CS208141B2

CS208141B2 - Method of making the substituted benzocycloalkenylcarboxyl acids,event. the esters and amides thereof

Info

Publication number: CS208141B2
Application number: CS75991A
Authority: CS
Inventors: Georges Haas; Alberto Rossi
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1974-02-14
Filing date: 1975-02-14
Publication date: 1981-08-31
Also published as: DK149230B; IL46630A; DK149230C; NL7501776A; GB1470468A; IL46630A0; HU169466B; JPS606933B2; MY8100018A; KE3033A; US4272547A; DE2505106A1; IE40603B1; IE40603L; JPS50116463A; SE7500628L; US4057573A; AT337166B; ATA107975A; ZA75921B

Description

(54) Způsob výroby substituovaných benzocykloalkenylkarboxylových kyselin a popřípadě jejich esterů a amidů

Předmětem vynálezu je způsob výroby substituovaných benzocykloalkenylkarboxylových kyselin a popřípadě jejich esterů a amidů obecného vzorce I,

(I) kde znamená jeden z obou zbytků R| a Rg furoylový nebo thenoylový zbytek, nebo benzoylový zbytek popřípadě substituovaný alkylem 8 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylem 8 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo halogenem, a druhý vodík, hydroxyl, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyl s 2 až 4 atomy uhlíku,

Rj vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

R karboxyl, alkoxykarbony1 s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoyl nebo N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylkarbamoyl vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, m Číslo 1 nebo 2 a n 0 nebo 1, ve volné formě nebo ve formě jejich solí.

Acylovým zbytkem R nebo Rg 3® popřípadě několikanásobně nebo především jednou nižšm alkylem s 1 až 4 atomy Uhlíku, například metylem, nižším alkoxylem s 1 až 4 atomy uhlíku, například metoxylem, a/nebo halogenem, například chlorem, bromem nebo fluorem, substituovaný benzoylový zbytek nebo ^substituovaný thenoylový zbytek.

Alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku má například přímý nebo rozvětvený řetězec a je v libovolné poloze vázaný, jako je například n-butyl, eek.butyl, isobutyl nebo terc.butyl, isopropyl, propyl, etyl a metyl.

Alktrnoyloxyl s 2 až 4 atomy uhlíku představuje například butyrylox/1, propionyloxyl a acetoxyl.

Alkojqyl β 1 až 4 atomy uhlíku je například n-buto^l, sek.butox/l, ' isobutoxyl nebo terc.butonqry, isopropoxrl, propojí, etoxyl a meto^l.

HrdrojxralkyX s 1 až 4 atomy uhlíku je s výhodou monoth^rУrroyylLkyl s 1 až 4 atomy uilíku, - přičemž hydroxylová skupina je s výhodou v poloze elfa. Jako příklad se především jmenuje hydroxyneeyl.

Alkonx/kíurbonyl s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části obsahuje jako alkoxylovou skupinu například jeden z isomerních butanolů, isopropylalkohol, proprnnol, etanol nebo metanol.

N-Monoalkylkarbemoyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části obsahuje jako aminoskupinu s výhodou nižším alkoxylem nebo molo(n0žSí alkyl)minoskupinu nebo di(nižší alkyl) iminoskupinou substituované nižší jlkyltminl8kupiny s 1 až 4, zvláště s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části a s 2 až 4, zvláště 2 atomy uhlíku v alkylenové ččssi. Nesubbtituovaná nižší - alkylaminoskupina může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a obaluje například 1 až 7, zvláště 1 až 4 atomy uhlíku. Jako sekundární aminoskupiny se jmenuj dimetylaminootylaminoskippinia, dietylminoetyliminoskupina, butylaminoskupina, islpropylεmino8kupina, propyXamlnosskupima, etylιmiooskupioj nebo metylaminoskupina.

Ν,Ν-Dialkylkarbimoyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části obsahuje jako aminoslkipinu subatiuuovanou 2 stejrými nebo různými alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku- zvláště dimetylamino skupinu, di^ylmi-n^kupinu, ttylmttylιminlskupinu nebo dipropyltminoskupinu.

Nové sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti, především antipyretický a - protizáiětlivý účinek, - například vykazuj při zkoušce horečky vyvolané kvasinkami při orálním podání v dávce od 3 do 30 вд/kg na kryse zřetelný antipyretický účinek, stejně jako při zkoušce s kaolinovým edemem při orálním podání v dávce 3 až 100 mj/kg zřejmý protizántlivý účinek.

Protizánětlivý účinek je zvláště výrazný - u těchto sloučenin podle vynálezu: metyle8ttru kyseliny 5-benzoyl-6-hydrlxyindan-1-karboxylové, kyseliny 5-btnzoyl-6-hydrlxyindan-1-kjrboxyllvé, kyseliny 5-(l-chllrbtozlyl)-6-l'yrdrlxyindan-1-kjrblxylové, metyУe8ttrt kyseHny !-(o-chlorbenzoyl)-6-^yydroxyindjO-1-kjub)Oxylové a etylesteru kyseliny 5-benzoyl-б-hydrlxyiodшn-1-karboxylové, které maaí vždy účinnou dávku 3 m/kg p· o. nebo nižší. Tyto sloučeniny jsou také srovnatelně méně toxické.

čloučeniny podle vynálezu maaí dále pozoruhodný účinek snižu jcí lipidy v séru, zvláště metyle ster kyseliny 5-(p-toluoyl)-6-hydro:yindiMi-1-kerboxylové a metylester kyseliny 5-(0-^10^^2011)-6-11^0011^0^1)^^500110^, které u krysy p0 0rá1ním podiání vždy 10 mg/kg P· 0. způsobují pokles hladiny , trigliceridu v séru 0 21, popřípadě 0 27 %, a hladiny cho!ester01u v séru 0 24, popřípadě 0 36 %.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou proto používat jak0 léčiva a především jako oitiflogistika, popřípadě antirheumatika, antipyretika a mírná analgetika.

Vynález se předevěím týká:

sloučenin obecného vzorce I, kde jeden z obou zbytků Rj a Rg znamená popřípadě alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkooylem s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo halogenem substituovaný benzoylový zbytek, a druhý znamená vodík, hydroayl, alkano^^loo^^l s 2 až 4 atomy uhlíku nebe alkooyl s 1 až 4 atomy uhlíku, Rj znamená v0dík, R4 karboo^l, al^k00ykiarb0n^^l s 2 . až 8 atomy uhlíku v alk0oyl0vé části nebo karbamoylovou skupinu, která má jako aminoskupinu mormoHy lamino skupinu nebo diallyrlιminoskupint vždy s 1 až 4 atomy uhLíku, a n znamená 0 nebo 1 a m znamená 1 nebo 2·

Vynález se 0bžvláště týká:

sloučenin obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků R, a Rg znamená p0případě metylem, metooylem, a/nebo chlorem subistiu^c^^^Ený benzoyl a druhý v0dík nebo hydronyl, R3 znamená v0dík, R4 karboryl, al^k^0oykarb0n^^l s 1 až 4 atomy uhlíku v a1koχh1ové' části, jako metooykarb0nyl nebo et^0oykarb0n^^l nebo karbamoyl, n je 0 nebo 1 a m je 1;

sloučenin obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků R, a Rg znamená p0případě alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkooylem s 1 až 4 atomy uhlíku, jako metooylem nebo metylem nebo halogenem, jíko chlorem, jednonásobně stbstituolεný benzoyl a druhý znamená hydrtHyl, Rj znamená vodík, R4 karboxyl nebo alk0oykarb0nyl s 1 až 4 atomy uhlíku, n značí 0 a , m znamená 1.

