DE2505106A1 - Neue hydroaromatische verbindungen - Google Patents

Description

CIBA-GEIGY AG. CH -4002 Basel

CfBA-GEiGY

Case 4-9284/+ Deutschland

DR. ERLEND DINNt

. PATENTANWALT

28 B F? E M E N

UHLANDSTRASSE

Neue hydroaromatische Verbindungen

Gegenstand der Erfindung sind, neue hydroaromatische Verbindungen der allgemeinen Formel I

(D,

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worin einer der beiden Reste R₁ und R^ den Acylrest einer Carbonsäure aromatischen Charakters und der andere Wasserstoff oder gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxy bedeutet, R„ Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet.R, gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxyl bedeutet, m 1 oder 2 bedeutet und η 0 oder 1 bedetuet, in freier Form oder in Form, ihrer Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie die Verwendung derselben.

Der Acylrest einer Carbonsäure aromatischen Charakters R, oder R_? ist z.B. ein Rest der Formel R-CO-, worin R einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen Rest aromatischen Charakters bedeutet und unter einem solchen ein gegebenenfalls substituierter^ gegebenenfalls ein oder mehr als ein Heteroatom enthaltender aromatischer Rest zu verstehen ist. Ein gegebenenfalls ein oder mehr als ein Heteroatom enthaltender aromatischer Rest ist beispielsweise ein bicyclischer, vorzugsweise jedoch moncyclischer, Aryl- bzw. Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringgliedern, wobei ein Heteroarylrest vorzugsweise ein Heteroatom, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält. Als Substituenten von R sind insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Aethoxy, Halogen,wie Chlor, Brom oder Fluor und/oder Tri fluorine thy I zu nennen. Somit kommt als bevorzugter Acylrest aromatischen Charakters

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insbesondere gegebenenfalls mehr- oder vor allem einfach durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, oder Trifluormethyl substituiertes, vorzugsweise jedoch unsubstituiertes Thenoyl, Pyridoyl oder speziell Benzoyl in Betracht.

Alkyl ist beispielsweise geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Niederalkyl mit 1-7, insbesondere 1-4, Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise geradkettiges oder verzweigtes sowie in beliebiger Stellung gebundenes Heptyl, Hexyl, Pentyl sowie insbesondere n-, sek.-, iso- oder tert.- Butyl, Isopropyl, Propyl, Aethyl und Methyl.

Verestertes Ήydroxy ist beispielsweise eine mit einer Carbonsäure, vorzugsweise mit einer.Niederalkancarbonsäure mit bis zu 7, insbesondere mit 2-4, Kohlenstoffatomen, veresterte Hydroxylgruppe. Als Beispiele für verestertes Hydroxy R₁ oder R-2 seien Caproyloxy, Valeroyloxy, Isovaleroyloxy sowie insbesondere Butyryloxy, Propionyloxy und Acetoxy genannt.

Veräthertes Hydroxy ist beispielsweise TSIiederalkoxy mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen wie z.B. geradkettiges oder verzweigtes Heptyloxy, Hexyloxy, Pentyloxy sowie n.-sek.-, iso- oder tert.- Butoxy, Isopropoxy, Propoxy, Aethoxy und Methoxy.

Hydroxyalkyl ist beispielsweise Hydroxyniederalkyl, vorzugsweise Monohydroxyniederalkyl mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen, wobei sich die Hydroxygruppe vorzugsweise

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in α-Stellung befindet. Als Beispiele für Hydroxyalkyl R₃ sei vor allem Hydroxymethyl genannt.

Verestertes Carboxyl ist beispielsweise mit einem gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatom(e) unterbrochenen Alkohol aliphatischen Charakters verestertes Carboxyl, wobei unter einem Alkohol aliphatischen Charakters ein Alkohol zu verstehen ist, dessen mit der esterbildenden Hydroxygruppe verbundenes Kohlenstoffatom nicht Teil eines aromatischen Systems ist. Ein gegebenenfalls substituierter, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatom(e) unterbrochener Alkohol aliphatischen Charakters ist beispielsweise ein gegebenenfalls durch einen Aryl- oder Heteroarylrest, der auch durch Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder durch Niederalkoxy oder Hydroxy substituiertes Alkanol.

Niederalkoxyalkanole sind z.B. Niederalkoxyniederalkanole, die im Niederalkylteil 1-7, insbesondere 1-4, und im

Niederalkylenteil 2-4> insbesondere 2, Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise seien Aethoxyäthanol und Methoxyäthanol genannt.

Im Arylteil gegebenenfalls substituierte Aralkanole sind beispielsweise im Phenylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Methoxy oder Aethoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom,und/oder Trifluormethyl substituierte α- oder

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ß-Phenylniederalkanole mit 1-4, insbesondere 1-3, Kohlenstoffatomen im Niederalkylenteil. Beispielsweise seien gege- ■ benenfalls wie angegeben substituierte 2-Phenylpropanole, 1- oder 2-Phenyläthanole, wie Phenäthylalkohol, und Benzylalkohole genannt.

Im Heteroarylteil gegebenenfalls substituierte Heteroarylalkanole sind beispielsweise im Pyridyl teil-gege-"'.-. benenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Methoxy, substituierte vorzugsweise jedoch unsubstituierte Pyridylniederalkanole mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einem Kohlenstoffatom,im Niederalkylteil. Beispielswelse seien (2-Pyridy.l)methanol, (4~Pyridyl)methanol und (2-Pyridyl)äthanol genannt.

Hydroxyalkanole sind beispielsweise Hydroxyniederalkanole, die eine oder mehrere, vorzugsweise 1-3, Hydroxygruppen aufweisen und im Niederalkylenteil 2-4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise seien Propylenglykol, Aethylenglykol und Glycerin genannt.

Unsubstituierte Alkanole sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte Niederalkanole mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen, wie eines der isomeren Heptanole, Hexanole, Pentanole oder Butanole, Isopropanol, Propanol, Aethanol oder Methanol.

Amidiertes Carboxyl enthält als Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe.

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Sekundäre Aminogruppen sind beispielsweise durch die Hydroxy- oder Aminogruppe oder durch gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl substituierte Aminogruppen. Substituierte Niederalky!aminogruppen sind vorzugsweise durch Niederalkoxy oder Mono- oder Diniederalkylamino substituierte Niederalkylaminogruppe mit im Alkylteil 1-4, insbesondere 1 oder 2, und im Alkylenteil 2-4, insbesondere 2, Kohlenstoff-, atomen. Unsubstituiertes NiederaIkylamino kann geradkettig öder verzweigt sein und enthält beispielsweise 1-7, insbesondere 1-4, Kohlenstoffatome. Als sekundäre Aminogruppen seien beispielsweise Hydroxylamino, Hydrazino, Dimethylaminoäthylaminoj Diäthylaminoäthylamino, Athoxyäthylamino, Butylamino, Isopropylamino, Propylamino, Aethylamino und Methylamino genannt.

Tertiäre Aminogruppen sind beispielsweise durch zwei gleiche oder verschiedene NiederalkyIreste mit 1-7, insbesondere mit 1-4, Kohlenstoffatomen oder durch gegebenenfalls durch ein Heteroatom, wie Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff, unterbrochene, zusammen mit dem Amino-Stickstoffatom einen 4-7-, insbesondere 5-oder 6-gliedrigen, Ring bildendes, geradkettiges oder verzweigtes Niederalkylen mit 4-9, insbesondere 5-8, Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppen. Als tertiäre Aminogruppen seien beispielsweise gegebenenfalls C-niederalkylierte Thiomorpholine-, Piperazino-, Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino-, N'-Niederalkyl-, wie N¹-Methyl- "

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oder N'-Aethyl-j piperazinoreste sowie Dimethy!amino, Diäthylamino, Aethylmethylamino und Dipropylamino genannt.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antipyretische und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Hefefiebertest bei oraler Gabe in einer Dosis von

3-30 mg/kg an der Ratte eine deutliche antipyretische Wirkung sowie im Kaolinoedemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 3 - 100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica, bzw, Antirheumatica, Antipyretica und milde Analgetica Verwendung finden.

Die Erfindung betrifft in erster Linie: . ' Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin einer der beiden Reste R, und R^ einen Rest der Formel R-CO-bedeutet, worin R einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten Benzoyl-, Pyridoyl- oder Thenoylrest darstellt und der andere Wasserstoff oder gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes oder mit einem Niederalkanol veräthertes Hydroxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R„ Wasserstoff, Niederalkyl oder a-Hydroxyniederalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R, eine gegebenenfalls durch ein Niederalkanol, da-s durch einen gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkyl, Halogen- und/oder Trifluormethyl substituierten Arylrest durch einen gegebenenfalls durch Nie-

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deralkyl oder Niederalkoxy substituierten Heteroarylrest, durch Niederalkoxy oder durch Hydroxy substituiert ist, veresterte Carboxylgruppe oder als Aminogruppe eine Diniederalkylaminoniederalkylaminogruppe, Hydroxylamino, Hydrazino, eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Thiomorpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder N¹-Niederalkylpiperazinogruppe aufweisende amidierte Carboxylgruppe bedeutet, und η 0 oder 1 und m 1 oder 2 bedeutet. Die Erfindung betrifft insbesondere: Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin einer der beiden Reste R. und R„ einen Rest der Formel R-CO- bedeutet, worin R einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Tri fluorine thy 1 substituierten Benzoyl-, Pyridoyl- oder Thenoylrest darstellt und der andere Wasserstoff, gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verestertes oder mit einem Niederalkanol mit 1 bis Kohlenstoffatomen veräthertes Hydroxy bedeutet, R„ Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R, gegebenenfalls durch ein Niederalkanol, welches auch durch einen gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl- oder Pyridylrest, durch Niederalkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann, verestertes oder als Aminogruppe Hydroxylamino, Hydrazino oder eine gegebenenfalls N-mono- oder Ν,Ν-diniederalkylierte Aminogruppe aufweisende ami- , dierte Carboxylgruppe bedeutet, η 0 oder 1 ist und m 1 oder 2 ist.

