenen Arbeitsweise 2- (2-Methoxyäthoxy)-äthyl-1 -cinnamylidenyl-^-methyl^-methoxy-3-indenylacetat, ß-Eydroxyäthyl-1 -cinnamylidenyl-^-methyl^- methoxy-3-indenylacetat bzw. ß-Acetamidoäthyl-1-cinnamylidenyl-2-methyl-5-metho:xy-3-indenylacetat.
Eine Mischung von 0,06 Mol Natrium-i-cinnamyliden-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl-acetat und 0,05 Mol Tritylbromid in 100 ml wasserfreiem Benzol wird unter raschem Rühren unter Stickstoff 5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das heisse Reaktions· gemisch wird filtriert und das Piltrat im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird aus Methylethylketon umkristallisiert. Man erhält Trityl-i-einnamyliden^-methyl-S-methoxy^- indenylacetat.
Wenn man irgendeine der anderen 3-Indenyl-säurcn, die in an-
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Beispielen beschrieben werden, anstelle der oben beschriebenen Säure bei irgendeiner der oben genannten Zubereitungen verwendet, erhält man die entsprechenden Ester.
Beispiel 18
N- (1 -Cinnamyliden^-methyl^-methoxy^-indenylacetyl) -glycin
A. Benzyl-N-(1 -cinnamyliden^-methyl-S-methoxy^-indenylacetyl)-glycinat
Die Arbeitsweise des Beispiels 18 wird unter Verwendung von Benzylaminoacetat anstelle des Morpholine zur Herstellung der oben genannten Verbindung befolgt.
B. N- (1 -p-Chlorciunamyliden^-methyl-S-methoxy^-indenylacetyl) -glycin ,
0,003 Mol Benzyl-N-(1-cinnamyliden-2-methyl-5-methoxy-3-indenylacetyl)-glycinat in einer Mischung aus 25 ml wasserfreiem Äthanol und 2,5 ml 1n Natriumhydroxid lässt man 18 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das organische Produkt mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der Lösung erhält man N-(1-Cinnamyliden-2-methyl-5-methoxy-3-indenylacetyl)-glycin.
Wenn man irgendeine der anderen 1-Aralkyliden- und -aralkenyliden- oder -heteroaralkyliden- und -heteroaralkenyliden-3-indenyl-aliphatisch-säuren, die in den anderen Beispielen dieser Beschreibung genannt werden, bei der oben angegebenen Arbeitsweise anstelle der 1-Cinnamyliden-2-niethyl-5-methoxy-3-indenylessigsäure verwendet, erhält man das entsprechende Indenylacyl-glycin.
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-Bt-
Beispiel 19
2-Methyl-6-fluorindanon~1
A. Athvl^-fluor-tt-methvlcinnamat
In einen trockenen 1-Liter fassenden Dreihals-Rundkolben, der mit einer Rührvorrichtung« einem Thermometer und einem Stick» stoff einleitunger ohr auegerüstet ist, werden 0,384 Mol Natriumhydrid gefüllt. 1,45 Mol Äthylpropionat werden zugegeben, und die Temperatur wird mittels eines Trockeneis-Aceton-Bades bei etwa 10° C gehalten. Bann werden 0,48 ml absoluten Äthanols zugefügt, und danach wird eine Mischung von 0,78 Mol Äthylpropionat und 0,322 Mol p-Fluorbenzaldehyd mit solcher Geschwindigkeit zuzugeben, dass die Temperatur bei 15 bis 20° C bleibt. Das Gemisch wird auf 15° C abgekühlt, das Trockeneis-Aceton-Bad durch ein Bisbad ersetzt und das Gemisch 1 Stunde lang gerührt. Es wird eine Lösung von 29,2 ml Eisessig in 108 ml Wasser zugegeben, das Gemisch wird etwa 15 Minuten lang gerührt und in einen Scheidetrichter übergeführt, und die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird mit 2 χ 54 ml Äther extrahiert. Die Ätherschicht und die organische Schicht werden vereinigt und mit 2.x 36 ml Wasser und 3 x 97 ml 10biger, wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert und das Losungsmittel wird im Vakuum entfernt · Durch Destilliation des öligen Rückstandes im Vakuum erhält man Äthyl-4-fluor-a-methylcinnaiijat, (Sp. 125 - 131° G 5 - 6 mm).
In ähnlicher Weise erhält man durch Verwendung von cbenzaldehyd, m-Fluorbenzaldehyd oder p-Trifluormethylbenzaldehyd snteile von p-Fluorbenzaldehyd bei der oben beschriebenen Arbeitsweise Äthyl-2-f luor-a-metnyl-cinnamat , Äthyl-3-fluor-a-methylcinnamat bzw. Äthyl-4-trifluormethyl-a-methylcinnamät.
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-η-
B. 4-Fluor-tt-methvlzimtBäure
Zu einer Lösung von 0,01 Hol Äthyl^-fluor-a-methylcinnamat in 25 ml Äthanol wird eine Lösung von 0,01 Hol Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser gegeben, und das Gemisch wird Übernacht bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt· Etwa 100 ml Wasser werden zugefügt, und die wässrige Mischung wird mit 3 x 100 ml Äther gewaschen, mit Eis abgekühlt und mit 2,5n Chlorwasserstoffsäure angeäuert und mit 3 x 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetat-Auszüge werden mit 2 χ 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Hatrium-Bulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, 4-Fluor-a-Bethyl-zimtsäure (Pp. 151 - 153° C; aus Äthanol) bleibt zurück.
In ähnlicher We ise erhält man unter Verwendung von Äthyl-2-fluor-cc-methylcinnamat, Äthfl-3-fluor-a-methylcinnamat oder Äthyl-4-trifluormethyl-£t-methylcinnamat anstelle von Äthyl-4-fluor-a-methylcinnamat bei der oben beschriebenen Arbeitsweise 2-Fluor-a-methyl-zimtsäure, 3-Fluor-a-methyl-zimtsäure bzw. 4-Trif luormethyl-a-methyl-
0. 4-Pluor-a-methylhvdroziat8äure
Eine Lösung von 0,23 Hol 4-Pluor-a-methylzimtsäure in 800 al wasserfreiem Äthanol wird bei Raumtemperatur unter eines Wasserst off druck von 2,81 kg/cm in Gegenwart von 2 g Palladium (5 £)-auf-Kohlenstoff reduziert. lach dem Piltrieren wird das Äthanol im Vakuum entfernt, mehrere 40 al-Anteile Benzol werden zugegeben und abdeatilliert, um Feuchtigkeit zu entfernen, und der ölige Rückstand wird im Vakuum getrocknet. 4-Plupr-a-methylhydrozimt-8äure bleibt zurück.
In ähnlicher Weise erhält man durch Reduktion von 2-Pluor-asethyl-zimtsäure, 3-Fluör-a«-methyl-ziat8änre und 4-Trifluor-■ethyl-a-methyl-zimtsäure unter Anwendung der oben beechrie-
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-H-
benen Arbeitswelse das entsprechende Hydrozlmtsäure-Berlvat·
D. 2-Methyl-6-fluorlndanon-1
BIe Arbeltsweise des Beispiels 3 wird unter Verwendung von 4-Pluor-a-raethylhydro-zimtsäure anstelle der dort verwendeten Methylmethoxyphenylpropionsäure befolgt. Man erhält 2-Methyl-6-fluorindanon-1.