Zejména ee vynález týká sloučenin obecného vzorce I, které se v příkladech·

Nové sloučeniny se mohou vyrobit podle o sobě'známých metod·

Může se například postupovat tak, že se na sloučeninu obecného vzorce IX, ^Rí ^r2

(II) kde jeden ze zbytků R1' a Rg* představuje vodík a druhý thenoylo:yl, Γ^0110Χ11, nebo benzcyloryl, popřípadě stb8tituolaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkooylem s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo halogenem, a m, n, Rj a R4 maaí shora uvedený význam, nebo se směs sloučenin obecného vzorce II, kde jeden ze zbytků Rj * a Rg* znamená vodík a druhý alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylooyl s 2 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyl a n, m, Rj a R4 maaí shora uvedený význam, nechá působit kyselina furan- nebo thiofenkarboxylová nebo kyselina benzoová, popřípadě substituovaná alkylem s . 1 až 4 atomy Uhlíku, alkoxylem s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo halogenem nebo arthydrid nebo ni trii jedné z těchto kyselin, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako halogenidu kovu, například chloridu hlinitého.

'

Aitydridy jmenovaných karboxylových kyselin jsou například symetrické anhydridy nebo smíšené anhydridy s ji rým i organickými tyselinami, například nižšími alkenkarboxylovými kyselinami nebo s organickými sulfonovými kyselinami, nebo předevšm s anorganickými kyselinami, například s halogenovodíkoiými tyselinami, jako například s kyselinou chlorovodí. kovou nebo kyselinou bromovodíkovou.

Svrchu uvedená reakce karboxylové kyseliny ve formě an^dridu nebo příoomné jako nitril se sloučeninou obecného vzorce II, popřípadě přeemyk na sloučeninu obecného vzorce I se může provádět obvyklým způsobem, například v přítomno ti chloridu hlinitého, bromidu hlinitého, fluoridu boritého, chloridu zinečnatého nebo chloridu antimonitého, jako Lewisovy tyseliny, přednostně v netečném rozpol tědle, jako v halogenovaném uhlovodíku, například v chlorbenzenu, tetrachlormetanu, dichlormetanu nebo tetrachloretanu, v sirouhlíku nebo v nitrobtnztnu a v případě potřeby při zavádění energie, například tepelné, při reakční teplotě mezi 0 a 150 °C, s výhodou mezi 0 a 100 °C, a/nebo fotochemické při přesmyku sloučenin obecného vzorce II, kdé jedním ze zbytků R' a R?' je vodík a druhým acyloxylová skupina RO- nebo RgO-.

V získaných sloučeninách se mohou v rozsahu vymezeného významu konečné látky zavádět, obměňovat nebo odštěpovat subзtltttntd.

Tak se například mohou převést navzájem karbojorl, al^k^oxyktarbon^^l s 2 až 8 atomy Vilíku v . alkoxylové části, karbsmoyl a Ν-mono-, popřípadě N,N-dial]y'lkabbmoyl vždy s 1 až 4 atomy Uhlíku.

Krboví se může esteri-fikovat reakcí s alkanolem s 1 až 7 atomy. uhlíku nebo reaktivním de^i^v^áie^m takového alkanolu, jako je například ester alkankarboxylové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku nebo dialkdllarbonát s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo ester ^ii^e^e^r^jl^íí kyseliny nebo sulfonové kyseliny, například ester kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, benzensulfonové, toluensulfonové nebo metansulfonové s aHanolem s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo s alkenem s 2 až 7 atomy uhlíku, na al^^oxyk^:rbo^^ s 2 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části.

Reakce s alksnolem s 1 až 7 atomy uhlíku se může provádět obvyklým způsobem, s výhodou v přítomno ti kyselého katalyzátoru, jako protonických kyselin, například kyseliny chlorovodíkové, bromovooíkové, sírové, fosforečné, borité, benzensulfonové a/nebo toluensulfonové, nebo Lewisovy kyseliny, například iortrifltrrid-éttrátt, v netečném rozpouštědle, zvláště v přebytku použitého alkoholu, a je-li třeba, v ' přítomnou činidla vážícího vodu a/nebo destilačnfo, například íz^^opccH^ odstrkováni reakční vody a/nebo při . . zvýšené teplotě.

Reakce s reaktiviím deriváeem alkanolu s 1 až 7 atomy uhlíku se provádět obvyklým' způsobem, přičemž se vychází z esteru kyseliny karboxylová nebo Vseliny uhličité, například v přítomnou kyselého katalyzátoru, jako jsou uvedeny svrchu, v netečném rozpouštědle, jako v éteru, například dletyléteru nebo v tetrahydrofuranu, v uhlovodíku, například v benzenu nebo v toluenu, nebo v halogenovaném uhlovodíku, například v trlchloretanu, tetrachloretanu, chloroformu, chloridu. uhličiéém nebo meeylencM.oridu, nebo v přebytku použitého derivátu alkoholu nebo odpooíddjícího alkoholu, přičemž je-li to žádoucí, například za aztotropicléhr rddettilríání reakční vody. Pokud se vychází z esteru kyseliny nebo sulfonová tyseliny, použije se kyseliny, která se má esterif Hov at, s výhodou ve formě solí, například solí sodných nebo draselných, a je-Н třeba, pracuje se v přítomno ti bazického kondenzačního činidla, jako anorganické zásady, například uhličitanu sodného.

draselného nebo vápenatého, nebo terciární organické dusíkaté báze, například trietylaminu nebo pyridinu, v netečném rozpouštědle, jako v jedné z výše uvedených terciárních dusíkatých bází nebo v polárním rozpouštědle, například v tris(dimetylamidu) kyseliny fosforečné a/nebo při zvýšené teplotě.

Reakce s alkenem s 2 až 7 atomy uhlíku se může provádět například v přítomnosti kyselého katalyzátoru, například Lewisovy kyseliny, jako například fluoridu boritého, kyseliny sulfonové, jako například kyseliny benzensulfonové, toluensulfonové, metansulfonové, nebo především bazického katalyzátoru, například silné zásady, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného, 8 výhodou v netečném rozpouštědle, jako v éteru, například v dietyléteru nebo v tetrahydrofuranu, v uhlovodíku, například v alkanu, benzenu nebo toluenu, nebo v halogenovaném uhlovodíku, například v tetrachlorete>g^, trichloretanu, chloroformu, metylenchloridu nebo chloridu uhličitém.