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Die Erfindung betrifft vor allem:

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin einer der Reste R, und R„ gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor und/oder Trifluormethyl substituiertes Benzoyl, Thenoyl oder Pyridoyl und der andere Wasserstoff, Acetoxy oder Hydroxy bedeutet, Ro Wasserstoff bedeutet, R gegebenenfalls mit einem Niederalkoxyäthanol, wie Methoxy- oder Aethoxyäthanol, einem Phenylniederalkanol, wie Phenäthyl- oder Benzylalkohol, einem Pyridylmethanol, einem Hydroxyniederalkanol, wie Aethylenglykol, Propylenglykol oder Glycerin, oder einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl oder Carbamyl bedeutet, η 0 oder 1 ist und m 1 ist.

Die Erfindung betrifft speziell:

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin einer der Reste R. und R~ gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Methyl, Trifluormethyl oder Halogen, wie Chlor, einfach substituiertes Benzoyl und der andere Hydroxy bedeutet, R~ Wasserstoff bedeutet, R, gegebenenfalls mit einem Niederalkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl bedeutet, η Ö ist und m 1 ist.

Die Erfindung betrifft namentlich:

Die in den Beispielen genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die neuen Verbindungen können· nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

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So kann man beispielsweise so vorgehen, dass man in eine Verbindung der allgemeinen Formel II

^R3

worin einer der Reste R| · und R^ für Wasserstoff steht und der andere Wasserstoff oder gegebenenfalls verestertes oder äthertes Hydroxy R₁ oder R₃ oder einen von einer Carbonsäure aromatischen Charakters abgeleiteten Acyloxyrest R₉O oder R₁O bedeutet, und R , R , R , R., η und m die angegebenen Be-deutungen haben, den Acylrest R₉ oder R₁ einer Carbonsäure aromatischen Charakters einführt.

Die Einführung des Acylrestes R₉ oder R₁ kann in an sich bekannter Weise erfolgen, beispielsweise durch C-Acylierung.

Die C-Acylierung kann in üblicher, insbesondere in der aus Literatur für analoge Reaktionen bekannten Weise durchgeführt werden, ausgehend von Verbindungen der Formel II, worin einer der Reste R₁' und R_£' für Wasserstoff und der andere für Wasserstoff oder gegebenenfalls verestertes oder 'veräthertes Hydroxy R₁ oder R₉ steht, durch Umsetzung mit einer vorzugsweise funktionell abgewandelten Carbonsäure aromatischen Charakters der Formel R₉-OH oder R₁-OH oder ausgehend von einer Verbindung der Formel II, worin einer der Reste R₁' und R₂' Wasserstoff und der andere ein von einer Carbonsäure aromatischen

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Charakters abgeleiteten Acyloxyrest R₉O- oder R₁O- ist, durch zu Hydroxyverbindungen (IL ode.r R₉ = OH) führende Umlagerung.

Gegebenenfalls funktionell geeignet abgewandelte Carbonsäuren R₉-OH bzw. R,-0H sind beispielsweise diese selbst oder die Nitrile vorzugsweise jedoch Anhydride derselben, wie die Anhydride derselben oder gemischte Anhydride derselben mit anderen organischen Säuren, z.B. mit Niederalkancarbon- oder organischen Sulfonsäuren, oder vor allem mit anorganischen Säuren, z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, z.B. mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure.

Die obengenannte Umsetzung einer gegebenenfalls funktionell geeignet abgewandelten Carbonsäure mit einer Verbindung der Formel II bzw. deren Umlagerung zu Verbindungen der Formel I kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie einer Lewissäure, z.B. eines geeigneten Metallhalogenides, wie von Aluminiumchlorid oder -bromid, Bortrilfuorid, Zinkchlorid oder Antimontrichlorid, oder einer starken Protonensäure, wie Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittels,wie einem Halogenkohlenwasserstoffes, z.B. in Chlorbenzol, Tetra chlormethan, Di chlorine than, oder Tetrachloräthan, in Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol, erforderlichenfalls unter Energiezufuhr, z.B thermisch bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0 und 150°, vorzugsweise 0-100°, und/oder, z.B. bei der Umlagerung von Verbindungen der Formel II, worin einer der Reste R,' und R₉' Wasserstoff und der andere eine Acyloxygruppe R₉O- oder R-O- ist, photochemisch.

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Die neuen Verbindungen kann man ferner dad/urch erhalten, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel III

worin einer der Reste R-," und R^" Wasserstoff oder gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxy ist und der andere einen zu dem Acylrest R^ oder R, einer Carbonsäure aromatischen Charakters oxidierbaren Rest γ bedeutet und R, ,. R«, R„, R/, η und m die angegebenen Bedeutungen haben, den Rest Y zu dem Acylrest Rp oder R., einer Carbonsäure aromatischen Charakters oxydiert.

Ein zu dem Acylrest R~ oder R, einer Carbonsäure aromatischen Charakters oxidierbarer Rest Y ist beispielsweise ein entsprechender Aryl- bzw. Heteroarylhydroxymethylrest, z.B. der Formel R-CH(OH)-, worin R die angegebene Bedeutung hat.

Die Oxydation kann in Üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise mittels eines üblichen Oxidationsmittels, z.B. mit einem anorganischen Oxidationsmittel, v?ie mit einem Komplex aus Dimethylsulfoxid und Chlor in Gegenwart eines tertiären Amins, , z.B. von Triäthylamin, oder mit Natriumperjodat, vorzugsweise in Gegenwart von Rutheniumoxid und von Wasser, mit einem Kupfer-(H)-SaIz, z.B. mit Kupfer-(II)-acetat oder -sulfat, mit Wismutoxid, Mangandioxid

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oder vor allem Chromsäure oder Chromtrioxid, vorteilhaft in einem gegenüber dem verwendeten Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, z.B. in einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, oder in Pyridin, Chinolin oder ahnlichen heterocyclischen Basen, oder mit organischen Oxidationsmitteln, z.B. mit N-Chlorsuccinimid in Gegenwart eines Dialkylsulfides, wie von Dimethylsulfid, oder mit Hypohalogeniten, beispielsweise mit tert.-Butylhypochlorit, oder halogenierten Chinönen, beispielsweise mit Chloranil, oder insbesondere mit Aldehyden oder vor allem Ketonen, beispielsweise mit Niederalkanonen,· Cycloalkanonen oder Chinonen, wie Aceton, Cyclohexanon oder Benzochinon, in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, wie Metallsalzen, insbesondere AluminiumsaIzen, von verzweigten niederen Alkanolen oder Phenolen, beispielsweise mit Aluminiumisopropylat, Aluminiumtert,-butylat oder Aluminiumphe-

nolat, auch hierbei vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere einem Ueberschuss des verwendeten Ketons und/oder des dem verwendeten Metallalkoholat entsprechenden Alkohols. Bei der Durchführung der Oxidation ist jedoch darauf zu achten, dass andere oxidierbare. Gruppen nicht angegriffen werden.

Die neuen Verbindungen können weiterhin dadurch erhalten werden, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV bzw. IVa .

(IVa), 509834/1034

worin X eine Gruppe -(CH₂)" oder -CH=CH- bedeutet und L, R₀, R₃, R^, η und m die angegebenen Bedeutungen haben, die Doppelbindung (en) in α, ß-Stellung zu -CH₀) -R, bzw. zu R, in Verbindungen (IVa) und/oder gegebenenfalls im Rest X reduziert

Beispielsweise kann man so vorgehen, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel IVb

(CH₀) - R,

2'n 4 (IVb)₅

worin R-, , R₀, R, , η und m die angegebenen Bedeutungen haben, die Doppelbindung in α,ß-Stellung zu -(CH₀) -R, bzw. zu R^ reduziert. Die Reduktion kann in üblicher Weise durchgeführt wer-

den, z.B. durch katalytische Hydrierung, wobei man in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. eines Palladium-, Platin oder Nickelkatalysator 5,wie von. Palladium auf Kohle oder auf Calciumcarbonate Platinoxid oder Raney-Nickel, katalytisch aktivierten Wasserstoff bis zur Aufnhame der st'dchiometrisch ungefähr erforderlichen Menge einwirken lässt, vorzugsweise bei erhöhtem Wasserstoffdruck und normaler oder insbesondere erhöhter Temperatur, vorteilhaft in einem unter den Hydrierungsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel,, wie z'.B.Aethanol, Methanol, Essigsäure oder Dioxan, In Betracht kommen insbesondere Drucke bis zu 150 Atü und Temperaturen zwischen Raumtemperatur und ca. 150⁰C.

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Insbesondere bei Vorliegen von Halogenatomen ist im weiteren auch die Hydrierung in Gegenwart von Platinoxid vorteilhaft, z.B. in Aethanol, Methanol oder vorzugsweise in Eisessig und bei normalen oder höchstens massig erhöhten Temperaturen und Drucken. ,.

Die neuen Verbindungen kann man weiterhin herstellen, indem man in einer Verbindung der allgemeinen'Formel V

worin Z einen in eine Gruppe -(CHL) - R, überführbaren Rest bedeutet und R.,, R^, R~, Ra₅ η und m die angegebenen Bedeutungen'haben, Z in eine Gruppe -(CH^) - R, überführt.

Ein in eine Gruppe -(CH₂) -R, üb er führ bar er Rest Z ist beispielsweise ein solcher der Formel ~(CH„) - Z¹, worin Z' eine von veresterten oder amidierten Carboxylgruppen R, verschiedene funktionell abgewandelte Carboxylgruppe,eine Styrylgruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxycarbonylgruppe oder die gegebenenfalls in Hydratform vorliegende Formylgruppe bedeutet.

Von \reresterten oder amidierten Carboxylgruppen

verschiedene funktionell abgewandelte Carboxylg^ppen Z¹ sind beispielsweise solche der Formel - CZ₁Z₂Z₃ worin Z₁, Z₂ und Z für Halogen, wie Chlor oder Brom, oder gemeinsam für die . Nitrilogruppe stehen oder Ζ_χ und Z₂ gemeinsam für die Oxo- oder

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Iminogruppe stehen und Z- eine veresterte odei:, sofern Z^ -f Z₂ Imino bedeuten, verätherte Hydroxylgruppe bedeutet. Als in Gruppen der Formel -CH₂-Ra überfUhrbare Gruppe ist ferner die Gruppe der Formel -C-C=O zu nennen.