In ähnlicher Weise erhält man aus 2-Pluor-o-methylhydrot zimtsäure, 3-Pluor-a-aethylhydro-zimtsäure und 4-Trifluor- methyl-a-methylhydro-zimtsäure auf dem Wege über die oben beschriebene Arbeitsweise, wobei sich Chromatographie an einer sauergewaschenen Tonerde-Säule (v/v 1 : 30) unter Verwendung von Äther-Petroläther (v/v 0 bie 60 ?ß) für das 5-Pluor-2-methyllndanon-1) anschliesst, 4-?luor-2-methylindanon-1,5-Pluor-2-methylindanon-1 bzw. 6-Trif lujrmethylindanon-1.
Beispiel 20 Äthyl-2-methyl-5-fluor-3-indeT»flacetat
Bie Arbeitsweise des Beispiels 2 wird unter Verwendung von ) Methyl-6-fluorindanon-1 anstelle von 6-Methoxy-2-methyl-indanon befolgt. Bas Produkt 1st
In ähnlicher Weise erhält man durch Verwendung von 4-Pluor-2-methyllndanon-1, 5-Pluor-2-methylindanon-1 oder 6-Trif luoraethyl-2-methylindanon-i anstelle von 2-Methyl-6-fluorindanon-1 bei der oben beschriebenen Arbeitsweise Äthyl-2-methyl-7-fluor-3-indenylacetat, Äthyl-2«methyl-6-fluor-3-indenylacetat bzw, Xthyl-2-methyl-5-trlfluoπιethyl-3-iήdenylacetat.
ORIGINAL tNSPECTED - 38 -
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Beispial 21
1 -Cinnamyliden-2-methyl-5-f luor-3-indenyl-essigsäure
A. Die Arbeitsweise des Beispiels 8 wird unter Verwendung von Äthyl-2-methyl-5-fluor-3-indenylacetat anstelle des dort verwendeten Indenylesters als Ausgangsstoff befolgt. Man erhält 1-Cinnamyliden-2-methyl-5-fluor-3-indenyl-es8igsäure.
B. In ähnlicher Weise erhält man durch Verwendung von Äthyl-2-methyl-6-fluor-3-indenylacetat, Äthyl-2-methyl-7-fluor-3-indenylacetat, Äthyl-2-methyl-5-trifluormethyl-3-indenylacetat, lthyl-2-methyl-5,6-difluor-3-indenylacetat, Äthyl-2-methyl-5,7-difluor~3-indenylacetat oder Äthyl- 2 -iethyl~5-methojcy-6-fluor-3-indenylacetat "bei derselben Arbeiteweise 1-Cinnamyliden-2-methyl-6-fluor-3-indenyl-ess igsäure, 1-Cinnamyliden-2-methyl-7-fluor-3-indenyl-eseigsäure, 1-Cinnamyliden^-methyl-5-trifluormethyl-3-indenyl-essigsäure, 1-Cinnamyliden-2-nethyl-5,6-dif luor-3-inäeBj· i ■-·> essigsäure t 1 -öimlaayliäen-2-lnβthyl-5»7-difluor-J-inäenyl-easIgaSure I^sw. 1 -ÖinnaiEjlIden-2-methyl-5-methoxy-6-
C. ¥enn man die Arbeitsweise des Beispiels 8 wie im Abschnitt A befolgt, aber zusätzlich p-Methylthio-zimtaldehyd anstelle von Zimtaldehyd verwendet, erhält man die entsprechende 1-(p-Methylthiocinnamyliden)-Verbindung.
D. Wenn die Verbindungen aus dem oben stehenden Abschnitt C oxidiert werden, entstehen die entsprechenden p-Methylsulfinyl- und p-Methylsulfonyl-Verbindungen.
E. Venn man die Arbeitswels© des Beispiels 8 wie im Abschnitt A befolgt, aber ausserdem die Aldehyde der Tabelle I, Beispiel 8, anstelle von Zimtaldehyd verwendet, erhält man die entsprechende 1 -substituierte 2-Methyl-5-fluör«.3-indenyl-essigsäure.
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-MO-
Beispiel 22
1-Cinnamyliden-2-phenyl-5-methoxy-3-indenyl-eBsigsäure
Die Arbeitsweise dee Beispiels 2 wird unter Verwendung von 2-Phenyl-6-methoxy-indanon'-i anstelle von 6-Methoxy-2-methylindanon "befolgt. Man erhält Äthyl-2-phenyl-5~methoxy-3-indenylacetat. l.renn man diese bei der Methode des Beispiels 8 einsetzt, erhält man i-p-Chlorbenzylideri-^-phenyl^-methoxy^- indenyl-essigsäure. Venn man 2-Phenylindanon-1 anstelle von 2-Phenyl-6-methoxyindanon als Ausgangsstoff verwendet, erhält ψ man i-Cinnamyliden^-phenyl-^-indenyl-essigsäure.
Wenn man 2-Thienyl-6-methoxyindanon-1 (durch Claisen-Kondensation von Anisaldehyd mit Athylthienyl-2-acetat und anschliessende katalytische Reduktion über Palladium und Ringschluss mit Polyphosphorsäure hergestellt) bei der oben beschriebenen Arbeitsweise antitelle des 2-Phenyl-6-methoxyindanon-1 verwendet, erhält man die entsprechende 2-Thienyl-Verbindung.
Beispiel 23
1 -Cinnamyliden-2-benzyl-5-methoxy-3-indenyl-essigsäure
* Die Arbeitsweise des Beispiels I9A wird unter Verwendung von p-Methoxybenzaldehyd als Reaktant befolgt. Man erhält Äthyl-4-methoxy-a-benzylcinnamat. Diese Verbindung wird bei der Methode des Beispiels I9B eingesetzt; das dabei erhaltene Produkt wird für die Arbeitsweise des Beispiels 19C verwendet, und das erhaltene Produkt wird dann für die Arbeitswelse des Beispiels 19D verwendet. Die so hergestellte Verbindung 1st das Zwischenprodukt 2-Benzyl-6-methoxyindanon<-1. Wenn die bekannte Verbindung, a-Benzyliydro-zimtsäure, bei der Arbeitsweise des Beispiels 19D verwendet wird, wird 2-Benzyllndanon-1 erhalten.
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-Hi'
Die Arbeitsweise der Beispiele 20 und 21 wird unter Verwendung der wie oben beschrieben hergestellten 2-Benzylindanone als Ausgangsstoffe befolgt. Die so erhaltenen Verbindungen sind 1-Cinnamyliden-2-benzyl-5-methoxy-3-indenyl-essigsäure und 1-Cinnamyliden-2-benzyl-3-iTi.denyl-eosigsäure.