Karboxylové kyseliny se může dále převést reakcí s amoniakem nebo N-mono- nebo N,N-diaminem obsahujícím skupinu nebo skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, obvyklým způsobem, například dehydratací amoniové soli vzniklé jako meziprodukt, například azeotropickou destilací s benzenem nebo s toluenem nebo suchým zahříváním na karbamoyl, popřípadě alkylovaný N-mononebo N,N-diskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.

Svrchu popsané přeměny volné karboxylové skupiny na esterifikovanou nebo amidovanou karboxylovou skupinu se mohou provádět také tak, že se získaná kyselina obecného vzorce I nejprve obvyklým způsobem převede na reaktivní derivát, například pomocí halogenidu fosforu nebo síry, jako chloridu nebo bromidu fosforitého, chloridu fosforečného nebo thionylchloridu, na halogenld kyseliny nebo reakcí se shora uvedenými alkoholy nebo aminy na reaktivní ester, to znamená na ester se strukturami přitahujícími elektrony, jako je ester fenolu, thiofenolu, p-nitrofenolu nebo kyanmetylalkoholu, nebo na reaktivní amid, například na amid odvozený od imidazolu nebo 3,5-dimetylpyrazolu a získaný reaktivní derivát se potom obvyklým způsobem, například svrchu popsaným, nebo dále popsaným způsobem pro reesterifikaci, reamidaci, popřípadě vzájemnou přeměnou alkoxykarbonylových skupin s 2 až 8 atomy uhlíku a karbamoylových skupin, popřípadě substituovaných alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat s alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku, amoniakem nebo N-mono- nebo N,N-dialkylaminem vždy s 1 až 4 atomy uhlíku.

Alkoxykarbonyl s 2 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části se může převést obvyklým způsobem, například hydrolýzou v přítomnosti katalyzátoru, například silné zásady, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo alkalické zeminy, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného nebo silné kyseliny, jako minerální kyseliny, například kyseliny solné, sírové nebo fosforečné, nebo karboxylové kyseliny, například kyseliny octové, na karboxylovou skupinu nebo například reakcí s amoniakem nebo N-mono- nebo N,N-dialkylaminem vždy s 1 až 4 atomy uhlíku na odpovídající amidovanou karboxylovou skupinu.

Alkoxykarbonylová skupina s 2 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové Části se může reesterifikovat dále obvyklým způsobem, například reakcí s kovovou solí, jako se sodnou nebo draselnou solí jiného alkanolu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo s ním samotným v přítomnosti katalyzátoru, například silné zásady, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného, nebo silné kyseliny, jako minerální kyseliny, například kyseliny solné, sírové nebo fosforečné, nebo karboxylové kyseliny, například kyseliny octové, benzensulfonové nebo toluensulfonové, nebo Lewisovy kyseliny, například bortrifluoridéterátu na jinou alkoxykarbonylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části.

Amidovaná karbamoylová skupina, popřípadě substituovaná alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, se může přeměnit obvyklým způsobem, například hydrolýzou v přítomnosti katalyzátoru, například silné zásady, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické ze208141 miny, například hydroxidu nebo Uiličitirnu sodného nebo draselného, nebo silné kyseliny, jako mineeální kyseliny, například kyseliny - solné, sírové nebo fosforečné, na karboxylovou skupinu.

V získaných sloučeninách^se může dále navzájem přeměnit hydroxylová skupina a alkanoyloxylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku a alkoxylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku- R, nebo Rg·

Tak se například může e^t^t^r^if Ukovat volná hydroxylová skupina reakcí zejména funkčně obměněné kyseliny, například alkankarboxylové kyseliny s 2 až 4 atomy Uhlíku, na вИ^оу!oxylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo ltlrifikovat reakcí s alkylačním činideem s 1 až 4 atomy uhlíku na alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Funkčně obměněná alkankarboxylové kyselina s 1 až 4 atomy uhlíku je například anhydrid alkankarboxylové kyseliny s 2 až 4 atomy uhlíku, chlorid nebo bromid alkankarboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylketen s 2 až 4 atomy uh.íku, reaktivní ester alkankarboxylové kyseliny s 2 až 4 atomy uhlíku, to znamená ester se strukturou přitahující elektrony, například fenylester, (p-nitro)flnyllstlr nebo kyanMetyester alkankarboxylové kyseliny s 2 až 4 atomy uhlíku nebo N-alkanoylimidazol s 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové čáss± nebo -3,5-dimelylp_<yrazol.

Eterifikační činidla jsou například reaktivní esterifiowané alkanoly s 1 až 4 - atomy uhlíku, které jsou l8tlrifiOvvάny minerální kyselinou, například kyselinou jodovodíkovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo sírovou, nebo organickými sulfonovými kyselinami, například kyselinou p-t^oli^e^nsul^í^c^ snovou, p-brymbenzzlзulionovou, benzensulionovou, metansulfonovou, ltanuulfonovol nebo ltlnaulfonovou nebo fluorsuiOsnovol, jakož i dlazoB^-kan s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako alkylační činidla s 1 až 4 atomy uhlíku se jmeenu! například alkylchloridy, aHyljodidy, alkylbromidy, vždy s 1 až 4 atomy uhlíku, například meeyljodid, diaHy^^-fáty s 1 až 4 atomy uhlíku, například dimelylsulfát nebo dietylsuliát nebo ^€^13^1.fluorsllfosát, nižší alkllslliosáty, jako alkylsuliáty s 1 až 4 atomy uhlíku, například meetlsulfonát, p-·toljllssulfosát, p^^mbeme^^^^!, mmlansulfonát nebo stejně jako diazometan.

Reakce se může provádět obvyklým způsobem se shora jmenovanými funkčně obměněnými alkenovými kyselinami s 2 až 4 atomy uhlíku, popřípadě s alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku, při reakci s diazoalkany s 1 až 4 atomy uhlíku v netečném roepoultědll, jako v éteru, například v dle fléten nebo při reakci reaktivních es ferinova mých alkanolů s 1 až 4 atomy Uhlíku, například v příoomioosi bazických kondenzačních prostředků, jako anorganické zásady, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydroxidu nebo Uhličitanl sodného, draselného nebo vápenatého, nebo terciární nebo kvaatérní dusíkaté báze, například pyridinu, alf a-pUdinu, chinoH-nu, Уг^Уу aminu nebo У1УгвlУyaιmonljmhУd'Oxidu nebo eenzylУrlylylimonllιmhldroxidu a/nebo rozpouěyědla obvyklého pro tuto reakci, která také může spooívat v pooužtí přebytku aitydridu nebo chloridu alkanové kyseliny s 2 až 4 atomy uhlíku použitého pro ^τ-θι^Ι^Ι nebo přebytku například halogenidu nebo sulfátu alkanové kyseliny s I až 4 atomy uhlíku použitého pro lsteeiiiiaci a/nebo jako bazického kondenzačního činidla používané terciární dusíkaté báze, sapPílltd Уг11У11aminu nebo pyridinu, podle potřeby při zvýšené teplotě. Zvláště se doporučuje mmeylace pomocí meetljodidu v шmlalkoholu a draselného při teplotě bodu varu, stejně jako acylace pomocí hydridu nižší alkanové kyseliny při 50 až 150 °C nebo pomocí nižšího alkanoylchloridl v pyridinu nebo pyridinu a Уrlelytmisl při teplotách mezi -20 ±100 °C.