Verätherte Hydroxygruppen Z„ sind beispielsweise

mit niederen Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, oder mit niederen Alkandiolen, wie Aethylenglykol oder einem Pro-

pylenglykol, verätherte Hydroxylgruppen,

- Veresterte Hydroxylgruppen Z~ sind beispielsweise mit starken anorganischeil oder organischen Säuren, wie,einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. mit Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, z.B. mit Benzol-, ρ-Toluol-, p~ Brombenzol-, Methan-, Aethan- oder Aethensulfoiisäure, oder auch mit Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z.B. mit Essigsäure, veresterte Hydroxylgruppen.

Die Ueberfuhrung einer von veresterten oder amidier ten Carboxylgruppen R, verschiedenen funktionell abgewandelten Carboxylgruppe Z' in Gruppen der Formel R, und der Gruppe der Formel -C=C=O in solche der Formel -CH₂R, kann in üblicher, insbesondere in der aus der Literatur flir analoge Reaktionen beschriebenen Weise erfolgen , beispielsweise durch Solvolyse, d.h. Hydrolyse (Umsetzung mit Wasser), Alkoholyse (Umsetzung mit einem Alkohol) oder Aminolyse (Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens ein -Wasserstoffatom aufweisenden Amin).

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Durch Hydrolyse kann man beispielsweise die Gruppe der Formel -C=C=O in die Carboxymethy!gruppe oder eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe Z¹ in die freie Carboxylgruppe oder eine Cyanogruppe Z', worin Z' für eine Gruppe -CZ₁ZpZ-, und Z, , Z„ und Z- gemeinsam für die Nitrilogruppe stehen, in die Carbamoylgruppe R, oder eine Iminoäthergruppe Z¹ der Formel -CZ-jZ^Z^, worin Z, und Z_? gemeinsam für die Iminogruppe stehen und Zo eine verätherte Hydroxylgrtippe bedeutet, in veresterte Carboxylgruppen R, überführen. Die Hydrolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides oder -carbonates, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. von Salzsäure,.Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z.B. von Essigsäure, ' und bei der Hydrolyse einer Cyanogruppe Z' zur freien Carboxylgruppe erforderlichenfalls unter Zusatz von salpetriger Säure. "

Durch Alkoholyse kann man beispielsweise eine Säureanhydridgruppierung Z¹, worin Z' die Gruppe - CZ₁Z₂Z₃ ist, Z₁, Z₂ und Z₃ die Nitrilogruppe bedeuten oder Z₁ und Z₂ gemeinsam für die Oxogruppe stehen und Z₃ eine veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, in eine veresterte Carboxylgruppe R, oder die Ketengruppe der Formel -C=C=O in eine veresterte Carboxymethylgruppe -CH₂-R, überführen.

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Die Alkoholyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumalkoholates, oder einer atiorganischen Base, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat oder von Calciumcarbonat, oder einer organischen Stickstoffbase, ζ.B..von Triäthylamin oder Pyridin, oder ausgehend von Nitrilen von Hydrohalogeniden von Stickstoffbasen, z.B. von Ammoniumchlorid oder Pyridiniumbromid, in Gegenwart einer etwa äquimolekularen Wassermenge, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur.

Durch AminoIyse kann man beispielsweise eine Säureanhydridgruppierung Z¹, worin Z' die Gruppe -CZ₁Z₂Z₃ ist, Z, und Z„ gemeinsam für die Oxbgruppe stehen und Z^ eine veresterte Hydroxygruppe bedeutet in eine amidierte Carboxylgruppe R, oder die Ketengruppe -C=C=O in eine amidierte Carboxymethylgruppe -CH^-R, überführen.

Die Aminolyse kann in an sich bekannter Weise erfolgen, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat oder von Calciumcarbonat, oder einer Stickstoffbase, wie eines Ueber-.schusses des für die Aminolyse verwendeten Ammoniaks bzw. Amins oder einer tertiären organischen Stickstoffbase, z.B. von Triäthylamin oder Pyridin, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur.

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Eine gegebenenfalls in Hydratform vorliegende Formylgruppe,die Styrylgruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. veresterte, Carboxycarbony!gruppe kann beispielsweise durch Oxydation in die freie Carboxylgruppe UberfUhr werden. · '

Die Oxydation einer Styrylgruppe, Carboxyearbonylgruppe oder gegebenenfalls in Hydratform vorliegenden Formylgruppe Z' zur freieia Carboxylgruppe kann in Üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise mittels eines üblichen Oxydationsmittels, z.B. mit einem anorganischen Ox}'^rdationsmittel, wie mit Silbercarbonat, vorteilhaft auf einer oberflächlichen-aktive Substanz, z.B. auf Kieselgur, oder mit Natriumperjodat, vorzugsweise 'in Gegenwart von Ruthenium- oxid und von Wasser, mit einem Kupfer-(H)-SaIz z.B. von Kupfer- (II) -acetat oder"-sul-fat, mit Wismut oxid, Mangandioxid oder vor allem Kaliumpermanganat, Chror säure oder Chromtrioxid, vorteilhaft in einem gegenüber dem verwendeten Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel, z.B. in einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, oder in Pyridin, Chinolin oder ähnlichen heterocyclischen Basen oder mit organischen Oxydationsmitteln, z.B. mit N-Chlorsuccinimid in Gegenwart eines Dialkylsulfides, wie' von Diinethylsulfid, oder mit Hypohalogen!ten_f beispielsweise mit tert.-Butylhypochlorit. Gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxycarbonylgruppen'werden vorteilhaft mit alkalischem Wasserstoffperoxide z.B. gemäss der" Deutschen Offenlegungssehrift 2404159., oxydiert, wobei funktionell abgewandelte

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Carboxycarbonylgruppen zunächst zu der freien Carboxycarbonylgruppe hydrolysiert werden.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen umwandeln oder abspalten. ■ .

So kann man beispielsweise freie, veresterte und. ämidierte Carboxylgruppen R/ ineinander überfuhren.

So kann man eine freie Carboxylgruppe R^ durch Umsetzung mit einem Alkohol oder einem reaktionsfähigen Derivat eines Alkohols, wie einem Carbon- oder Kohlensäureester , z.B. einem Niederalkancarbons'äureester oder dem Carbonat, oder einem Mineralsäure- oder Sulfonsäureester,

ζ.B. dem Chlor- oder Bromwasserstoffsäure-, Schwefelsäure-, Benzolsulfonsäuren Toluolsulfonsäure- oder- Methansulfensäureester, eines Alkohols oder einem davon abgeleiteten Olefin, zu einer veres'terten Carboxylgrtippe R, verestern.

Die Umsetzung mit einem Alkohol kann in üblicherweise erfolgen, vorteilhaft in Gegenwart eines sauren Katalysators wie einer Protonensäure, z.B. von Chlor- oder Bromwasserstoff- Schwefel-, Phosphor-, Bor-, Benzolsulfon- und/oder Toluolsulfonsäure, oder einer Lewissäure, z.B. von Bortrifluorid-Aetherat, in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere einem Ueberschuss- des eingesetzten Alkohols und erforderlichenfalls in Gegenwart eines wasserbindenden

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Mittels und/oder unter destillativer, z.B. azeotroper, Entfernung des Reaktionswassers und/oder bei erhöhter Temperatur.

Die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen

Derivat eines Alkohols kann in Üblicher Weise durchgefühlt werden, ausgehend von einem Carbon- oder Kohlensäureester beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators* wie eines der genannten, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether, z.B. in Dia"thyläther oder Tetrahydrofuran, einem Kohlenwasserstoff, z.B. wie in Benzol oder Toluol, oder einem Halogenkohlenwasserstoff, z..B. in Tri- oder Tetrachloräthan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid, .oder einem Ueberschuss des eingesetzten Alkoholderivates oder des entsprechenden Alkohols, erforderlichenfalls unter, z.B. azeotroper, Abdestillation des Reaktionswassers. Ausgehend von einem Mineralsäure- oder Sulfonsäureester setzt man die zu veresternde Säure vorteilhaft in Form eines Salzes, z.B. des Natrium- oder Kaliumsalzes, ein und arbeitet erforderlichenfalls in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, z.B. von Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid oder -carbonat, oder einer tertiären organischen Stickstoffbase, z.B. von Triäthylamin oder Pyridin, in einem inerten Lösungsmittel, wie einer der vorstehenden tertiäreri Stickstoffbasen oder eines polaren Lösungsmittels, z.B. in Phosphorsäure-tris- (dimethylamid) und/oder bei erhöhter Temperatur.

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Die Umsetzung mit einem Olefin kann beispielsweise in Gegenwart eines sauren ICa ta lys a tors, z.B. einer Lewis säure, z.B. von Bortrif luorid, einer Sulfonsävire, z.B. vori Benzol-, Toluol- oder Methansulfons'äure, oder vor allein eines basischen Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alka linie tall- oder Er da Ika lime ta 1 !hydroxid es oder -carbonates, z.B. von Natrium- oder Kaliuinhydroxid oder -carbonat, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether, z.B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, einem Kohlenwasserstoff, z.B. in einem Alkan, in Benzol oder ■Toluol, oder einem Halogenkohlenwasserstoff, z.B. in Tetra- oder Trichloräthan, Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, erfolgen.

Eine freie Carboxylgruppe R, kann ferner durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin in üblicher Weise,· beispielsweise unter Dehydratisierung des intermediär gebildeten AmrnoniumsalzeSjZ. B. durch azeotrope Destillation mit Benzol oder Toluol oder trockenes Erhitzen, in eine amidierte Carboxy!gruppe R, überführt werden.