Beispiel 24
2-Methoxy-4-methyl-indanon-1
Eine Lösung von 0,05 Mol 2-Hydroxy-4-methylindanon und 0,055 Mol Kalium-t-butoxid in 250 ml Dimethylformamid wird mit 0,06 Mol Methyl^odid bei Raumtemperatur 18 Stunden lang behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 700 ml l.'asser verdünnt und mit Äther (2 χ 300 ml) extrahiert. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, zu einem Sirup eingedampft und an 200 g sauergewaschener Tonerde unier Verwendung von Äther-n-Hexan (v/v 20 bis 50 $>) als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält 2-Methoxy-4-methyl-indanon-1.
Beispiel 25
1-0innamyliden-2-aethoxy-7-methyl-3-indenyl-essigeäure
A. Äthyl-(1-hydroxy-2-methoxy-4-methyl-indenylacetat
Ytenn man 2-Methoxy-4-methyl-indanon~1 wie in Beispiel 2 anstelle von 6-Methoxy-2-niethyl-inäanon-1 verwendet, erhält man Äthyl- (1 -hydroxy^-methoxy^-methylindenyl) -acetat ·
B. Äthyl-2-aethoxy-7-methyl-3-indenyl-«oet>t
Zu. einer Löaung von 0,05 Mol des oben genannten Hydroxyeetere und 0,06 Mol Pyridin in 200 ml Äther werden tropfenweise unter Biekühlung und Rühren 0,055 Hol Methyl-chlorsulfinat gegeben·
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Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird das Gemisch, 4 Stunden lang "bei 'Raumtemperatur gerührt und filtriert. Dae Pil trat wird mit 0,1n Chlorwasserstoff säure, mit V/asser und dann mit 5#igem Natriumbicarbonat gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird unter Stickstoff in Gegenwart von 0,5 ml Chinolin bei 160 bis 240° C (Ölbadtemperatur) pyrolysiert. Des Pyrolyseprodukt wird in Äther wieder aufgelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels und Chronatographieren des Rückstandes an 200 g sauergewaschener Tonerde unter Verwendung von Äther-n-Hexan (v/v 20 bis 60 %>) als Eluierungsmittel erhält man Äthyl-2-methoxy-7-methyl-3-indenyl-acetat.
C. 1 -QinnaTOrlidenyl-2~methoxy--7~methyl~5-indenyl-essig8äure
V/enn man den oben beschriebenen Indenylester anstelle von Äthyl-(5-methoxy-2-methyl-3-indenyl)-acetat in Beispiel 8 verwendet, erhält man i-Cinnamyliden-^-methoxy-T-methyl-^-indenyles8lgsäure. ·
D. 1 -Cinnamyliden-2«hydro3cy-7»methyl-'indenyl-esBigBäure
Das Produkt des Abschnitts C wird bei der Arbeitsweise des Beispiels 12 anstelle der dort verwendeten i-Cinnamyliden-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl-essigsäure verwendet, um 1-Cinnanyliden-5-hydroxy-2-methyl-3-indenyl-es8igeäure herzustellen·
Beispiel 26 1-Cinria«yliden~5-phenyl-3-indenyl-e8eigsäure
Sie Arbeitsweise des Beispiels 19C wird unter Verwendung von. p-Phenylaiatsäure anstelle der dort verwendeten a-Methyl-4-fluorsintsSure befolgt. Die erhaltene Hydroeimtsäure wird bei der Arbeitsweise des Beispiele 3 verwendet, um 6-Phenyi-
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indanon-1 herzustellen. Diese Verbindung wird dann bei der Arbeitsweise des Beispiels 2 zur Herstellung von Äthyl-6-phenyl-3-indenylacetat verwendet. Dieser Ester wird mit p-Chlorbenzaldehyd bei der Arbeitsweise des Beispiels 8 kondensiert, um die gewünschte i-Cinnamyliden-S-phenyl^-iudenylessigsäure herzustellen.
Wenn man 7-Phenylindanon-i bei der Arbeitsweise des Beispiels verwendet und das Produkt bei der Arbeitsweise des Beispiels mit Zimtaldehyd kondensiert, erhält man 2-Cinnamyliden-4-phenyl-3-indenyl-essigsäure.
Beispiel 27
A. 1-Cinnamyliden-2-phenylthio-3-indenyl-essigsäure
Gemäss der Arbeitsweise des Beispiele 2 wird 2-Phenylthio-indanon-1 in Äthyl-2-phenylthio-3-indenylacetat übergeführt. Dieser Ester wird bei der Aibeitsweise des Beispiels 8 mit Zimtaldehyd kondensiert, um die gewünschte i-Cinnamyliden-2-phenylthio-3-indenyl-essigs£ure herzustellen.
B. 1-Cinnamyliden-2-methylihio-5-methoxy-3-indenyl-esBipsäure
0,1 Mol 2-Brom-6-methoxyiudenon werden, in 150 ml trockenen Methanols gelöst, langsam ir. einer S tickst of fatmos phäre zu einer Lösung von Natrium-thiomethoxid gegeben, das aus 2,5 g Natrium und 100 ml trockener. Methanols, die 0,1 Mol Methylmercaptan enthielten, hergestellt wurde. Die Lösung wird 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht, im Vakuum eingeengt, in Wasser gegossen und dann mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfet, des Lösungsmittels und anschliessendee Chromatographieren ar 300 g sauergewaschener Tonerde · unter Verwendung von Äther-r.-Hexan (v/v 10 bis 50 #) ale EIuierungsmittel erhält man 2-Methylthio-6-methoxy-indanon.
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Durch Anwendung der Arbeitsweise der Beispiele 2 und 8 wird das oben genannte Indanon aufeinanderfolgend in Äthyl-(5-methoxy)-2~methylthio-3-indenylacetat und 1-Cinnamyliden-5-methoxy-2-methylthio-3-indeayl-essigaüure übergeführt.
Beispiel 28
1 -Cinnarayliden-2,6-dimethyl -3-indenyl-a-diaiethylaminoesslgsäure
A. Äthyl-2,e-dimethyl^-inSenyl-tt-aminoacetat
Eine Mischung von 0,01 Mol fLthyl-2,6-dimethyl-3-indenylglyoxalat (aus 2,6-Dimethyliden und Oxalsäureester nach der Arbeitsweise von Thiele in Ber 33 (1900), 851 hergestellt), 0,026 Mol Hydroxylamin-hydroChlorid, ?0 ml Äthanol und 5 ml Pyridin wird auf einem Wasserdampfbad unter Stickstoff 3 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wird in Vakuum bis auf etwa 10 ml eingeengt und in 250 ml Eis und VJasser gegossen. Nachdem das Eis geschmolzen ist, wird das organische Material gesammelt, gut mit Wasser gewaschen, bis übt Pyridingeruch verschwunden ist, und getrocknet. Das Produkt wird in 25 ml Äthanol gelöst und mit 0,03 Mol Eisessig versetzt. 0,012 Mol Zinkstaub werden allmählich zugegeben, und das Gemisch wird schwach erwärmt, bis alles Zink sich aufgelöst hat. Das Gemisch wird filtriert und mit 50 ml 2,5n HCl versstzt. Die wässrige Phase wird zweimal mit 50 ml Chloroforn gewaschen, abgekühlt und mit konzentrierter HH.OH schwaca alkalisch gemacht. Sie wird dann dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Diese Auszüge werden vereinigt, zweimal mit 100 al Ytesser gewaschen und über K2CO, getrocknet. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält Äthyl-2,6-dimetli7l-3-indenyl~a-amino-acetat.