Naopak se také tlkoxllové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo především tlkanoyloxylové skupiny s 2 až 4 atomy uhlíku mohou přeměny na hydroxylová skupiny, například hydrolýzou. Přeměna se může provádět obvyklým způsobem. Přeměna alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uh.íku na hl<iroxylovou*skupisu se však může také provádět společně se svrchu popsanou reakcí výchozích látek obecného vzorce II, které obsáhlí ^^xylc^é skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako Rj ' nebo R>^z. Za drastických reakčních podmínek, například při použití chloridu hlinitého jako katalyzátoru, se přitom získají vedle nebo místo konečných látek obecného vzorce I, kde nebo R2 znamená alROxylovou skupinu s 1 ai 4 atomy žilíku, takt o<^]^<^i^:ída— jící sloučeniny, ve kterých R; nebo Rg je hydroxylovt skupina.

Jmenované reakce se mohou provádět popřípadě současně nebo postupně·a v lioovoltém pořadí.

Jmenované reakce se provádějí obvyklým způsobem v přítoшlotii nebo v nepřítomnooϋ ředidla, kondenzačního prostředku a/nebo katalyzátoru při snížené, norm^ní nebo zvýšené teplotě, popřípadě v · uzavřené nádobě. .

Podle těchto výrobních podmínek a výchozích látek se zís^í^aií popřípadě βοΙ^νοΓΓ^ konečné látky ve volné formě nebo ve formě svých sooi, které lze přem^nt navzájem obvyklým způsobem nebo přem^nt na jné sooi. Získaj se tak kyselé konečné látky, jako kyseliny karitxyltvt nebo hydroxamové, ve volné formě nebo ve formě svých s bázemi. Získané volné kyselé sloučeniny se mohou obvyklým způsobem, nappíklad reakcí s tdpρoídělícími bazickými prostředky převést s bázemi na sooi, například sooi s organickými aminy nebo kovové Jako kovové sooi přicházej v úvahu především sooi alkal^i^c^lých kovů a sooi kovů žíravých zemin, jako sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté sooi. Ze s^o^lí lze uvohút volné kyseliny obvyklým způsobem, například reakcí s kyselými prostředky. Rovněž tak se získaj bazické sloučeniny ve volné formě reakcí jejich sooí s kyselinami. Získané sooi s kyselinami se mohou o sobě známým způsobem, například s alkálieii nebo s ionexem převést na volné sloučeniny. Z nich lze získat sooi reakcí s organickými nebo anorganickými kyseeinarni, obzvláště s takovými, které jjsou vhodné pro tvorbu terapeuticky pou^telných sooí.

Z takových kyselin se jako příklady jmenují kyseliny hllogelovodíkovt, sírové, fosforečné, kyselina dusičná, chloristá, alifatické, eUcyklic^, nebo heterocckkické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako kyselina mavenní, octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, □mac^ová, hydrox^aleinová nebo p;y?tlhrozlová, fenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, anthranilová, p-hydroxy^benz^ová, salicylová nebo p-aminooslicylová, embonová, milansulfoltvá, etansi^lj^c^n^ová, hydroxyetansulfonová, ety^^^^^ová, hlltgllienzeenujfonová, tolunsulfonová, llřtaleosultonuvá nebo sulfanilová, βοΙΜώΟΙι, tryptofu, lysin nebo 1Г£1о1.1.

Tyto a jiné sooi se mohou použiva^t také k čištění nových sloučenin, například jestliže se volné sloučeniny převedou na své soU, tyto sooi se izolují a opět se převedou na volné sloučeniny. Následkem těsných vztahů mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich nutno rozumět v předcházejícím i následujícím textu pod volnými sloučeninami podle sm^u a účelu popřípadě také oappoíčldaící sooi.

Vynález se týká také takových forem provedení postupu, podle kterých se vychází ze sloučeniny získané jako meedprodukt v ktlrtíkkOiv stupni způsobu a provedou se chybnící kroky nebo se výchozí látka použije ve formě soH a/nebo rlcem^t^lj, popřípadě antipodů, nebo se tvoří zvláště za rukčních · podmínek.

Nové sloučeniny mohou být, vidy podle volby výchozích látek a pracovního postupu, ve formě jednoho nebo lěl^c^tlka možrých stereoisomerů, například s ohledem na polohu.Rj a Rg (polohová la^eete) nebo jako jejich sm^i a vidy podle počtu asyaeerických atomů uhlíku jako čisté optické isomery, například optické antipody, nebo jako istmelní smí^s, jako race^é^á^ty, diastereomerní nebo racemické síísí.

Získané stlrltisomθrní směěi, jako diastereomerní směsi nebo sm^ě^ji s polohovou isomerií a/nebo ra^cemLcké sd6ss, se mohou na základě fyziáálsCihemických ^zád^oetí složek dělit známým způsobem na čisté ·isomery, jako polohové isomery, nebo dilstereomlry nebo racemédy, jako polohové isomery, nebo diastereomery nebo racemáty, například chrtmílograaií a/nebo frakční kryetalizaci. Získané racemáty lze rozštípit známými metodami na optické antipody, například retarystalizací z ' opticky aktivního rozpouštědla, pomooí mikroorganismů nebo reakcí ' konečné látky s některou- opticky aktivní kyselinou, popřípadě bází, která tvoří _racemické soli, a oddělením tímto způsobem získaných solí, například na základě jejich různé rozpustnooti na diastereomery, ze kterých se mohou uvoonit antipody působením vhodného prostředku. Zvláště vhodné opticky aktivní kyseliny jsou například D- a -L-formy kyseliny vinné, di-o-toluylvinné, jablečné, mandlové, kafrsulfonové nebo chinové. S výhodou se izoluje účionOěší z obou antipodů.

Výhodné opticky aktivní báze jsou například brucin, strychnin, moorin, metylamin nebo alfa-feryletylmio nebo jejich krertérní amoniové báze. S výhodou se izoluje účirnější, popřípadě méně toxický z obou- antipodů.

Účelně se používají pro provedení reakcí podle vynálezu takové výchozí látky, které vedou ke skupinám konečných látek, zpočátku zvláStě- zmíněným i zvláště ke speciálně popsaným nebo zdůrazněným konečným látkm.