Die vorstehend beschriebenen Umwandlungen freier in

veresterte oder amidierte Carboxylgruppen. R/ können aber auch so durchgeführt werden, dass man die erhaltene Säure der Formel I zunächst in üblicher Weise in ein reaktionsfähiges Derivat, z.B. mittels eines Halogenides des Phosphors oder Schwefels, wie Phosphortrichlorid oder -bromid, Phosphorpen ta·-

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chlorid oder Thionylchlorid, in ein SMurehalogenid oder durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin in einen reaktiven Ester, d.h. Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, wie den Ester mit Phenol, Thiophenol, p-Nitrophenol oder Cyanine thy !alkohol, oder ein reaktives Amid, z.B. das von Imidasol oder 3,5-Dimethylpyrazol abgeleitete Amid, überführt und das erhaltene reaktionsfähige Derivat dann .in üblicher Weise, z.B. wie vorstehend für die Alkoholyse oder Amino!3⁷Se von Gruppen Z¹ oder nachstehend.· für die Umesterung, Umamidierung bzw. gegenseitige Umwandlung veresterte^ und amidierter Carboxylgruppen R/ beschrieben, mit einem Alkohol, Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoff atom aufweisenden Amin umsetzt.

Eine veresterte Carboxylgruppe R, kann in üblicher Weise, z.B. durch Etydrolyse in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxides oder -carbonates, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z.B. von Essigsäure, zur freien Carboxylgruppe R^ oder z.B. durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin in eine amidierte Carboxylgruppe R, überführt werden.

Eine veresterte Carboxylgruppe R, kann ferner in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit einem Metallsalz,

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wie dem Natrium- oder Kaliumsalz, eines Alkohols oder mit diesem selbst in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydr oxides oder -carbonates, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer Carbonsäure, z.B. von Essigsäure, von Benzol- oder .Toluolsulfonsäure oder einer Lewissäure, z.B. von Bortrifluorid-Aetherat, zu einer anderen veresterten Carboxylgruppe R, umgeestert werden.

Eine amidierte Carboxylgruppe R, kann in üblicher Weise, z.B. .durch Hydrolyse in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxides oder -carbonates, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -.carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosporsäure in die freie Carboxylgruppe R, umgewandelt werden.

In erhaltenen Verbindungen kann man weiterhin freie Hydroxygruppen und veresterte oder verätherte Hydroxygruppen R, oder R„ ineinander umwandeln.

So kann man beispielsweise eine freie Hydroxylgruppe durch Umsetzung mit einer vorzugsweise funktionell abgewandelten Säure, z.B. Niederalkancarbonsäure, z.B. zu einer Nieder aIkanoyloxygruppe R₁ oder R₂,verestern oder durch Umsetzung

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mit einem Veratherungsmittel, z.B. mit einem NiederaIkylierungsmittel, z.B. zu einer Niederalkoxygruppe R. oder R₂,veräthern.

Eine funktionell abgewandelte Säure, z.B. Niederalkancarbonsäure, ist beispielsweise ein Anhydrid, wie das Anhydrid, z.B. ein Niederalkancarbonsäureanhydrid, ein *\nhydrid mit einer Halogen-, wie der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, z.B. ein Niederalkancarbonsaurechlorid oder -bromid, oder das innere Anhydrid, z.B. ein Niederalkylketen, ein reaktionsfähiger Ester, d.h. ein Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, z.B. ein Niederalkancarbonsäurephenyl-, - (p.-nitro)-phenyl- oder -cyanmethylester, oder ein reaktives Amid, z.B. ein N-Niederalkanoylimidazol oder -3,5-dimethyl-pyrazol.

Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktionsfähige veresterte Alkohole, wie mit einer Mineralsäure, z.B. mit Jod-, Chlor- oder Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder organischen Sulfonsäure, z.B. mit p-Toluol-, p~Brombenzol-, Benzot-, Methan-, Aethan- oder Aethensulfonsäure, oder Fluorsulfonsäure veresterte Alkohole, sowie Diazolalkane, Als Niederalkylierungsmittel sind somit beispielsweise Niederalkylchloride, jodide, -bromide, z.B. Methyljodid, Diniederalkylsulfate, z.B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder Methylfluorsulf onat, Niederalkylsulfonate, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl-, -p-toluol-, -p-brombenzol-. -methan- oder -äthansulfonate, sowie Diazoalkane, z.3. Diazomethan, zu nennen.

Die Umsetzungen mit vorzugsweise funktionell abge-

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wandelten Säuren bzw. mit Verätherungsmitteln, z.B. den vorstehend hervorgehobenen, kann in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Umsetzung mit Diazoalkanen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether, z.B. in Diäthyläther, oder bei der Umsetzung von reaktionsfähigen veresterten Alkoholen beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, wie eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxides oder -carbonates, z.B. von Natrium-Kalium- oder Calciumhydroxid oder -carbonat, oder einer tertiären oder quaternä'ren Stickstoffbase, z.B. von Fyridin, cc Picolin, Chinolin, Triäthylamin, oder Tetraäthyl- .oder Benzyltriäthylammoniumhydroxid, und/oder eines für die jeweilige Umsetzung üblichen Lösungsmittels, welches auch aus einem Ueberschuss des für die Veresterung verwendeten funktionellen Säurederivates,.z.B. eines Niederalkansäureanhydrides oder-Chlorides, oder für die Verätherung beispielsweise verwendeten Niederälky!halogenides oder -sulfates, und/oder einer als basisches Kondensationsmittel verwendeten tertiären Stickstoffbase, z.B. aus Triäthylamin oder Pyridin, bestehen kann, ' erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur. Empfehlenswert ist insbesondere die Methylierung mittels Methyljodid in Amylalkohol/Kaliumcarbonat bei Siedetemperatur, sowie die Acylierung mittels eines Niederalkansäureanhydrides bei 59-I5O oder mittels eines Nie.deralkanoylchlorides in Pyridin oder Pyridin/Triäthylamin bei Temperaturen zwischen -20 und +10O⁰C Umgekehrt kann man auch veräthcrte oder vor allem

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veresterte Hydroxylgruppen IU oder R₉, beispielsweise durch Hydrolyse, in die freie Hydroxygruppe umwandeln. Diese Umwandlungen können in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Hydrolyse beispielsweise in der eingangs für die Hydrolyse von funktionell abgewandelten Carboxylgruppen Z' zur freien Carboxylgruppe beschriebenen Weise. Die Umwandlung einer ver- «therten Hydroxylgruppe in eine freie Hydroxylgruppe kann jedoch auch zusammen mit der oben beschriebenen Acylierung von Ausgangsstoffen der Formel II erfolgen, die eine verätherte Hydroxygruppe R,' oder lU enthalten. Unter drastischen Reaktionsbedingungen, z.B. bei Verwendung von Aluminiumchlorid als Katalysator, erhält man dabei neben oder anstelle von Endstoffen der Formel I, worin Pv₁ oder R₉ eine verätherte Hydroxylgruppe, bedeutet, auch die entsprechenden Verbindungen, in denen eine freie Hydroxylgruppe R, oder R₉ vorliegt. · .

Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge dvirchgeführt werden.

Die "genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher, oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So

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erhält man saure EndstoiTfe, wie Carbonsäuren oder Hydroxamsäuren, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Base, z.B.. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze, übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln,freisetzen.Ebenso erhält man basischen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Säuren. Erhaltene Salze mit Säuren können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Verbindungen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind,· Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure , aliphatische, alicyclis'che, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-,.Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure;. Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphtalinsulfonsäure oder SuIfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

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Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze Überführt, diese isoliert und wieder, in die freien Verbindungen Überfuhrt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und '. zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstellen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen AusführungS' formendes Verfahrens,nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchfuhrt" oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet-.

So kann man beispielsweise bei der Oxydation von Verbindungen der Formel III auch von einem entsprechenden Ausgangsstoff ausgehen, worin Y der von dem Acy!rest einer Carbonsäure abgeleiteten Aryl- bezw. Heteroarylmethylrest, z.B. der Formel -CH₂-R ist. Dabei wird intermediär der entsprechende Hydroxymethylrest, z.B. der Formel -CH(OH)-R gebildet, der dann erfindungsgemäss weiteroxydiert wird.

Ferner kann man bei der oben beschriebenen Reduktion von Verbindungen der Formel IV statt -von diesen auch von dem entsprechenden tertiären Alkohol der Formel

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(VI) X

ausgehen, worin R₁, R₂, R^ und X die angegebenen Bedeutungen haben. Bei Durchführung der Reduktion in saurem Milieu, z.B. in Essigsäure, entsteht dabei intermediär eine Verbindung der-Formel IV bzw. IVa, die dann erfindungsgemäss reduziert jwird.

Ferner kann.man bei der Solvolyse von Verbindungen der Formel V, worin Z für eine Gruppe -C=C=O steht, von dem entsprechenden Diazoketon, worin Z für eine Gruppe

- 4· .
-CO-CH-N₂ steht, ausgehen und dieses mit Wasser, einem Alkohol, Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin umsetzen, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Katalysators, z.B. von Silber oder einer Silberverbindung, wie Silberoxid, und/oder bei erhöhter Temperatur. Dabei entsteht intermediär das entsprechende Keten, worin Z die Gruppe -C=C=O ist, welche dann erfindungsgemäss zu einer gegebenenfalls veresterten oder amidierten Carboxymethylgruppe -CH₂ R₄ solvolysiert wird.

Weiterhin kann man bei der Oxidation von Verbindungen der Formel V, worin Z eine gegebenenfalls in Hydratform vorliegende Formylgruppe ist, von der entsprechenden Styry!verbindung oder Hydroxymethylverbindung bzw. einem Ester, derselben, z. B. mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure oder

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einer Niederalkancarbonsäure, ausgehen. Dabei eiisteht intermediär der entsprechende Aldehyd, welcher erfindungsgemäss weiteroxidiert wird.

Mann kan aber bei der Oxydation von Verbindungen der Formel V aber auch von einem entsprechenden Ausgangsstoff ausgehen, worin Z ein gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z.B. . veresterter, 2,3-Epoxypropionsäurerest ist. Bei Durchfuhrung der Oxydation disproportioniert dieser Rest gegebenenfalls nach Hydrolyse zum Rest der freien Säure, zu Resten der Formeln -GH_n-COCOOlI und CH^CHO, die dann er findungsgemäss zur Carboxymethylweiterumgesetzt wird.