B... Äthyl-2,6-dimetliyl-3*-in.i,eny.l-'g--diiaethy.lamino-acer i tart
Eine lösung von O505 Mol Ätayl-2f6-dimethyl-3-indenyl-a~ aminoacetet und 0,15 Mol Methyl3odid in 100 ml Aceton
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wird bei Raumtemperatur 18 Stunden lang in Gegenwart von überschüssigen (0,2 Hol) Kaliumcarbonat gerührt. Die Lösung wird filtriert, im Vakuum eingeengt und in 500 ml Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die ätherische Lösung wird bis auf einen Sirup eingedampft und an 200 g neutraler Tonerde unter Verwendung von Äther-Fetroläther (Siedepunkt 30 - 60° G) (v/v 20 - 100 <fo) als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält Äthyl-2, e-dimethyl-^-indenyl-a-dimethylamino-acetat ·
C. 1 -Cinnamyliden.Yl-2.6~dimethyl~3-indenyl~q-dimethylamlno»· essigsäure
Die Arbeitsweise des Beispiels 8 wird unter Verwendung des oben genannten lthyl~2t6-dimethyl-3-indenyl-a-dieethylaminoacetate anstelle des dort verwendeten Indenyleeters befolgt· Das isolierte Produkt wird dann durch Chromatographie an eine« Bett aus dünnen Platten mit einem Querschnitt von 20,3 x 20,3 ca (8 inches by 8 inches), die nit Sllikagel überzogen sind, unter Verwendung von Äthylacetet-1-propanol als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält 1-Cinni*igjfl.i#enyl-2,6-dinethyl-3-indenyl-a-dimethylamino-essigsäure.
Beispiel 29 A. 2-Methyl-5-»ethoTyinden
(1) Zu einer Hisohung von 7,56 g latriumborhydrid und 200 el Isopropanol wird tropfenweise eine Lösung von 0,2 Hol 2-Hethyl-6-methoxyindanon in 50 ml Isopropanol bei Raumtemperatur im Verlaufe von 1/2 Stunde gegeben. Das Gemisch wird dann 4 bis 8 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, und an die Reduktion schliesst sich die Dünnschicht-Chromatographie an. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 1 Liter Eiswasser gegossen und mit 3 χ 150 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lö-
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sung wird mit Wasser gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält rohes 2-Hethyl-6-raethoxy-i-indanol,
(2) Das oben genannten Indanol (0,05 Hol) wird in eine:r Mischung von 25 ml Äther und 4,4 g (0,055 Mol) Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf 0° C abgekühlt und langsam mit 5,8. g (0,05 Mol) Methyl-chlorsulfinat im Verlaufe von 20 bie. 25 Minuten versetzt. nachdem das Gemisch bei 0 bis 5° C zusätzliche 30 bis 60 Minuten lang gerührt worden ist, wird es in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit 0,2n Chlorwasserstoffsäure, Hatriumbicarbonat und V'asser gewaschen und über natriumsulfat getrocknet· Die getrocknete Lösung wird zu einem Rückstand eingedampft. Durch Pyrolyse des Rücketandes unter Stickstoff bei der nebenhergehender Destillation bei Badtemperatur (100 bis 3^0° C) im teilweisen Vakuum erhält έ&ώ 2-Methyl-5-methoxy-inden als gelbe Flüssigkeit.
B. Methyl-2-aethyl-5-aetfeoxj-3-lBi®B]rl-glyosalat
Zu einer lösung von 1 g H&trium in 20 ml absolutem Äthanol werden 7,5 g 2-Methyl-5-metfcoxyinden und 6 g Dimethyloxalat gegeben. Man laset die Lösung bei Raumtemperatur 1 bis 2 Stunden lang stehen und erw&rct sie denn auf einen YJasserdesspfbad, bis die Reaktion vollständig ist. Das Gesiech wird abgekühlt und in Eiswaseer gegossen, lach des Extrahieren mit Äther rar Entfernung der nebenprodukte wird die wässrige Schicht angesäuert. Man erhält Methyl-2-nsethyl-5-Bethoxy-3-indenyl-ßlyox»l&t·
C. Äthyl-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl-q-dimethyl-aminoecetat
Die Arbeitsweise der Beispile 28A und 28B wird nacheinander befolgt, wobei von dem Produkt dee Abschnittes B anstelle des dort verwendeten Dimethyl-3-indenyl-glyoxalat-esterB ausgegangen wird ? um Äthyl^-metfcyl-S-methoxy^-indenyl-a aminoacetat herzustellen.
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D. 1 -Cinnamyliden-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl^-α-dimethvl^- amlno-eesiffsaure
Die Arbeitsweise des Beispiels 8 wird unter Verwendung des Produktes des Abschnittes C anstelle des dort verwendeten Indenylacetats befolgt» um i-Cinnamyliden-^-methyl-^-methoxy^- indenyl-a-dimsthylamino-essiLgsäure herzustellen.
Beispiel 30
1 -Cinnainyliden-2-ine thyl-5-m«thoxy-3-indenyl-a-metho3cyessigsäure
A. Methyl-5"-methoxy-2-methyl-3-indenyl~q-hydroxyGcetat
Zu einer lösung von 0,01 Hol Metliyl-5-methoxy-2-methyl-3-indenylglyoxalat in 50 ml Methanol werden anteilweise 0{.005 Mol Natriumborhydrid unter Kühlen mit Eis und Rühren gegeben. Fach
2 Stunden bei 0 bis 5° C und 4 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Üisvasser, das einen Überschuss von Essigsäure enthält, gegossen. Bas Produkt wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Silikagel-Säule (200 g) unter Verwendung von Äther-Petroläther (v/v 50 bis 100 $) als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält Methyl-5-methoxy-2-methyl-3-indenyl-cc-hydroxyacetat.
B. Me thyl>5-methoxy«'2-methyl-3-indenyl~g-to8yloxyacetat Zu einer Lösung von 0,02 Mol
indenyl-cc-hydroxyacetat in 100 ml Pyridin bei 0 bis 5° C werden anteilweise 0,025 Mol p-Toluoleulfonylchlorid gegeben. Man lässt das Gemisch bei 5 bis 10° C 18 Stunden lang stehen und giesst es dann in Eiswasser. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Hatriumbi-
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9 A 3 5 6 8
carbonat und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen tee Lösungsmittels und Chromatographieren des Rückstandes tin einer Säule von 500 g Silikageld unter Verwendung von Benzol·-Petrolfither (v/v 10 bis 50 #)ale Eluierungamittel erhält man den gewünschten Sulfonat-ester.