Výchozí látky jsou známé nebo se mohou, v případě, že jsou nové, v;yobit o sobě známými metodami. Výchozí redukuje oxoskupina ve látky obecného- vzorce II se mohou například získat, jestliže - se sloučenině obecného vzorce VI,

O (VII) n a m таjí uvedené významy.

kde

E , Rg , R3, R4,

Redukce oxoskupioy se může provádět podle Wooff-Kishnera převedením na hydrazon nebo semikurbazon. Reakce s alkoholátem alkalického kovu,-například s etylátem sodným, se provádí s výhodou pod tlakem a/nebo při zvýšené teplotě, nebo podle Huaang-Minlona zahříváním s hydrazinem a hydroxidem alkalického kovu ve vysokovroucím rozpo^tědl^ jako je dietylenglykol nebo dietyleigiLykolmonooetylééer, nebo působením vodíku ve stavu zrodu nebo vodíku katalyticky excitovaného, například - reakcí -kovu, jako zinku nebo železa, s kyselinou, například s kyselinou solnou nebo - octovou, nebo elementárního - vodíku v přítomno ti hydrogenačního katalyzátoru, jako paládia na uilí, a je-li třeba při zvýšeném tlaku a/nebo zvýšené teplotě.

Sloučeniny obecného vzorce VI, kde n značí 0, m je rovno 1 a Rg je vodík nebo alkyl, se mohou vyrobt, jestliže - se kondenzuje 3-Rí-4-R2*-beozаldelyd, popřípadě odpzvadelící ι^ιΙΙθοι^β^ο, s nižším alkyl-esterem kyseliny malonové, na získaný ester ís]^!^;^:Lí^C^€^o^e^].onové kyseliny se aduje Michaelovou adicí kyselina kyanovodíková, získaný ester - kyseliny alfa-tyaoo-alfl-Rg-3-R1 '-4-R2*-benzy]maloooaé se zimýeení a dekarbojorluje na kyselinu ietа-karioxy-betа-Rз-betl-(3-R1 ^-Rg'-penzyHovopionovou a u této sloučeniny se uzavře kruh pomocí kyseliny sírové nebo kyseliny po^^s^re^é po převedení na chlorid s chLoj^idem Hini^m.

Sloučeniny obecného vzorce VII, kde o značí 0, m je rovno 2 a R3 je vodík nebo alkyl, se mohou získat tak, že se alk^lester nebo oitrii kyselin llfl-Rз-аlfl-(3-R1^/-4-R2*’feloΊ)octové nechá reagovat s nitrHem nebo s al^^ste^m kyseliny akrylové a získaný oitril nebo lltyle8ter kyseliny gaeаakta·bo2Óýgeаm-(3-IR'-4-R2 '-fenyl)eáselné se zmýdení na odpovídající kyselinu gama-kurboxy-gama-Cl-Ri *-4R^2'-feayDmáseloou, která se cykLi zuje, například jako již bylo popsáno.

Sloučeniny obecného vzorce II, kde n je 1, se mohou déle získat, jestliže se vychází z odpovídajícího 1-iddírnonu, popřípadě ó-IR^-T-R^-alfa-tetralonu podle Reformackého a nechá reagovat s odpooídajícm alkyle starém alfa-kov-, napOíklad alfa-zinek-octové kyseliny na ester kyseliny indrn-, popřípadě 3,4-aihyarlnaftaleilctlíé, který se hydrogenuje a je-li třeba, zmýdlní a/nebo jným způsobem funkčně moodfikuje.

Analogickým způsobem se mohou sloučeniny obecného vzorce II, kde n značí 0, dále vyrobit reakcí shora uvedeného 1-indanonu, popřípadě alfj-tltralonu s uelУoχmotlУyntiiflnylf o sf omniem, hydrolýzou na aldehyd a oxidací.

Př svrchu uvedeném objasnění postupu pro výrobu výchozích látek msa! R, R ', R£, ^r2*, Rj R4, n, m, pokud není uvedeno jnr^ak, vždy již uvedené, zvláStě však výhodné významy.

Farnaakoogicky pou^telné sloučeniny podle vynálezu se m<^]^<^iu použžvat pro výrobu f arm^ae^e^tjických přípravků, na pi*· Hlad pro léčení horečky, revma aických lnemolnini, ne infekčních stavů zanícení a/nebo středně těžkých stavů bo^esi, které obaluj působivé množtví účinné látky společně nebo ve směsi s ' anorganickými nebo organickými, pevnými nebo kapaLný mi, farmacetnicky pou^telnými íooíčí, které jsou vhodné pro enteráání, například orální, nebo topikám podání. S výhodou se o⁰vtívíjí tablety nebo želatinové kapsle, které maaí účinnou látku společně se zřeSOTadly, jako je iapOíklad laktóza, dextróza, sacharóza, шап^Ио^ sooritol, celulóza a/nebo gLycin, a kluznými láHami, jako je infusobová hlinka, maatek, kyselina svarová nebo její soU, jako stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyetylung.ykol; tablety rovněž pojivo, jako je křemičitan. hořečnatý, škroby, jako k^nu^ičný, pšeničný, rýžový nebo želatina, tragant, οο^^θΙ^ο^, iatrtlmkarbo;χynelylceltlózп a/nebo polyíiiyloyrroladoi a jestliže je to žádoucí, látku O0daolrtící rozrušení tablety, jako škroby, п^, kyselinu alginoílu nebo její soU, jako iatritmajgiiát, enzymy, pojivá a/nebo šumivé směěi nebo absorpční prostředky, barviva, ochucovadla a sladiva.

Injekční přípravky jsou s výhodou i-so^nické vodné roztoky nebo suspenze, čípky nebo maatmi jsou v prvé řadě mastné emulze nebo suspenze. Famma komické přípravky se mohou sterlL^zovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako prostředky pro konzervaci a stabilizaci, smáčeHa a/nebo emuugááory, prostředky oodaooutící rozpuštění, soU pro regulaci osmoHckého tlaku a/nebo piťry. Tfto farmaceutické přípravky, které pokud je žádouuc, mohou obsahovat další f aruпceatleky hodnotné látky, se mohou vyrábět o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulaeiíeU nebo draž^ovacích postupů, a ^βε^ι^ί přibližně od 0,1 až do -5 %, zvláště asi od 1 do 50 % účinné látky. Doporučená dávka na den pro přiblžně -5 kg tlpllkre\iléUl jedince činí 25 až 250 mg.

Vynález je blíže popsán v nas^ád^cích případech. TeepLoty se tvádasí ve stupních С61з1п.

Příklad 1

K míchanému roztoku 20,6 g metylesteru kyseliny 6-06105x^1^^-1-karboxylové a 15,5 Ě beniOoУchUoria ve 200 ml absolutního uetyllnihUoriat se přidá při 20° v bezvodé atmosféře po částech 40 g jemně práškovitého chloridu hlinitého a nechá se dále míchat přes noc pří teplotě místnoosi. roztok se vylije na 500 g ledu a třikrát se extrahuje vždy

100 ml uetylenihhoriat. Organická fáze se postupně promuje 500 mL nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného, 2 N kyselinou solnou a vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a l<^J^E^j^:í ve vakuu. Z odparku krystalizuje s éterem a oetrlléleleu po zpracování s akti^ím uhlím metyle ster kyseliny 5-blnzoll-6-Uyaroxyinaan-1-kпrblχylové o bodu tání 89 až 91°.