Die Oxydation kann in üblicher Weise erfolgen, z.B. wie für die Oxydation von Verbindungen der Formel Y vorstehend angegeben, z.B. mit Silberoxyd und Alkali, alkalischem Wasserstoff peroxyd, einer wässrigen Kaiiurapermanganatlösung oder mit saurer, z.B. schwefelsaurer, Chromatlösung, bei Raumtemperatur oder erforderlichenfalls unter Erwärmen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der -Wahlder Ausgangsstoffe vind Arbeitsweisen in Form eines oder mehrerer der jeweils möglichen Stereoisomereiij z.B. hinsichtlich der Stellung von R-, und R~ als Stellungsisomere oder als Gemisch derselben und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als reine optische Isomere, z.B. optischen Antipoden, oder als Isomerengemisehe, wie Racemate, Diastereomerengemische oder Racematgemische, vorliegen. *

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Erhaltene Stereoisomerengemische, wie Diastereomerengemische oder Gemische von Stellungisomeren und/oder
Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen
Unterschiede der Beanstandteile in bekannter Weise in die
reinen Isomeren, wie Stellungsisomeren oder Diastereomeren
oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch
Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methode: in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit
Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen· eines
Endstoffes mit einer mit dem Racemat Salze bildenden
optisch aktiven Säure bsw. Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D-und L-Formen von Weinsäuren, Di-o-toluy!weinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhat isolier: man den wirksameren der beiden Antipoden.

Bevorzugte optisch aktive Basen sind z.B. Brucin,
Strychnin, Morphin, Menthylamin oder a-Plienyläthylamin oder
deren quartäre Ammoniumbasen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren bzw. weniger toxischen der beiden Antipoden.

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Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausg?ngsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

So kann man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II beispielsweise erhalten, indem man in einer Verbindung der Formel VII

R₃

(CH₂)_n - R₄ (VII),

^(GH2>n

i. Tu

worin R, ', R.¹, R„, R/, η und m die angegebenen. Bedeutungen haben, die Oxogruppe reduziert. Die Reduktion der Oxogruppe kann beispielsweise nach Wolff-Kishner durch Ueberflihrung in ein Hydrazon oder Semicarbazon und Umsetzung mit einem Alkalimetallalkoholat, z.B. Natriumaethylat', vorzugsweise unter Druck und/oder bei erhöhter Temperatur,oder nach Huang-Minlon durch Erhitzen mit Hydrazin und einem Alkalimetall- hydroxid in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Diäthylenglykol oder Diäthylenglykolmonomethyläther, oder durch Einwirkung von nascierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff, z.B. durch Umsetzung mit einem Metall,' wie Zink oder Eisen, und einer Säure, z.B. Salz- oder Essigsäure, oder mit elernentarem Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium/Kohle, und erforderlichenfalls bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur, erfolgen.

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Verbindungen der Formel VII, worin η. = O, m = 1
und Ro Wasserstoff oder Alkyl ist, können hergestellt werden, indem man einen 3-R-, '~4--R„' - Benzaldehyd bzw. ein entsprechendes Alleylpheny!keton mit einem Malonsaureniederalkyl™ ester kondensiert an den erhaltenen Benzylidenmalonsäureester nach Art einer Michael-Addition Cyanwasserstoffsaure
addiert, den erhaltenen a-C3^rano-a-Ro-3-R-, '-4-R^ '-benzy!malonsäureester zur ß-Carboxy-ß~R,,-ß-. (3-R, '-4-R₂'-benzyl)-propionsäure verseift und decarboxyüert und diese mittels Schwefel- oder Polyphosphors'äure oder, nach UeberfUhrung in das Chlorid mit Aluminiumchlorid, ringschliesst.

Verbindungen der. Formel VII, worin η = Ό, m =2
und R« Wasserstoff oder Alkyl ist, können beispielsweise
erhalten werden, indem man einten) cx-R-,-α- (3-R-, '-4-R^ 'phenyl)-essigsäurealkylester oder -nitril mit einem Acrylsäurennitril oder -alkylester umsetzt das oder den erhaltene 7-Carboxy-7-(3-R-,'-4-Rr,'-phenyl)-buttersäurenitril oder -alkylester zur
entsprechenden 7-Carboxy-7-(3-R, ^r-4-R_?'-phenyl)-buttersäure verseift und diese z.B. wie vorstehend beschrieben, ringschliessü.

Verbindungen der Formel II, worin η = 1 ist, können ferner ausgehend von dem entsprechenden 5-R^'-5-R-. '-1-Indanon bzw. 6-R₂'-7-R-| '-a-Tetralon nach Reformatzky hergestellt werden, indem man sie mit einem α-Metall-, z.B. a-Zinkessigsäurealkylester zur

entsprechenden Inden- bzw. 3,4-Dihydronaphthalinessigsäureester umsetzt, diesen hydriert und erforderlichenfalls verseift und/oder anderweitig funktionell abwandelt.

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In analoger Weise können. Verbindungen der Formel II, worin η = 0 ist, ferner hergestellt werden durch Umsetzung der vorstehenden 1-Indanone bzw. oc-Tetralone mit Mcthoxymethylen-triphenylphosphoran,. Hydrolyse zum Aldehyd lind Oxidation desselben.

Ausgangsstoffe der Formel III können beispielsweise aus Verbindungen der bereits gezeigten Formel II hergestellt werden durch Einführung der Formylgruppe anstelle von Wasserstoff R^' oder R₂', z.B. nach Vilsmeyer, und/oder Umsetzung des so erhältlichen Aldehydes mit einer Metall-, z.B. der Lithiumverbindung einer Verbindung der Formel R-H.

Ausgangsstoffe der Formell IV,IVa,IVb und VI, worin n=l ist, können beispielsweise ausgehend von S-R^-ö-Rj-l-Indanonen oder 1-Indanonen bzw. ö-l^-y-^-a-Tefcralonen, ihrerseits erhältlich, durch Einführung des Acylrestes R₂ oder R₁ in üblicherweise, z.B. wie für die Umsetzung von Verbindungen der Formel II zu solchen der Formel I gezeigt, in die entsprechenden bereits erwähnten 5-R₂ ¹^-O-R₁-I- Indanone bzw. 6~ R₂ '-7- R₁ ¹ - α-Tetralone, durch Umsetzung mit Metall-, z.B. Zinkessigsäureestern, ^: und gewünschtenfalls Wasserabspaltung aus primär erhältlichen ß-Hydroxyester der Formel VI z.B. durch Einwirkung einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure in Benzol, tind/oder Hydrolyse desselben zur freien Säure hergestellt werden.

Gegebenenfalls als Hydrat vorliegende Aldehyde der Formel II, worin Z eine Gruppe -(ClO -Z¹ und Z' die

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gegebenenfalls in Hydratform vorliegende Formylgruppe ist, können beispielsweise ausgehend von den entsprechenden 5-R_?- 6- R.J -1- Indanonen bzw. 6- R^-J-R-,- ex- Te tr a Ionen durch gewtin sch tenfalls wiederholte Umsetzung mit Methoxymethylentriphenyiphosphoran und Hydrolyse hergestellt werden.

Iminoäther und -ester der Formel V, worin Z -(CH₂)-Z', Z¹ eine Gruppe -CZ₁Z₂Z₃, Z₃ eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und Z, +Z^ die Iminogruppe bedeutet, können z.B. hergestellt werden durch Ringschluss einer ß-Cyano-ß- (3-R,-4- R.₂" phenyl)-ß-Rr ess ig- bzw. γ-Cyano -γ-(3-R,-4-R^-phenyl)-γ-Rrpropionsäure oder eines funktioneilen Carboxyderivates davon, welche z.B. durch Umsetzung eines a-R,T3-R-j-4"R^-Benzylidenmalonesters mit Alkalimetallcyanid, Decarboxylierung und Hydrolyse oder eines a— Rr3-R-,-4-R^-acetonitrile mit Acry!ester und Hydrolyse sowie gewünschtenfalls funktionelle Abwandlung der erhaltenen Säure hergestellt werden kann, und Umsetzung des erhaltenen Nitrils mit einer Säure zum Iminoester und gewünschtenfalls mit einem Alkohol zum Iminoäther.

Bei den· vorstehend erläuterten Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe haben R^, R-t¹, %, Ra¹ ₅ R-o> &λ> η und m, wenn nicht anders angegeben, jeweils.die eingangs genannten, insbesondere die eingangs hervorgehobenen Bedeutungen.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeuti-

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sehen Präparaten, z.B. zur Fieberbehandlung, zur Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, von nichtinfektiösen EntzUndungsziiständen und/oder von mittels schweren Schmerzzuständen verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Träger stoff en enthalten, die sich zur enter-alen, z.B. oralen, parenteralen oder topischen Verabreichungen eignen, Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln., z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- ode3: Calciumstereat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magensiuminiumsilikat, Stärken, v7ieMais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Absorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und SUssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben in erster Linie Fettemulsionen oder suspensionen. Die pharmakolo» gischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel,

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LösvLichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, v/eitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, -z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etw 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes. Die empfohlene Tagesdosis für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter beträgt 25-250 mg. .'

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1 -

Zu einer gerührten Lösung von 20,6g 6-Methoxy-indan-1-carbonsä.uremethyles ter und 15,5g Benzoylchlorid in 200ml absolutem Methylenchlorid fügt man bei 20° in einer wasserfreien Atmosphäre portionsweise 40g feingepulvertes Aluminiumchlorid hinzu, lässt über .Nacht bei Raumtemperatur weiterr'dhren, giesst die Reaktionslösung auf 500g Eis; · und extrahiert 3-mal mit je 100ml Methylenchlorid, Die organischen Phasen werden nacheinander mit je 500ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 2n -Salzsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedämpft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert mit Aether-Petrolaether nach Behandeln mit Aktivkohle der 5~Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester vom Smp. 89-91°.

Beispiel 2

Eine Lösung von 8,2g 5-Benzoy1-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester in 150ml Methanol wird mit 20ml 2n- Natronlauge versetzt und während 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Eindampf rückstand zwischen 100ml 2n- Salzsäure und'3-mal 100ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutralge-·

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V7aschen, liber Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Aus dem EindampfrUckstand kristallisiert mit Aethanol-Petrolaether die 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure in Form gelber Plättchen vom Smp.185-7°.