C. Methyl-5-methoxy-2-methyl-»3-indenyl-q-methoxyacetat
Eine lösung von 0,05 Mol Me"i;hyl-5-methoxy-2-methyl-3-indenylor-tosyloxy-acetat und 0,05 Hol Natrium-methoxid in 300 ml Methanol wird 4 bis θ Stunden lang unter Stickstoff so lange auf Bückflus«temperatur erhitzt, bis die Lösung neutral geworden ist. Das Gemisch wird in Vakuum bis auf etwa 100 ml eingeengt, in rasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule von 500 g Silikagel unter Verwendung von Äther-Petroläther (v/v 30 b:.s 100 $>) als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhä"..t als Produkt Methyl-5-methoxy-2-methyl-3-indenyl-a-methoxya t :etat.
D. 1 -Cinnamyliden-2-methyl» •5~methox.T-3-indenyl-a-iae thoxvesaigsäure ~~~~
Die Arbeitsweise des Beispiels 8 wird unter Verwendung des Produktes des Abschnittes C anstelle des dort verwendeten Indenylesters befolgt, um 1-C:.nnamyliden-2-methyl-5,a-dimethoxy-3-indenyl-essigsäure herzustellen.
E. 1 -Ginn emyli den-2-methyl- · 5 rme thoxy-3-ind eny 1-q-hydroxyeBsigsäure"
Die Arbeitsweise des Beispiols 8 wird unter Verwendung des Produktes des Beispiels 30 A austeile des Äthyl-2-methyl-5-metho3cy-3-inaenylacetat befolgt, wobei zweimal so viel Mol an Kalium-t-butoxid verwendet (/erden. Man erhält als Produkt 1-Cinnamyli den-2-methyl-5-methDxy-3-indenyl-a-hydroxy-e3sige&ure
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Be i β pi e 1 51 1-Cinnamyliden-2-fluor-3-inc.enyl-essiga&ure
Die Arbeitsweise des Beispiels 2 wird unter Verwendung von 2-Fluorindanon anstelle des dort verwendeten Indanons befolgt· Das Produkt wird dann für die Methode des Beispiels 8 eingesetzt, um 1-Cinnanyliden~2-j*luor-3-indenyl-e8sigsäure herzustellen.
Beispiel 52 Methyl-5-methoxy-2-methyl-3--indenyl-a-fluor--acetat
Sine Mischung von 0,1 Mol Kaliumfluorid und 0,05 Mol Methyl-5-methoxy-2-methyl-3-indeny!:.-a-to8yloxy-acetat in 200 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff 2 bis 4 Stunden lang auf Rückfluss temperatur erhr.tzt. Das Heaktionsgemisch wird abgekühlt, in Eiswasser gegossen und dann mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird nit Wasser und Natriumbicarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Itercli Verdampfen des Lösungsmittels und Chroiiatographieren d. j Bückstandes an einer sauergewaschen Tonorde-SSule (300 g) unter Verwendung von Äther-Petroläther (v/v :>0 bis 50 <f>) als Eluieruugsmittel erhält man das Produkt Meth:rl-5-methoxy-2-methyl-3-indenyl-afluoracetat.
Das oben genannten Produkt wird dann bei der Arbeitsweise des Beispiels 8 verwendet, um i-Cinnamyliden-^-methyl-S-methoxy^- indenyl-a-fluor-essigsaure herausteilen.
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Beispiel 55
1 -σinnamyliden-5-methoxy-2Hllethyl-3-indenyl-α--morphollno-essigsäure
Eine Lösung von 0,01 Mol Methyl-S-methoxy-^-methyl-O-indenyla-tosyloxy-acetat und 0,03 Hol Morpholin in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird 4 bis 8 Stunden lang unter Stickstoff auf Rücfcflusatemperatur erhitzt. Daß Gemisch wird bis auf 1/3 Volumen eingeengt, mit Wasser verdür.nt und mit Äther extrahiert. Die
| ätherische Lösung wird mit Teaser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der Lösung und Chromatographieren des Rückstandes an einer Säule von 100 g neutraler Tonerde unter Verwendung von Äther-Petroläther (v/v 50 bis
100 $>) als Eluierungsmittel erhält man das Produkt Methyl-5-methoxy-2-methyl-3-indeny1-c-morpholino-acetat.
Das oben genannte Produkt wird dann für di Methode des Bei
spiels 8 eingesetzt, um 1-Cinnamyliden-2-meth
indenyl-a-morpholino-essigsfeure herzustellen·
Beispiel 54
spiels 8 eingesetzt, um 1-Cinnamyliden-2-methyl-5-methoxy~3- i
a*^1-Cinnamyliden-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl7-a-benzylthioessige&ure
Die Arbeitsweise des Beispiels 33 wird unter Verwendung von
0,05 Mol Benzylmercaptan anstelle der 0,03 Mol Morpholin in
der ersten Stufe befolgt. Mem erhält a-^-Cinnamyliden^-
methyl-5-me thoxy-3-indenyl7"a-benzyl thi o-ee s Igs Sure.
ORIGINAL INSPECTED
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-Si-
i spiel 55
i-Cinnamyliden^-methyl-S-methoxy^-indenyl-a-fluormethylessigsäure
Die Arbeitsweise des Beispiele 2 wird unter Verwendung von Äthyl-a-brom-ß-füuorpropionc.t anstelle des Äthylbromacetats befolgt, um Äthyl-2-methyl-f.-methoxy~3-indenyl-a-fluormethylacetat herzustellen. Dieses wird dann für die Methode dee Beispiels 8 eingesetzt, um 1-Cinnamj'liden-2-methyl-5-methoxy-afluormethyl-essigsäure herzustellen.
Beispiel 56
1-Cinnamyliden-2-fluormethyI.-5-inethoxy-5-indenyl-essigsäure
Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wird unter Verwendung von Äthyl-a-brom-B-fiUo^propionat anstelle von lthyl-2-brompropionat zur Herstellung vca j-Methoxy-2-flaoLmethylindanon befolgt. Dieses wird dann für αίυ Nsthode fies Seispiels 2 eingesetzt, um Äthyl-2-fluo:nnethyl-5-ffl3tiioxy-3=if!äsayl-acetat herzustellen, das, wenn es *>ei der Arbeitsweise des Beispiele verwendet wird, i-Cinnamyliden^-fluormethyl-S-methoxy-^- indenyl-essigsäure ergibt.
Beispiel 57
α-(1-Cinnamyliden-2,6-dimet:iyl-3-indenyl)-glycin
A. Xthyl-216-dimethyl-5-i'Q ienyl-q-acetamido-acetat
Das Produkt des Beispiels 23A wird in Pyridin mit einem Überschuss von Es8igaSureanhydrid gerührt. Das Gemisch wird in Wasser gegeben und das Produkt, Äthyl-2,6-dimethyl-3-indenyl-α ^setamido-acetat, mit lthsr extrahiert. Die Auszüge werden mit verdünnter HGl und dann mit Wasser gewaschen, bis sie
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-Sineutral reagieren. Der Aus zig wird über Fa2SO^ getrocknet und eingedampft. -..-■' l· ; ;
B. 1~Cinnamyliden~2l6-dimethyl--5-indenyl--a-acetatnido-· essigeäure
Das Produkt des Abschnitts ü. wird bei der Arbeitsweise des Beispiels 8 verwendet* Man Cirhfilt die oben genannten Verbindung«
C. q~(1-Cinnamyliden-g.6-dlmethyl-5-indenyl)-glycin
Das Produkt des Abschnittes B wird 6 Stunden lang auf einem Was s er dampfbad in 2n HaOH-lösung erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit verdünnter HCl bis zum pH-Wert 6,5 neutralisiert. Man erhSlt die oben genannte Aminosfiure.