Příklad 2

Roztok 8,2 g netylastoru kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylová ve 150 ml metanolu se smíchá s 20 ml 2 N louhu sodného a během 3 hodin ae vaří při zpětném toku· Potom ae odpaří ve vakuu do sucha a odparek ae rozdělí mezi 100 ml 2 N kyseliny solné a třikrát 100 ml metylenchloridu. Organická fáze ae promyje do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným, zpracuje ae a aktivním uhlím a odpaří ae ve vakuu· Z odparku krystalizuje s etanolem a petroléterem kyselina 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylová ve formě Žlutých destiček o bodu tání 185 až 187°·

Příklad 3

Roztok Ϊ2 g kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylová ve 100 ml n-butanolu a 8 kapek koncentrované kyseliny sírové ae vaří 6 hodin v bezvodé atmosféře při zpětném toku· Potom ae odpaří ve vakuu asi na 20 ml a odpařený zbytek ae rozdělí mezi třikrát 100 ml metylenchloridu a třikrát 100 ml vody. Organická fáze ae vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Z odparku krystalizuje v etanolu a petroléteru zastudena n-butylester kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylová ve formě žlutých destiček o bodu tání 43 až 44°·

Příklad 4

Analogicky jako v příkladu 3 se získá, vychází-li se z 12 g kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylová a kyselinou sírovou okyseleného etanolu, etylester kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylová ve formě žlutých destiček o bodu tání 83 až 84°·

Příklad 5

Za bezvodých podmínek se к míchané suspenzi 66,8 g jemně práškového chloridu hlinitého ve 100 ml metylenchloridu přikape při 0 až 10° nejprve pomalu roztok 20,6 g metylesteru kyseliny 6-metoxyindan-1-karboxylová v malém množství metylenchloridu a potom 46,3 g p-metylbenzoylchloridu, takže reakční směs slabě vře při zpětném toku. Po skončeném přidávání se 3 1/2 hodiny dále zahřívá к varu. Potom se nechá ochladit na teplotu místnosti, vylije se na 500 g ledu a dvakrát se extrahuje 500 ml metylenchloridu. Organická fáze se promyje do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu (nakonec za vysokého vakua)< Z odparku krystalizuje v éteru a petroléteru za studená metylester kyseliny 5-(p-toluoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylová, který po opětovné krystalizaci z etanolu a petroléteru taje při 74 až 76°.

Příklad 6

Analogicky jako metodou popsanou v příkladu 2 se získá, vychází-li se z 6,5 g metylesteru kyseliny 5-(p-toluoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, kyselina 5-(p-toluoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylová ve formě žlutých krystalů o bodu tání 186 až 188° (z éteru).

Příklad 7

Analogicky jako metodou popsanou v příkladu 5 se získá, vychází-li se z 19 g metyΙο steru kyseliny 6-metoxyindan-1-karboxylové a 48 g p-chlorbenzoylchloridu, metylester kyseliny 5-(p-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylová o bodu tání 96 až 98° (z éteru a petroléteru).

206141

Přiklade

Analogicky jako metodou popsanou v příkladu 2 se získá, vychází-li se z 10 g metylesteru kyseliny 5-(p-cálorbeníoyl)-6-lyrdroxyindan-1~karboxylová, kyselina 5-(p-chlorbenzoyl)-6-áydroxyindan-1-karboxylová ve formě tmavě žlutých krystalů o bodu tání 187 až 189° (z éteru a petroléteru)· ’

Příklad 9

Roztok 10 g meeyCesteru kyseliny 5-benzoyl-6-áydroxyindan-1-karboxylové ve 100 ml acetanhydridu se zahřívá 4 hodiny za bezvodých podmínek k zpětnému toku· Potom se odprfí ve vakuu do sucha· Odpearek se přidá k 200 ml toluenu a odpcařuje se ve vakuu· Deetilací odparku ve vysokém vakuu se dostane při bodu varu 195 až 200°/8 Pa vroucí frakce metylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-acetoxyindan-1-karboxylové ve formě bezbarvého oleje·

Příklad 10

Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 1, se získá, vychází-li se z 15,5 g meeyCesteru kyseliny ^-me^t^j^x^y^i^ť^En^-l-kai^b^oxylové a 33 g chloridu kyseliny thiofen-2-karboxylové po chromátografickém čištění surového produktu na 300 g silikagelu s met^l^l^i^c^l^hl^i^idem jako elučním prostředkem, meeyCester kyseliny 5-thenoyl-6-hyrdroxyindan-1-ker*boxylové o bodu tání 111 až 113° (z éteru a petroléteru)·

Přikladl! _w

Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 2, se získá, vychází-li se ze 4,0 g meeyCesteru kyseliny 5-thenoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové a 20 ml 2 N louhu sodného v 50 ml metanolu, kyselina 5-thenoyl-6-hcrdroxyindan-1-karboxylová o bodu tání 183 až 184° (z etylacetátu a petroléteru)·

Piíkli^d 12

Analogický^ způsobem, jako je popsán v příkladu 2, se získá, ^Уу!^^11 se ze 14,5 g meeylesteru kyseliny 6-metooxyindan-1-karboxylové a 36,8 g o-chlorbenzoylclhlloridu, me;^y.ester kc^s®liny 5-(o-chlorbeníoyl)6 6h^cpdroxyindal-1~kεr'boxylové o bodu tání 78 až 80° (z éteru a petroléteru)·

Příklad 13

Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 2, se získá, vyyhází-li se z 8,7 g meeyCéteru kyseliny 5-(o-hhlorbenzoyl)6 6á]ydlroJyiLndsn-1-ker'box:ylové a 27 Ol 2. N louhu sodného ve 100 ml meeanolu, kyselina 5-(o-chlorbeníoyl)-6á]yrdroxyindan-1-ksrboxylovZ o bodu tání 188 až 190° (z etylacetátu a petroléteru)·

P ř í k 1 a d 14

K 33 g jemně práškového chloridu hlinitého se přidává při - -10° za vyloučení vlhkooti pomalu roztok 10,3 g meeyCesteru kyseliny 6-metooxyindan-1-karboxylové ve 200 ml absolutního meeylenchhoridu· K získané suspenzi se přikape za při -10 až -5° během 1 hodiny g benzoyCchloridut Po skončeném přidávání se 1 hodinu dále míchá při -10 až -5°· Reakční směs se potom vylije na 200 g ledu a třikrát se extrahuje vždy 50 ml metylenchloridu. Organické fáze se spojí, dvakrát promyjí vždy 200 ml vody, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Přebytečný benzylchlorid se oddestiluje za sníženého tlaku při 100°· Z destilačního zbytku krystalizuje po tření s etanolem a éterem metylester kyseliny 5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylové o bodu tání 107 až 109°.

Příklad 15

Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 2, se získá, vychází-li se z 4,7 g metylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylové a 20 ml 1 N louhu sodného v 50 ml metanolu, kyselina 5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylové o bodu tání 126 až 128° (z éteru a petroléteru). >

Příklad 16

К roztoku 3,0 g metylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové ve 20 ml absolutního dimetylsulfoxidu se přidá 0,45 g paraformaldehydu a 0,4 ml benzyltrimetylamoniumhydroxídu (40% v metanolu) a míchá se s vyloučením vlhkosti 3 hodiny při 80°. Potom se nechá ochladit na teplotu místnosti, reakční směs se smísí se 100 g ledu, kyselinou octovou se upraví na pH 7 a třikrát se extrahuje vždy 50 ml éteru. Organické fáze se spojí, promyjí do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu do sucha.. Získá se metylester kyseliny 1-hydroxymetyl-5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové ve formě žlutého oleje (iC-spektrum, v CHgClgí 3 600 cm“¹, 1 725 cm“¹).