Beispiel 3

Eine Lösung von 12g 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carbonsäure in 100ml n-Butanol und 8 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wird während 6 Stunden in einer wasserfreien Atmosphäre am Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum auf ein Volumen von ca. 20ml ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen 3-rnal 100ml Methylenchlorid und 3-rnal 100ml V/asser. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert mit Aether-Petrolaether in der Kälte der 5~3enzoyl-6-hydroxy~ indan-1-carbonsäure-n-butylester in Form gelber Plättchen vom Smp. 43-4^°;

Beispiel 4

Analog zu Beispiel 3 erhält man ausgehend von 12g 5-Benzoyl 6-hydroxy-indan-l-carbonsäure und schwefelsaurem Aethanol den 5-3enzoyl-6-hydroxy-indan-l-carbonsäüre-aethylester in Form gelber Plättchen vom Smp. 83-4°.

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Beispiel 5 .

Zu einer unter wasserfreien Bedingungen gerührten Suspension von 66,8g feingepulvertem Aluminiumchlorid in 100ml Methylenchlorid tropft man bei 0 bis 10 zunächst langsam eine Lösung von 20,6g ö-Methoxy-indan-l-carbonsäure-methylester in wenig Methylenchlorid und anschliessend 46,3g p-Methylbenzoyl-^

Chlorid so hinzu, dass das Reaktionsgemisch gelinde am Rückfluss siedet. Nach beendeter Zugabe wird 3 1/2 Stunden weiter zum Sieden erhitzt. Dann lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, giesst auf 500g Eis und extrahiert mit 2-mal 500ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum (zuletzt am Hochvakuum) eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert mit Aether-Petrolaether in der Kälte der 5-(p-Toluoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure-methylester,. der nach nochmaligem Kristallisieren aus Aethanol-Petroläether bei 74-76 schmilzt.

Beispiel 6

Analog zu der in Beispiel 2 beschriebenen Methode erhält man ausgehend von 8,5g 5-(p-Toluoyl)-6-hydroxy-indan-l-carbonsäuremethylester die 5-(p-Toluoyl)-6-hydroxy-indan-l-carbonsäure in Form gelber Kristalle vom Smp. l86-8° (aus Aether)

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25Ό5106

Beispiel 7

Analog zu dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren erhält man ausgehend von 19g 6-Methoxy-indan-l-carbonsäuremethylester und 48g p-Chlorbenzoylchlorid den·· 5-(p-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester vom F. 96-98 (aus Aether-Petrolaether).

3eispiel 8

Ausgehend von 10g 5-(p-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-lcarbonsäuremethylester erhält man analog zu dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren die 5-(p-Chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-carbonsäure in Form dunkelgelber Kristalle vom Snip. 187-9° (aus Aethanol-Petrolaether).

Beispiel 9 . -

Eine Lösung von 10g 5~3enzoyl-6-hydroxy-indan-l-carbonsäuremethylester in 100ml Acetanhydrid wird 4 Stunden unter wasserfreien Bedingungen zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Den Eindarnpfruckstand versetzt man mit 200 ml Toluol und dampft, im Vakuum ein. Destillation des Eindampfrückstandes im Hochvakuum liefert in der beim K_{0 o}g = 195-200° siedenden Fraktion den 5-Benzoyl-6-acetoxy-indan-1-carbonsäuremethylester als farbloses OeI.

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Beispiel 10

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man ausgehend von 15,5 g o-Methoxy-indan-l-carbonsäuremethylester und 33 g Thiophen-Z-carbonsäurechlorid nach chromatograpischer Reinigung des Rohproduktes an 300 g Silicagel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel den 5-Thenoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäuren^thylester vom Smp. 111-113° (aus Aether-Petroläther).

Beispiel 11

In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man ausgehend von 4,0 g 5-Thenoyl-6-hydroxy-indan-l-carbonsäuremethylester und 20 ml 2n-Natronlauge in 50 ml Methanol die 5-Thenoyl-6-hydroxy-indan-l-carbonsäure vom Smp. 183-184° (aus Essigester-Petroläther).

Beispiel 12

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man ausgehend von 14,5 g 6-Methoxy-indan-l-carbonsäuremethylester und 36,8 g o-Chlorbenzoylchlorid den 5-(o-Chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-carbonsäuremethylester vom Smp. 78-80° (aus Aether-Petroläther) .

Beispiel 13

In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man ausgehend von 8,7 g 5-(o-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-l-carbonsäure-

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methylester und 27 ml 2n-Natronlauge in 100 ml Methanol die 5-(o-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-l-carbonsäure vom Smp. 188-190° (aus Essigester-Petroläther).

Beispiel 14

Zu 33 g feingepulvertem Aluminiumchlorid fügt man bei -10° unter Feuchtigkeitsauschluss langsam eine Lösung von 10,3 g 6-Methoxyindan-1-carbonsäuremethylester in 200 ml absolutem Methylenchlorid hinzu. Zu der erhaltenen Suspension tropft man unter Rühren bei -10 bis -5° innerhalb einer Stunde 21 g Benzöylchlorid hinzu. Nach beendeter Zugabe wird 1 Stunde bei -10° bis -5° weitergeriihrt. Dann giesst man die Reaktionsmischung auf 200 g Eis und extrahiert 3-mal mit je 50 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden vereinigt, 2-mal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das überschüssige Benzöylchlorid wird unter vermindertem Druck bei 100° abdestilliert. Aus dem Destillationsrückstand kristallisiert nach Anreiben mit Aether-Petroläther der 5-Benzoyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäuremethylester vom Smp. 107-109° aus.

Beispiel 15

In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man ausgehend von 4,7 g S-Benzoyl-ö-methoxy-indan-l-carbonsäuremethylester und 20 ml η-Natronlauge in 50 ml Methanol die 5-Benzoyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäure vom F. 126-128° (aus Aether-Petroläther) .

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Beispiel 16

Zu einer Lösung von 3^0 g S-Benzoyl-ö-hydroxy-indan-l-carbonsäuremethylester in 20 ml absolutem Dime thy lsulf oxy d fügt man 0,45 g Paraformaldehyd und 0,4 ml Benzyl-trimethyl-ammoniumhydroxid (40%-ig im Methanol) hinzu und rührt unter Feuchtigkeitsaus chulus s 3 Stunden bei 80°. Dann lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, ver- · setzt die Reaktionsmischung mit 100 g Eis, stellt mit Essigsäure

auf P_u=7 und extrahiert 3-mal mit je 50_.ml Aether. Die organischen rl

Phasen werden vereinigt,neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so den l-Hydroxymethyl-S-benzoyl-ö-hydroxy-indan-l-carbonsäuremethylester in Form eines gelben Oeles (IR-Spektrum, in CH^C^: 3600cm"¹,^_c=0: 1725cm"¹).

Beispiel 17

Eine Lösung von 2,8 g l-Hydroxymethyl-S-benzoyl-o-hydroxy-indan-1-carbonsäuremethylester in 12 ml 2n-Natronlauge und 50 ml Methanol wird.5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man in Vakuum auf ein Volumen von ca. 10 ml ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen 2-mal 50 ml Wasser und 50 ml Aether. Die wäss rigen Phasen werden vereinigt, mit konzentrierter Salzsäure auf Pj₁=I angesäuert und 2-mal mit je 50 ml Aether extrahiert. Die organischen Extrakte werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Chromatographie des EindampfrUckstandes an 100 g Silicagel mit Aether als Elutionmittel ergibt die reinen l-Hydroxymethyl-S-benzoyl-ö-hydroxy-indan-1-carbonsäure in Form gelber Kristalle vom Smp. 104-110°

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« 46 -

Beispiel 18

Zu einer Lösung von 8'g Indan-l-carbonsäure-methylester und 8,2 g Benzoylchlorid in 100 ml Schwefelkohlenstoff fügt man unter Rühren in einer wasserfreien Atmosphäre portionsweise 18 g feingepulvertes Aluminiumchlorid hinzu. Nach beendeter Zugabe wird 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, giesst die Reaktionsmischung auf ein Gemisch von 100 g Eis und 50 ml konzentrierter Salzsäure und extrahiert 2-mal mit je 100 ml Aether. Die organischen Phasen werden vereinigt, 2-mal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Eindampfrückstandes im Hochvakuum liefert in der bei 165-170° (0,05 mm) siedenden Fraktion den 6-Benzoyl-indan-1-carbonsäuremethylester.

Beispiel 19

In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man ausgehend von 13 g 6-Benzoyl-indan-l-carbonsäuremethylester und 75 ml 2n-Natronläuge in 500 ml Methanol die 6-Benzoyl-indan-l-carbonsäure vom Kp₀ Q,=200° als gelbliches, zähflüssiges OeI.

Beispiel 20

Bei einer Temperatur von 15-20° unter Fechtigkeitsauschluss leitet man in eine Lösung von 27 g rohen S-Benzoyl-o-acetoxy-indan-l-carbonsäurechlorid in 200 ml wasserfreiem Benzol bis zur Sättigung trockenen Ammoniak ein.Dann dampft man die Reaktionslösung in Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Eindampfrückstand zwischen 20Chnl

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25Q51Q6

Wasser und 3-mal 200 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch fraktionierte Kristallisation des Eindampfrückstandes aus heissem Dimethylformamid-Wasser erhält man das 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carbonsäureamid vom Smp. 205-207°. Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden. Eine Lösung von 20 g 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carbonsäure in 200 ml Acetanhydrid wird 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, versetzt den Eindampfrückstand mit 50 ml Toluol und dampft zur Trockne ein. Dies wiederholtman noch zweimal. Die so erhaltene rohe S-Benzoyl-ö-acetoxy-indan-1-carbonsäure wird direkt weiterverarbeitet. Zu einer Lösung des wie vorstehend erhaltenen Rohproduktes in 200 ml wasserfreiem Benzol fügt man bei 0° 20 ml Oxalylchlorid hinzu und lässt über Nacht bei Raumtemperaturen unter Wasserauschluss stehen. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Zur vollständigen Entfernung des überschüssigen Oxalylchlorids versetzt man mit 50 ml absolutem Benzol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Dies wiederholt man zweimal. Das im Eindampfrückstand verbleibende rohe S-Benzoyl-o-acetoxy-indan-l-carbonsäurechlorid wird direkt weiterverarbeitet .