Beispiel 38
1-Cinnamyliden-2-methyl-5-mcithoxy-3-indenyl-a-alkyl-essigsäure
A. 1 -Cinnamyilden-2-me thyl-5-methoxy-»3~indeny !acetamid
Die Arbeitsweise des Beispiels 16 wird unter Verwendung einer Ätherlösung von Ammoniak ami teile des Morpholine befolgt.. Man erhält das oben genannte Amid.
B. 1 -0innamyliden-2-iaethTl"5~methoxy~3-indenylacetnitril
Eine Mischung von 10 g des Amide des Abschnittes A und 20 cmr POCl5 wird Λ bis 5 Stunden lang auf 90 bis 100° C erhitzt. Bas Gemisch wird dann in Eiswasner gegossen und mit 100 ml Äther extrahiert. Der Auszug wird mit Hatriumbicärbonat gewaschen, über Ha2SO, getrocknet und oingedampft. Man erhält das oben genannte Hitril.
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acetonitil
Eine Mischung von 0,01 Mol les Fitrils aus Abschnitt B und 0,01 Mol HaHH2 in 100 cnr Toluol wird bei Raumtemperatur gerührt. 0,015 Mol Allylchlorid werden zugefügt und das Gemisch wird 3 bis 4 Stunden lang gerührt. Es wird dann in ein grosses Volumen Wasser gegossen und mit Äther extrahiert· Der Auszug wird getrocknet und zur Trookne eingedampft. Man erhält das a-Allylnitril.
D. i-Cinnamyliden-2-methyl-S-methoxy^-indenyl-a-allylessigsäure
Das α-Allylnitril aus Beispiel 38 C wird 8 Stunden lang in einem grossen Volumen τοη 6n Schwefelsäure unter Rückfluss gekocht. Bas Gemisch wird dann abgekühlt, mit 4 bis 5 Volumina Wasser verdünnt und mit Äth<5r extrahiert. Der Auszug wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält die a-Allylessigsäure.
Beispiel 39
α- (1 -Cinnamyliden-2,6-dimet:iyl~3-indenyl) -acrylsäure
A. Äthyl-q-(2,6-dimethyl-3-indenyl)-acrylsäure
Eine Mischung von 1 Mol Äth;rl-2, e-dimeihyl-S-indenyl-glyoxalat (vgl. Beispiel 28 A) und 1 Hol Triphenylphosphonlum-methylen /J[CgHc)3 P Ä OH2/wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur und cann 2 Stunden lang bei RüclEflusstemperatur gerührt. Das Ge wird in ein grosses Volumen V/asser gegeben und die Beneol- abgetrennt und getrocknet* Beis Verdampfen des Benzols in
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B. α-(1 -Cinnamyliden-^.6-d:lme thy 1-3-indeny 1)-acrylsäure
Das Produkt des Beispiels 3') A wird bei der Arbeitsweise des Beispiels 8 zur Herstellung von a~(1-Cinnamyliden-2,6~dimethyl-»3«indenyl)-acrylsäuro verwendet.
Beispiel 40 A. 1 -ClnnaiByliden-2-metn.vl-5~nitro»3-indenyl-easig8äure
Das Produkt des Beispiels 7 wird bei der Arbeitsweise des Beispiels 8 zur Herstellung von 1-Cinnarqrliden-2-Biethyl~5-nitro-3-indenyl-esBigsäure verwendet,
B. 1 -Cinnamyliden-2-methyl-5-amino«>3~indenyl-e8sigsaure
Das Produkt des Abschnitte A (1 Mol) wird alliaählich zu einer unter Rückfluss siedenden 10bigen Lösung von Jfatriumsulfiö (eine Menge, die ausreicht, um einen Anteil von über 10 Hol zu ergeben) gegeben. Das Geiaisch wird mehrere Stunden lang unter Rückfluss gekocht und gekühlt. Es wird dann vorsichtig angesäuert» bis die HgS-Entwieklung aufgehört hat und das Gemisch gegenüber Kongorot-I?apier sauer ist. Der Rückstand wird filtriert» alt Wasser ueutrel gewaschen und In einer verdünnten, wässrigen Watriiunbiearbüii&tlBsuJig aufgeecälSant»*- Diese Aufschlsjoemg wird filtriert, und das Plltrat wird atig®- eäuert· Der liederschlag, 1-0inna»yliden-2 3-indenyl-essigsaiire, wird durch Filtration isoliert. und getrocknet.
0. 1 »Clnnai^liden»2'"ffistliyl~5'-aegtylaigifi-a«»5·
Bine Misch'jBg m 5 g des Bfoduktee £©$ Al»ae!aitt€.. B, 5 EBßigs&xire«ar;.jcrii umd 50 al PjtMIb wird so lang® fluss temperatur erhltst, Isis aisrsh ?riifung ®im«3 m feiles" keine weseiitlielie Menge an !'reise kmisx m
BAD ORIGINAL
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werden kann. Das Gemisch wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 1-Cinnamyliden-Z-methyl-S-acetylamino-3-indenyl-e3sigsäure. Wenn man andere Säureanhydride, wie Propionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid, oder Säurechloride, wie Benzoylchlorid, anstelle von Essigsäureanhydrid verwendet, erhält man die entsprechende 5-Acrylamino-Verbiudung.
D. 1 -Oinnamyliden-2-me thyl-g-methylamin-^-JTidenyl-eagigsäure
Eine Mischung von 0,1 Mol des Produktes des Abschnittes C, 0,1 Mol Natriumhydrid und 100 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur gerührt, während 0,15 Mol Methyl3odid zugefügt werden. Das Gemisch wird so lange gerührt, bis die Reaktion praktisch vollständig ist, und dann zu 200 ml kalten Wassere gegeben. Nachdem überschüssige NaOH-Lösung zugegeben worden ist, wird das Gemisch so lang unter Rückfluss gekocht, bis die Entacylierung praktisch vollständig ist. Durch Ansäuern des Gemisches erhält man einen "Niederschlag von 1-Cinnamyliden-2-Methyl-5-methylamino-3-i'nienyl-essigsäure.