Příklad 17

Roztok 2,8 g metylesteru kyseliny 1-hydroxymetyl-5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové v 12 ml 2 N louhu sodného a 50 ml metanolu se 5 hodin zahřívá při zpětném toku. Potom se odpaří ve vakuu na objem asi 10 ml a odpařený zbytek se rozdělí mezi dvakrát 50 ml vody a 50 ml éteru. Vodné fáze se spojí, okyselí se koncentrovanou kyselinou solnou na pH 1 a dvakrát se extrahuje, vždy 50 ml éteru. Organické extrakty se promyjí do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu do sucha· Chromatografie odparku na 100 g silikagelu s éterem, jako elučním činidlem, poskytuje čistou kyselinu 1-hydroxymetyl-5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylovou ve formě žlutých krystalů o bodu tání 104 až 110°.

Příklad 18

К roztoku 8 g metylesteru kyseliny indan-l-karbonylové a 8,2 g benzoylchloridu ve 100 mililitrech sirouhlíku se přidá při míchání v bezvodé atmosféře po částech 18 g jemně práškového chloridu hlinitého. Po ukončeném přidávání se 2 hodiny zahřívá к zpětnému toku. Potom se nechá ochladit na teplotu místnosti, reakční směs se vylije na směs 100 g ledu a 50 ml koncentrované kyseliny solné a dvakrát se extrahuje vždy 100 ml éteru. Organické fáze se spojí, dvakrát promyjí vždy 100 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Destilace odparku ve vysokém vakuu poskytne ve frakci vroucí při 165 až 170°/6,67 Pa metylester kyseliny 6-benzoylindan-1-karboxylové.

Přiklad 19

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladu 2, se získá,.vychází-li se ze 13 g metylesteru kyseliny 6-benzoolindan-1-karboxylová a 75 ml 2 N louhu sodného v 500 ml metanolu, kyselina 6-benzooyindan-1-karboxylová o.bodu varu 200^o/5,3 Pa, ve formě žlutavého viskózního oleje.

Příklad 20

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladu 2, se získá, vychází-li se z 10 g meeylesteru kyseliny 5-benzoyy- a 6-benzoylindan-1-ohtové a 30 ml 2 N louhu sodného v 300 ml metanolu, kyselina 5-benzooy-, popřípadě 6-benzoylindan-1-octová o bodu tání 133 až 135° (z éteru a peeroléteru).

Výchozí látka se získá takto:

K roztoku 10,8 g benzoylcháoridu a 11,25 g met^2.a^’teru kyseeiny indan-1-ohtové ve 120 mililtteech absolutního sirouhlíku se přidá za míchání v bezvodé atmooféře po částech 22,9 g jemně práSkového chloridu hliniéého. Po ukončeném přidávání se nechá dále 1 hodinu míchat při teplotě místnooti. Potom se reakční směs vylije na 500 g . ledu a extrahuje se dvatarát vždy 150 ml éteru. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síraeem sodným a odped^í ve vakuu. Deesilací odparku ve vysokém vakuu se získá ve frakci o bodu varu 165 až 170° na 5,3 Pa směs meeylesteru kyseliny 5- a 6-btnzoylindan-1-yctyvé.

Příklad 21

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladu 1, se získá, ^^<^c^há^-í-i se ze 6 g meeylesteru kyseliny 6-mmtoзq(indan-1-octové a 11,5 g benzoylcháoridu, metyltsttr kyseliny 5-btnzoyl-6-hydryχyindan-1-Уhtyvé o bodu varu 185 až 185^o/5,3 Pa (žlutý olej). .

Příklad 22 .

Obdobným způsobem, jako je popsán v příkladu 2, se získá, vychááí--i se ze 7,5 g meeyltsttru kyseliny 5-btnzoyl-6-hydryχyindan-1-УCtУvé a 50 ml 2 N hydroxidu sodného ve 300 ml meeíaiolu, kyselina 5-btnzoyl-6-hydryχyindan-1-Уctyvá o bodu tání 148 až 150° (z éteru a petroléteru).

Příklad 23

Roztok 1,4 g kyseliny 5-btnzoyl-6-hydryχyindan-1-yctyvé ve 300 ml absylutního metanylu se smísí s 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové a za vyloučení vody se zahřívá 8 hodin při zpětném toku. Potom se odpeař ve vakuu na objem 5 ml a reakční směs se rozdělí meei 20 ml vody a dvakrát 20 ml éterem. Organické fáze se sppjí, pro^jí do neuurální reakce, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Dc^íIicí odparku ve vysokém vakuu se získá ve frakci vroucí při 1800/5,3 Pa meeyltsttr kyseliny 5-btnzoyl-6-hydryχyindan-1-Уhtyvé jako žlutý olej, který je identický s produktem popsaným v příkladu 21.

Příklad 24

К roztoku 10 g etylesteru kyseliny 6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftyloctové v 50 ml absolutního metylenchloridu se přidá za míchání při 5° po částech 26,6 g jemně práškového chloridu hlinitého a potom 16,9 g benzoylchloridu tak pomalu, že reakční roztok slabě vře při zpětném toku. Po ukončeném přidávání se nechá 30 minut dále vařit, ochladí se na teplotu místnosti a reakční smšs se vylije na 300 g ledu. Třikrát se extrahuje vždy 100 ml metylenchloridu, organické fáze se promyjí do neutrální reakce, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha ve vakuu. Chromatografie odparku na 500 g silikagelu s metylenchloridem jako elučním činidlem poskytuje etylester kyseliny 6-hydroxy-7-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftyloctové o bodu varu 190°/5,3 Pa.

Příklad 25

Analogickým způsobem, jako se popisuje v příkladu 2, se získá, vychází-li se z 5,5 g etylesteru kyseliny 6-hydroxy-7-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalenoctové a 20 ml 2 N louhu sodného ve 250 ml etanolu, kyselina 6-hydroxy-7-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftyloctová ve formě žlutých krystalů o bodu tání 118 až 120° (z éteru a petroléteru)·

Příklad 26

К suspenzi 440 mg natrimhydridu (58% v minerálním oleji) v 6 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá pod dusíkovou atmosférou při míchání během 30 minut roztok 2,36 g metylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové v 6 ml absolutního tetrahydrofuranu, přičemž nastane silný vývoj plynu. Po skončeném přidávání se přidá ještě jednou 440 mg natriumhydridu (58% v minerálním oleji) a 1 ml metyljodidu a nechá se dále míchat 30 minut při 40°. Reakční směs se potom opatrně nalije na 50 g ledu a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml chloroformu. Organické fáze se spojí, po sobě promyjí studeným nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Chromatografie odparku na 30 g silikagelu s benzenem a etylacetátem v poměru 10:1 jako elučním činidlem poskytne ve formě bezbarvého oleje metylester kyseliny 1-metyl-5-benzoyl6-metoxyindan-1-karboxylové (hmotové spektrum: = 324).