Beispiel 21

Ausgehend von 10 g eines Gemisches von 5-Benzoyl- und 6-Benzoylindan-1-essigsäuremethylester erhält man analog wie in Beispiel 2

5 09834/ 1.0 34

beschrieben mit 30 ml 2n-Natronlauge in 300 ml Methanol die 5-Benzoyl-bzw. 6-Benzoyl-indan-l-essigsäure vom Smp. 133-135° (aus Aether-Petroläther)»

Das Ausgangsmaterial erhält man folgendermassen: Zu.einer Lösung von 10,8 g Benzoylchlorid und 11,25 g Indan-1-essigsäuremethylester in 120 ml absolutem Schwefelkohlenstoff gibt man unter Rühren in einer wasserfreien Atmosphäre portionsweise ■22,9 g feingepulvertes Aluminiumchlorid. Nach beendeter Zugabe lässt man 1 Stunde bei Raumtemperatur weiterrUhren. Dann giesst man die Reaktionsmischung auf 500 g Eis und extrahiert .2-mal mit je 150 ml Aether.-Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Destilliation des Eindampfriickstandes im Hochvakuum liefert in der bei 165-170° (0,04 mm) siedenden Fraktion ein Gemisch der 5- und 6-Benzoyl-indan-l-carbonsäuremethylester. '

Beispiel 22

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man ausgehend von 6 g 6-Methoxy-indan-l-essigsäure-methylester und 11,5 g Benzoylehlorid den 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-essigsäuremethylester vom Kp_{0 04}=180-185° (gelbes OeI).

Beispiel 23 . .

In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man ausgehend von 7,5 g 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-l-essigsäuremethylester und 50 ml 2n-Natronlauge in 300 ml Methanol die 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-essigsäure vom Smp. 148-150° (aus Aether-Petroläther).

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Beispiel 24

Eine Lösung vom 1,4 g S-Benzoyl-o-hydroxy-indan-l-essigsäure in 300 ml'absolutem Methanol wird mit 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und unter Wasserausschluss 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann dampft man' im Vakuum auf ein Volumen von 5 ml ein und verteilt die Reaktionsmischung zwischen 20 ml Wasser und zweimal 20 ml Aether. Die organischen Phasen werden vereinigt, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Eindampfriickstandes im Hochvakuum liefert in der bei 180° (0,04 mm) siedenden Fraktion den 5-Benzoyl-6-hydroxy-in-: · dan-1-essigsäuremethylester als gelbes OeI, das mit dem in Beispiel 22 beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 25

Zu einer Lösung von 10 g o-Methoxy-l^jS^-tetrahydro-l-naphthylessigsäureäthylester in 50 ml absolutem Methylenchlorid fügt man unter Rühren bei 5° protionsweise 26,6 g feingepulvertes Aluminiumchlorid und anschliessend 16,9 g Benzoylchlorid so langsam hinzu, dass die Reaktionslösung gelinde am'Rückfluss siedet. Nach beendeter Zugabe lässt man 30 Minuten weitersieden, auf Raumtemperatur abkühlen und giesst die Rekationsmischung auf 300 g Eis. Man extrahiert 3-mal mit je 100 ml Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Chromatographie des EiηdampfrUckStandes an 500 g Silicagel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel liefert den 6-Hydroxy-7-benzoyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl-essigsäureäthylester vom Kp_Q q,=190°.

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Beispiel 26 ""*>$ & "*

In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man ausgehend von 5,5 g o-Hydroxy-y-benzoyl-l^^A-tetrahydro-naphthalinessigsäureäthylester und 20 ml 2n-Natronlauge in 250 ml Aethanol die 6-Hydroxy-7-benzoyl-l,2,3,4-tetrahydro-l^naphthylessi:gsäure in Form gelber Kristalle vom Smp. 118-120° (aus Aether-Petroläther)

Beispiel 27

In einer Suspension von 440 mg Natriumhydrid (58%-ig in Mineralöl) in 6 ml absolutem Tetrahydrofuran fügt man in Stickstoffatmosphäre, unter Rühren innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 2,36 g 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan~l-carbonsäuremethylester in 6 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzu, wobei starke Gasentwicklung auftritt. Nach beendeter Zugabe fügt man nochmals 440 mg Natriumhydrid (58%-ig in Mineralöl) und 1 ml Methyljodid hinzu und lässt 30 Minuten bei 40° weiterrühren. Dann giesst man die Reaktionsmischung vorsichtig auf 50 g Eis und extrahiert 2-mal mit je 50 ml Chloroform. Die organischen Phasen werden vereinigt, nacheinander mit kalter, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.Chromatographie des EindampfrUckstandes an 30 g Silicagel mit Benzol,- Essigester (10:1) als Elutionsmittel liefert den l-Methyl-S-benzoyl-örinethoxy-indan-1-carbonsäuremethylester als farbloses OeI (Massenspektrum: M : 324).

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Beispiel 28 ^ *^"

Ausgehend von 0,4 g l~Methyl-5-benzoyl-6-methoxy-indaTi-l-carbonsäuremethylester und 5 ml 2n-Natronlauge in 15 ml Methanol erhält man in analoger Weise wie in Beispiel 2.beschrieben die l-Methyl-5-benzoyl-6-methoxy-indan-l-carbonsäure vom F. 135- , 137° (aus Aether-Petroläther). Das Ausgangsmaterial kann folgendcrmassen erhalten werden;

Zu einer Suspension von 440 mg Natriumhydrid (58%-ig in Mineralöl) in 6 ml absolutem Tetrahydrofuran fügt man in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren bei 45° 0,75 ml Methyljodid und anschliessend innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 2,36 g 5~Benzoyl-6-hydroxy-indan-carbonsäuremethylester in 6 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzvi, wobei starke Gasentwicklung auftritt. Nach beendeter Zugabe fügt man nochmals 440 mg Natriumhydrid (587₀-ig in Mineralöl) und 1 ml Methyljodid hinzu und lässt 30 Minuten bei 40° weiterriihren. Dann giesst man die Reaktionsmischung vorsichtig auf 50 g Eis und extrahiert 2-mal mit je 50 ml Chloroform. Die organischen Phasen werden vereinigt, nacheinander mit kalter, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographie des EindampfrUckstandes an 30 g Silicagel mit Benzol-Essigester (10:1) als Elutionsmittel liefert den l-Methyl-S-benzoyl-G-methoxy-indan-l-carbonsäuremethylester als farbloses OeI (Massenspektrum: M : 324).

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Beispiel 29

Zu einer Suspension von 8,05 g N-Chlorsuccinimid in 200 ml absolutem Toluol fügt man unter Rühren in eine Stickstoffatmosphäre bei 0° 6 ml Dimethylsulfid und anschliessend bei -25° eine Lösung von 12 g rohem 5-Hydroxymethylphenyl-6-methoxy-indan-l-carbonsäure-methylester in 50 ml absolutem Τοίμοί. Nach beendeter Zugabe lässt man noch 90 Minuten bei -25° weiterrUhren. Dann fUgt man 8,3 ml Triethylamin zu der Reaktionslösung, lässt währen 5 Minuten weiterrUhren und verteilt zwischen 2x100 ml 2N Salzsäure und 2-mal 100 ml Aether. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographie des EindampfrUckstandcs an Silicagel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel liefert den S-Benzoyl-o-methoxy-indan-l-carbonsäure-methylester. Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Zu einer Lösung von 103 g 6-Methoxy-indan-l-carbonsäuremethylester in 500 ml'fUgt man unter Rühren in einer inerten Atmosphäre bei 0° tropfenweise 90 ml Titantetraehlorid und anschliessend innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 60 g Dichlormethyl-methyläther in 100 ml absolutem Methylenchlorid hinzu. Anschliessend lässt man 40 Minuten bei 0° und weitere 60 Minuten bei Raumtemperatur weiterrUhren. Dann giesst nan auf 1 kg Eis und extrahiert 5-mal mit je 500 ml Wasser. Die organische Phase wird Über Natriumsulfat getrocknet und im

nachträglich

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Vakuum eingedampft. Destillation des EindampfrUckstandes liefert in der bei 180° (0,09 mm Hg) siedenden Fraktion ein Gemisch von 5- bzw. y-Formyl-ö-methoxy-indan-l-carbonsäuremethylester, welches durch fraktionierte Kristallisation aus Aether-Methylenchlorid-Pentan oder durch Chromatographie an Silicagel mit Methylenchlorid als Eluens aufgetrennt werden kann.

Der 5-Formyl-6-methoxy-indan-1-carbonsäuremethylesCer schmilzt bei 82-84°.

Zu 2,4 g Magnesiumspänen, Uberschichtet mit wenig absoutem Tetrahydrofuran, tropft man unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre langsam eine Lösung von 11>, 7 y, Brombenzol in 100 ml absolxitem Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe lässt man noch 1 Stunde bei 40° weiterrUhren. Dann kühlt man auf Raumtemperatur ab, überführt die Reaktionslösung in einen Tropftrichter und tropft diese Lösung langsam unter Rühren in einer inerten Atmosphäre bei -10° zu 23 g 5-Formyl-6-methoxy-indan-l-carbonsäuremethylester in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe lässt man 1 Stunde bei 0° und über Nacht bei Raumtemperatur weiterrUh]en. Dann giesst man die Reaktionslösung auf 200 ml einer gesättigter wässrigen Ammonchloridlösung und extrahiert 2-mal mit je 500 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, 2-mal mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Der im Eindampfrückstand enthaltene rohe 5-Hydroxymethylphenyl-G-^methoxy-indan-l-car-

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bonsäuremethylester (Diasteromerengemisch) wird ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet.