E. 1 -0innam.7liden-2-meth.yl -5-cyano-5-indeny !-essigsäure
Das Produkt des Beispiels 43 B wird in dem 20fachen seines -Gewichtes an 5n HCl gelöst, und ein Anteil von geringfügig mehr als 1 Mol Natriumaitrit wird all«£hlieh bei 0 bis 5° C zugegeben. Das Gemisch wird dann so lange gerührt, bis die Diazotierung vollständig ist. Denn wird daa Gemisch unter Rühren in eine Aufschlämmung von Kupfer(I)-cyanid in Wasser, die überschüssiges Natriumcarbonat enthält, gegossen, wobei die Lösung durch Zugabe von so -riel weiterem ITa2OO,, wie notwendig ist, alkalisch gehalten wird-· Das Gemisch wird dann filtriert und das Filtrat angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird filtriert, getrocknet und aus :?etrolfither und Äther umkrietallisiert. Man erhält 1-Cinnamyliden-2-methyl-5-cyano-3-iTidenylessigsäure.
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P. 1 ^SJTOmmyIldett~2~methyI-5«»carboxaiBido--5-indepyl--eBalg8ätire
Sas Produkt des Abschnitte E wird bei Raumtemperatur mit konzentrierter Schwefelsäure so lange gerührt, bis die Hydrolyse praktisch vollständig ist. Das Produkt wird durch Eingiessen in Wasser isoliert. Es ist die oben genannte Carboxamido-Verbindung.
G. 1 -Cinnaiiyllden^-methyl^-carboro-^-indenyl-essl^Bäure
Das Produkt des Abschnitts P wird in 5n NaQH s© lange unter Bückfluss gekocht, bis die Hydrolyse praktisch vollständig ist» Durch Ansäuern des Gemisches wird das oben genannte Produkt ausgefallt. Ifenn dieses Produkt bei Raumtemperatur in Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol in Gegenwart einer geringen Menge Schwefelsäure gerührt wird, bildet sich der entsprechende Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylester, z. B. der 1-Cinnamyliden-2-methyl-5-carbometho3cy-3-indenyl-essigsäuremethylester.
Beispiel 41 i-Cinnamyliden-S-methyl^-methyltMo-S-lndenylessigsäure
Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wird befolgt, wobei p-Methylthiobenzaldehyd anstelle von p-Anisaldehyd verwendet wird, um Äthyl-2-hydroxy-2-(p-methylthiophenyl)-1-methylpropionat und aus diesem 6-Methylthio-2-methyllndanon herzustellen. Dieses Produkt wird dann bei der Arbeitsweise des Beispiels 2 verwendet, um Äthyl-S-methylthio^-methyl·-^- indeny lace tat herzustellen, das, wenn es bei der Arbeitsweise des Beispiels 8 verwendet wird, 1-Cinnamyliden-2-methyl-5-methylthio-3-indenyl-essigsäure ergibt.
Vienn man bei der oben beschriebenen Arbeitsweise 4-Methyl-8ulfonylbenzaldehyd, 4-Dimethylsulfamylbenzaldehyd, 4-Di-
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methylaminoäthylbenzaldehyd, 4-Phenylsulfony!benzaldehyd, 4-Benzyloxybenzaldehyd, 4-Phenoxybenzaldehyd oder 4-0yclohexylbenzaldeh^d anstelle von Methylthiobenzaldehyd verwendet, erhält man die entsprechenden 5-Methylsulf onyl-, 5-Dimethylsulfamyl-, 5-Dimethylaminoäthyl-, 5-Phenylsulfonyl-, 5-Benzyl-O3ty-, 5-Phenoxy- und S-Cyclohexyl-inden-Verbindungen.
V/enn die oben hergestellte 5-Methylthio-Verbindung bei der Arbeitsweise des Beispiels 12 verwendet wird, bildet sich die entsprechende 5-Mercapto-Verbindung.
Beispiel 42
1-Cinnamyliden-2-methyl-5-sllyloxy-3-indenyl-essigs&ure
Eine Mischung von 0,1 Mol i-3-indenyl-essigsäure, 500 ml Aceton, 0,2 Mol KgCO» und 0t15 Mol Allylchlorid wird überwacht unter Rückfluss gekocht. Bas Gemisch wird dann in eine grosse Menge Wasser gegeben und nach dem Ansäuern mit Äther exti^ahiert. Der Ätheraussug wird getrocknet und eingedampft. Man erhält die Allyloxy-Verbindung·
Wenn man Cyclopentylbromid anstelle des Allylbromids verwendet, erhält man die entsprechende S-Cyclopentyloxy-VerMndung·
Bei8piel45
t-Cinnamyliden-2-.methyl~5-^inyl-3-indenyl-essigsäure
Eine Mischung von
äthyl-3-indenyl-esBigsäure (Beispiel 41), einem molaren Überschuss von Methyljodid und Äthanol wird so lange erMtsst, bis die Quatemisierung vollständig ist. Beim Eindampfen im Yafcuum aur Trockne ergibt sich ein Rückstand, der aus dem ?riÄöthylammonium-Sthyljodid'^alz besteht. Dieses Sftlz wird amoL in
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-Sg-
2n HaOH gelöst und das Gemisch 4 Stunden lang auf einem Wasserdampf bad erhitzt. !Das Gemisch, wird dann abgekühlt und angesäuert· Die ausgefällte 1-Ginnamyliden-2-methyl-5-vinyl~3-indenyl-essigsäure wird filtriert und getrocknet.
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Claims (1)

  1. P a t e η t a η s ρ rfi ehe
    1» Verfahren zum Behandeln von Entzünäwngen, dadurch gekennzeichnet, dass man an die Patienten 10 bis 2000 mg/Tag einer Verbindung der Struktur
    oder der 2,3-Dihydro-Derivate davon verabreicht, in der bedeuten:
    R1 Aryl oder Heteroaryl;
    X Alkylen oder Alkenylen;
    R2 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, Hydroxy-, Alkoxy. Halogenalkyl, Alkylthio oder Arylthio;
    R- Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogen-niedrigalkyl, Fluor, Amino, Acylamino, Dialkylamino, N-Morpholino, Alkenyl, Aralkylthio, Hydroxy oder Alkoxy oder zusammen mit R1, Methylen;
    R1, Wasserstoff oder zusammen mit R, Methylen;
    R., Rc und Rg jeweils Viasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Mercapto, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Aryl, Halogenalkyl, Alkenyl oxy, Aralkyloxy, Alkenyl, Aryloxy, Cycloalkyl oder Cycloalkaloxy und
    M Hydroxy, Niedrigalkoxy, substituiertes Niedrig-
    _ 59 _
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    Ί2 495
    alkoxy, Amino, Alky!amino, Dialkylamino, H-Morpholino, Hydroxyaikylamino, Polyhydroxyalky!amino, Dialkylaminoalkylamino, Aminoalkylamino oder die Gruppe OMe, in der Me ein Kation ist.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Verbindung a-(1-Cinnamylidenyl-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl)-essigsäure ist·
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Verbindung a-(1-Cinnamylidenyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl)-propionsäure ist.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Verbindung a-O-Hydrocinnainylidenyl-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl)-essigsäure ist.
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Verbindung a-(1-a'-Toluylidenyl-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl)-essigsäure ist.
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Verbindung a-(1-Cinuamylidenyl-2-methyl-5-dimethylamino-3-indenyl)-essigsäure ist.
    7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Verbindung a-(1-0innainylidenyl-2-inethyl-5-dimethylamino-3-indenyl)-propionsäure ist.
    8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Verbindung a-(1-p-Chloreinnaniylidenyl-»2-methyl-5-methoxy-3-indenyl)-essigsäure ist.
    9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Verbindung a-(1-p-Chlorcinnanqrlidenyl-2-
    - 60 -
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    me thyl-5-dimethylainino-3-iudenyl)-eseigsäure ist.
    10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Verbindung a-(1-Cinnamylidenyl-2-methyl-5-fluor-3-itidenyl)-essig3äure ist.
    11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Verbindung a-(1-Cinnamylidenyl-2-methyl-5,6-difluor-3-indenyl)-essigsäure ist.
    12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Verbindung a-(1-Cinnamylidenyl-2-methyl-
    5,7-difluor-3-indenyl)-essigsäure ist.
    13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass • die genannte Verbindung a-(1-Cinnamylidenyl-2-methyl-5- methoxy-6-fluor-3-indenyl)-essigsäure ist.
    14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Verbindung a-(1-p-Methylthiocinnaoylidenyl-2-methyl-5-fluor-3-indenyl)-essigsSure ist.
    15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Verbindung a-(1-p-MethylthiocinnaiBylidenyl-2-methyl-5,6-difluor-3-indenyl)-essigsäure ist.
    16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» dass die genannte Verbindung a-Ci-p-Methylthiocinnaoylidenyl-2-methyl-5,7-difluorT3>-indenyl)-es8igs8Mre ist.
    17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dasa die genannte Verbindung a-(1-p-Methylthioeinnaoyliäenyl-2-methyl-5-methoxy-6-.fluor-3-indenyl)-essigstture ist.
    18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
    - 61 -
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    495
    -a-
    die genannte Verbindung a-(1-Cinnamylidenyl-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl)-essigsäure-ß-diäthylaminoäthylester let.
    /19. J Verbindung der Struktur
    in der bedeuten:
    R1 Aryl oder Heteroaryl mit mindestens einem funktioneilen Substituenten;
    X Alkylen oder Alkenylen;
    R2 Alkyl» Aralkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Alkyltiiio oder Arylthio;
    R, IJasseratoff, Niedrigalkyl, Halogenniedrigalkyl, Fluor, Amino, Acylamino, N-Morpholino, Dialkylamino, Alkenyl, Aralkylthio, Hydroxy, Alkoxy oder zusammen mit R, Methylen;
    R1« \iasserstoff oder zusammen mit R, Methylen;
    R^ Alkyl, Alkoxy, Hitro, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Dialkylaminoalkyl, SuIf amyl, Alkylthio, Mercapto, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Aryl, Halogenoalkyl, Alkenyl oxy, Aralkyloxy, Alkenyl, Aryloxy, Cycloalkyl oder Cycloalkyloxy;
    Rc und Rg Wasserstoff oder irgendeine der Gruppen, durch die Η
    . definiert ist; und
    Hydroxy, 5iedrigalkoxy, substituiertes Niedrig-
    - 62 -
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    alkoxy, Amino, Alky!amino, Dialkylamino, N-Morpholino t Hydroxyalkylamino, Polyhydroxyalkylamino, Dialkylaminoalky!amino, Aminoalkylamino, oder die Gruppe OHe, in der He ein Kation ist.
    20. Die isomeren Formen der Verbindung nach Anspruch
    21. a-(1-Cinnamylidenyl-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl)-essigsäure.
    22. a-(1-Cinnamylidenyl-2-methyl~5-methoxy-3-indenyl)-propionsäure.
    23. a-(1-Hydrocinnamylidenyl-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl)-essigsäure.
    24. a-( 1—cc l-Toluylidenyl-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl)-essignäure.
    25. cr-{1-Cimiamylidenyl-2-methyl-5-dimetIiylamino-3-indenyl)-eosigoäure.
    26. a~(1-Cinnamylidenyl-2-methyl-5-i>luor-3-indenyl)-essigßäure.
    27. α-(1-Cinnamylidenyl-^-methyl-^,6-difluor-3-indenyl)-essigsäure.
    28. a-(1-Cinnamylidenyl-2~methyl-5,7-difluor-3-indenyl)-essigsäure.
    29. α-(1-Cinnamylidenyl-2-methyl-5-methoxy-6-fluor-3-indenyl)■ essigsäure.
    - 63 -
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    12 495
    30. α-( 1-p-Methylthioolnnamylidenyl~2-methyl-5-f luor-3-indenyl)-essigsäure.
    31. a-.( 1 -p-Methylthiocinimmylidenyl-S^methyl-S, 6-dif luor-3-indenyl)-essigsäure.
    J2. α- (1 -p-Methylthiocinnaraylidenyl^-methyl-S»7-dif luor-3-indenyl)-eesigeäure.
    33. α- (1 -p-
    ψ fluor-3-Indenyl)-essigsaure..
    34. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Struktur
    -C-CO-M
    in der bedeuten:
    R1 Aryl oder Heteroaryl mit mindestens einem funlctio-
    nellen Substituenten;
    X Alkylen oder Alkenyl en;
    R2 Alkyl, Aralkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, Hydroxy,
    Alkoxy, Halogenalkyl, Alkylthio oder Arylthioj R5 Wasserstoff, Hiedrlgalkyl, Halogenniedrigalkyl,
    Fluor,. Amino, Acylamino, Ji-Morpholino, Dialkyl-
    amino, Alkenyl, Aralkylthio, Hydroxy, Alkoxy oder
    zusammen mit R~ Methylen; R», V/asserstoff oder zusammen mit R* Methylen;
    - 64 -
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    R. Alkyl, Alkoxy, Nitro. Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Dialkylaminoalkyl, SuIfamyl, Alkylthio, Mercapto, Alkylsulfonyl, Aryleulfonyl, Halogen, Cyano, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamido, Aryl, Halogenoalkyl, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Alkenyl, Aryloxy, Cycloalkyl oder Cycloalkyloxy; Re und Rg Ytesserstoff oder irgendeine der Gruppen, durch die R. definiert ist; und
    M Hydroxy, Hiedrigalkoxy, substituiertes Niedrigalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, H-Morpholino, Hydroxyalkylamino, Polyhydroxyalkylamino, Bialkylaminoalkylamino, Aminoalkylamino oder die Gruppe OHe, in der He ein Kation ist,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Struktur
    in der die Symbole
    R2, R^, H1-, R4, R^ und Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben und
    Rx eine aliphatische Veresterungsgruppe bedeutet, mit einer Terblndung der Formel R1XCHO in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base bewegt und, wenn gewünscht, den genannten aliphatischen Säureester durch Verseifen in die freie Säure umwandelt und, wenn gewünscht, die genannte aliphatische Säure durch Herstellen des Säurechlorids und Behandeln des genannten Säurechlorids mit einem AmIn in ein Amid usawandelt.
    -65-
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    35· Verfahren nach Anspruch 34,- dadurch gekennzeichnet, dass der Aldehyd Zimtaldehyd, das Lösungsmittel Methanol und die Base Hatriummethoxid ist.
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