Beispiel 30

Zu 5 g S-Benzoyl-ö-hydroxy-indan-l-carbonsäurenitril in 50 ml Aethylenglycol fügt man 5 g feingepulvertes Natriumhydroxyd und erhitzt unter Rühren in einer inerten Atmosphäre 18 Stunden auf 160°. Dann lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, giesst auf 100 g Eiswasser und extrahiert 2-mal mit je ml Aether. Die Wasserphase wird mit konz.-Salzsäure: auf P= 2 gestellt und 2-mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wäscht man neutral, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Durch fraktionierte Kristallisation aus Aethanol erhält man die 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäure vom F, 185-187°. Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Zu 1,0 g S-Benzoyl-o-hydroxy-indan-l-carbonsäureamid fUgt man 10 ml Phosphoroxychlorid hinzu und erwärmt 1 Stunde unter Wasserauschluss auf 60°. Dann dampft man im Vakuum ;:ur Trockne ein und verteilt den EindampfrUckstand zwischen 2-mal ml Methylenchlorid und 20 ml Wasser. Die organischen Phasen werden neutralgewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus dem Eindampfrtlckstand kristallisiert mit Aether-Petroläther das 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carbonsäurenitril vom F. 90-91° (gelbe Plättchen).

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Beispiel 31

Tabletten, enthaltend 100 mg an aktiver Substanz, werden in folgender Zusammensetzung in Üblicher Weise hergestellt:

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Zusammensetzung:
5_Benzoyl-6-hydroxy.-indan-l-carbonsäure

Weizenstärke " ■

Milchzucker .

Kolloidale Kieselsäure '
Talk · · ■

Magnesiumstearat . · ...

100	mg
73	mg
50	mg
12	mg
2	mg
250	mg

Herstellung:

Die 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan-l-carbonsäure wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein. Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen
Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach
plastische Masse entstanden ist.

Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedruckt, getrocknet und das erhaltene trockene
Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugmischt und die Mischung zu Tabletten von 250 mg Gewicht mit Bruchljcerbe verpresst.

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Claims (23)

Patentansprüche ,.-^, DR. ERLEN D DIN NE ' \ ττ τ· -ι PATENTANWALT

1. I verbxndungen der allgemeinen Formel I 28 Bremen

¹S^ J U H LA N D STRASS E

worin einer der beiden Reste R-. und R„ den Acylrest einer Carbonsäure aromatischen Charakters und der andere Wasserstoff oder gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxy bedeutet, R-, Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl bedeutet R, gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxyl bedeutet, m 1 oder 2 bedeutet und η 0 oder 1 bedeutet, in freier Form oder in Form ihrer Salze.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin einer der beiden Reste R, und R₂ einen Rest der Formel R-CO-bedeutet, worin R einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten Benzoyl-, Pyridoyl- oder Thenoylrest darstellt und der andere Wasserstoff oder gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbon-Siiure verestertes ocler mit einem Niederalkanol veräthertcs Hydroxy mit -jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R„ -Wasserstoff, Niederalkyl oder a-Hydroxyniederalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R^ eine gegebenenfalls'

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. st*

durch ein Niederalkanol, das durch einen gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkyl, Halogen- und/oder Trifluorinethyl substituierten Arylrest durch einen gegebenenfalls durch Niederalkyl· oder Niederalkoxy substituierten Heteroarylrest, durch Niederalkoxy oder durch Hydroxy substituiertes verester-te Carboxylgruppe oder als Aminogruppe eine Diniederalkylaminoniederalkylaminogruppe, Hydroxylamino, Hydrazino, eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Thiomorpholinor;, Piperidino-, Pyrrolidino- oder N'-Niederalkylpiperazinogruppe aufweisende amidierte Carboxylgruppe bedeutet,η O oder 1 ist und m 1 oder 2 bedeutet.

3.- Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin einer der beiden Reste R-, und R₂ einen Rest der Formel R-CO- bedeutet, worin R einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituierten Bensoyl-, Pyridoyl- oder Thenoylrest darstellt und der andere Wasserstoff, gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verestertes oder mit einem Niederalkanol mit 1 bis Kohlenstoffatomen veräthertes Hydroxy bedeutet, R„ Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R, gegebenenfalls durch ein Niederalkanol, welches auch durch einen gegebenenfalls durch Methyl, Mcthoxy, Chlor und/oder Trifluor-

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methyl substituiertes Phenyl- oder Pyridylrest, durch Hiederalkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann, verestertes oder s.ls Arainogruppe Hydroxylamino, Hydrazino oder eine gegebenenfalls N-mono- oder Ν,Ν-dinieralkylierte Aminogruppe aufweisende ami- . dierte Carboxylgruppe bedeutet, η 0 oder 1 ist und m 1 oder 2 Ist.

4*- Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin einer der Reste R₁ und R„ gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Chlor und/oder Trifluorenethyl subsituiertes Benzoyl, Thenoyl oder Vy- . ridoyl und der andere Wasserstoff, Acetoxy oder Hydroxy bedeutet. R~ Wasserstoff bedeutet, R, gegebenenfalls mit einem Niederalkoxyäthanol, einem Phenylniederalkanol, einem Pyridy!methanol, einen Hydroxyniederalkanol oder einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl oder Carbamyl bedeutet, n 0 oder 1 ist und m 1 ist.

5. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin«einer der Reste R, und R^ Benzoyl, Thenoyl oder Pyridyl und der andere Hydroxy bedeutet, R~ Wasserstoff bedeutet, R gegebenenfalls mit

ο 4

einem Niederakanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl bedeutet, η 0 ist und m 1 ist.

6. - Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin einer

der Reste R, und R« gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Kieferalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatalen, Trifluormethyl" oder Halogen einfach substituiertes Benzoyl und der andere Hydroxy bsdeu-

• 509834/1034 ' '

tet, R- Wasserstoff bedeutet, R, gegebenenfalls mit einem Niederalkanol mit 1-4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxyl bedeutet, η 0 ist und m 1 ist.

7. S-Benzoyl-ö-hydroxy-indan-l-carbonsäuremethylester.

8. 5-Benzoyl-6-hydroxy-indan~l-carbonsäure.

9. S-Benzoyl-ö-hydroxy-indan-l-carbonsäure-n-butylester.

10. S-Benzoyl-ö-hydroxy-indan-l-carbonsäureäthylester.

Hi 5-(p-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-l-carbonsäure.

12. S-Benzoyl-ö-hydroxy-indan-1-carbonsäureamid.

13. 5-(o-Chlorbenzoyl)-6-hydroxy-indan-l-carbonsäure.

14. 6-Benzoyl-indan-l-carbonsäure,

15. Eine der in einem der Ansprüche 1-4 und 6 genannten Verbindungen in Form eines Isomerengemisches (Racematgemisches).

16. Eine in einem der Ansprüche 1-6 genannten Verbindungen in Form eines Isomareii (Racemates) .

■ 509834 /1034

.+Λ

17. Eine der in einem der Ansprüche 1-6 genannten Verbindungen in Form eines reinen optischen Antipoden.

18. Eine der in einem der Ansprüche 1-17 genannten Verbindungen in freier Form. -

19. Eine der in einem der Ansprüche 1-17 genannten Verbindungen in Form eines Salzes.

20. Eine der in Einem der Ansprüche 1-17 genannten Verbindungen in Form eines therapeutisch verwendbaren Salzes.

21. Pharmazeutische Präparte enthaltend eine der in einera der Ansprüche 1-18 und 20 genannten Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

22. Verfahren zur Herstellung neuer hydroaromatische Verbindungen der allgemeinen Formel I " ■ ■

<CH₂)_n- ^R4

(D,

509834/1034

worin einer der beiden Reste R, und R„ den Acylrest einer Carbonsäure aromatischen Charakters und der andere Wasserstoff oder gegebenenfalls verestertes oder verüthertes Hydroxy bedeutet, R^ Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl be-

deutet.R, gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxyl bedeutet, m 1 oder 2 bedeutet und η 0 oder 1 bedetuet, in freier Form oder in Form ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

^R3

(II),

worin einer der Reste R-! und R~ für Wasserstoff steht und der andere Wasserstoff oder gegebenenfalls verestertes oderver-

äthertes Hydroxy R, oder R~ oder einen von einer Carbonsäure aromatischen Charakters abgeleiteten Acyloxyrest R„O oder RjO bedeutet, und R., R₂, R₃, R,, η und m die angegebenen Bedeutungen haben, den Acylrest R_? oder R, einer Carbonsäure aromatischen Charakters einfuhrt , oder

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in einer Verbindung der allgemeinen Formel III

(III)

2 V

worin einer"der Reste R.¹¹ und R₂" Wasserstoff oder gegebenenfalls verestertes oder veräthertes Hydroxy ist und der andere einen zu dem Acylrest R₂ oder R^ einer Carbonsäure aromatischen Charakters oxidierbaren Rest X bedeutet und R^, R₂, ^R3» R41 ⁿ und m die angegebenen Bedeutungen haben, den Rest X zu dem Acylrest R₉ oder R₁ einer Carbonsäure aromatischen Charakters oxydiert, oder · -c) in einer Verbindung der Formel IV bzw. IVa

(IV)

(IVa) ,

worin X eine Gruppe -(CH₂)_m oder -CH=CH- bedeutet und R₁, R₂', ^R3' ^R4' ^{n und m die} &^ηο^εο^{βί:)εηβη} Bedeutungen haben, die Doppelbindung (en) in α, ß- bzw. ß₃7-Steilung zu R» und/oder gegebenenfalls im Rest X reduziert, oder

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d) · in einer Verbindung der allgemeinen Formel V

worin Z einen in eine Gruppe -(CH₉) - R, überführbaren Rest bedeutet und R,, R₉, R-, R^, η und m die angegebenen Bedeu-· tungen'haben, Z in eine Gruppe -(CH₉)- - R, überführt , und wenn erwünscht, in.erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführt, umwandelt oder abspaltet und/oder erhaltene Isomerengemische in die reinen Isomeren auftrennt und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine erhaltene freie Verbindung in eines ihrer Salze überfuhrt.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und.die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder-unter den Reaktionsbedingungen bildet.

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