Příklad 27

К suspenzi 440 mg natriumhydridu (58% v minerálním oleji) v 6 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá pod dusíkovou atmosférou při 45° za míchání roztok 0,75 ml metyljodidu a potom během 30 minut roztok 2,36 g metylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindankarboxylové v 6 ml absolutního tetrahydrofuranu, přičemž nastane silný vývoj plynu. Po skončeném přidávání se přidá ještě jednou 440 mg natriumhydridu (58% v minerálním oleji) s 1 ml metyljodidu a nechá se dále míchat 30 minut při 40°. Reakční směs se potom opatrně nalije na 50 g ledu a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml chloroformu. Organické fáze se spojí, po sobě promyjí studeným nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Chromatografie odparku na 30 g silikagelu s benzenem a etylacetátem v poměru 10:1 jako elučním činidlem poskytne jako bezbarvý olej metylester kyseliny 1-metyl-5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylové (hmotové spektrum: = 324).

Příklad 28

Analogickým způsobem, jako se popisuje v příkladu 2, se získá, vychází-li se z 0,4 g metylesteru kyseliny 1-metyl-5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylové a 5 ml 2 N hydroxidu sodného v 15 ml metanolu, kyselina 1-metyl-5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylová o bodu tání 135 až 137° (z éteru a petroléteru).

Příklad 29

Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 1, se získá, vychází-li se z 5,1 g metylesteru kyseliny 5-metoxyindan-1-karboxylové a 10,5 g benzylchloridu, metylester kyseliny 5-hydroxy-6-benzoylindan-1-karboxylové.

Výchozí látka se může získat například takto:

К roztoku ochlazenému na 0°, který obsahuje 8,1 g 5-metoxyindan-1-onu a 11,7 g p-toluensulfonylmatylisokyanidu ve 120 ml dimetoxyetanu, se za míchání přikape pod bezvodou atmosférou během 20 minut roztok 1,38 g sodíku ve 30 ml absolutního etanolu a 60 ml dimetoxyetanu. Po ukončení přidávání se nechá stát 30 minut při 0 až 5° a potom se dále míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, přidá se 300 ml vody a třikrát extrahuje, vždy 300 ml éteru. Organická fáze se promyje do neutrální reakce, vysuší síranem sodným a ve vakuu odpaří do sucha. Destilací odpařeného zbytku ve vysokém vakuu a chromatografií frakce vroucí při 120 až 150° při 20,0 Pa na 120 g silikagelu s metylenchloridem jako elučním činidlem se dostane nitrii kyseliny 5-metoxyindan-1-karboxylové ve formě zažloutlého oleje.

Roztok 5,5 g shora uvedeného nitrilu v 9 g metanolu a 9 g koncentrované kyseliny sírové se zahřívá 7 hodin za míchání při zpětném toku. Směs se potom ochladí na teplotu místnosti, přidá se 50 g ledu a dvakrát extrahuje vždy 50 ml metylenchloridu. Organická fáze se promyje do neutrální reakce, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odpařený zbytek se destiluje, přičemž vzniklý metylester kyseliny 5-metoxyindan-1-karboxylové přechází jako frakce vroucí při 120°/12 Pa.

Příklad 30

5,3 g metylesteru kyseliny 5-hydroxy-6-benzoylindan-1-karboxylové se rozpustí v 50 ml éteru a 5 minut se intenzívně třepe s 20 ml 2 N hydroxidu sodného. Potom se vodná fáze oddělí, okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a dvakrát extrahuje vždy 50 ml éteru. Éterické extrakty se spojí, promyjí do neutrální reakce, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Z odpařeného zbytku vykrystalizuje po přidání éteru a petroléteru kyselina 5-hydroxy-6-benzoylindan-1-karboxylové, která je ve formě nažloutlých krystalů o bodu tání 135 až 137°.

Příklad 31

Analogicky, jako je popsáno v příkladu 1, se získá, vychází-li se z 10,3 g metylesteru kyseliny 6-metoxyindan-1-karboxylové a 19,5 g chloridu kyseliny furan-2-karboxylové, metylester kyseliny 5-furoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové o bodu tání 101 až 102° (z éteru a petroléteru).

Příklad 32

Analogicky, jako je popsáno v příkladu 1, se získá, vychází-li se z 11,9 g metylesteru kyseliny 6-metoxyindan-1-karboxylové a 30,6 g 2,6-dichlorbenzoylchloridu, metylester kyseliny 5-(2,6-dichlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové o bodu tání 130 až 133° (z éteru a petroléteru).

Příklad 33

Analogicky, jako je popsáno v příkladu 30, se získá, vychází-li se z 5,1 g metylesteru kyseliny 5-(2,6-dichlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, kyselina 5-(2,6-dichlorbenzoyl )-6-hydroxyindan-1-karboxylové o bodu tání 233 až 235° (z otylesteru kyseliny octové a petroléteru).

Příklad 34

Analogicky, jako je popsáno v příkladu 1, se získá, vychází-li se z 20,4 g metylesteru kyseliny 6-metoxyindan-1-karboxylové a 54,7 g m-chlorbenzoylchloridu, metylester kyseliny 5-(3-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové o bodu tání 75 až 77° (z éteru a petroléteru).

Příklad 35

Analogicky, jako je popsáno v příkladu 2, se získá, vychází-li se z 14,15 g metyΙο steru kyseliny 5-(3-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, kyselina 5-(3-chlorbenz* oyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové o bodu tání 159 až 161° (z etylacetátu a petroléteru).

Příklad 36

Analogicky, jako je popsáno v příkladu 1, se získá, vychází-li se z 20,4 g metylesteru kyseliny 6-metoxyindan-1-karboxylové a 47,5 g 2-fluorbenzoylchloridu, metylester kyseliny 5-(2-fluorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové o bodu tání 97 až 98° (z éteru a petroléteru).

Příklad 37

Analogicky, jako je popsáno v příkladu 1, se získá, vychází-li se z 15,3 g metylesteru kyseliny 6-metoxyindan-1-karboxylové a 29 g 2-metylbenzoylchloridu po frakční destilaci surového produktu ve frakci vroucí při 215 až 220°/1,3 Pa, metylester kyseliny 5-(2-metylbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové o bodu tání 60 až 61° nebo 73 až 74° (v závislosti na krystalové modifikaci).

Příklad 38

Analogicky, jako je popsáno v příkladu 2, se žíská, vychází-li se z 3,2 g metylesteru kyseliny 5-(2-metylbensoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, kyselina 5-(2-metylbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylová o bodu tání 169 až 170° (z éteru a petroléteru).

Příklad 39

Analogicky, jako je popsáno v příkladech 1 až 38, se může dále vyrobit metylester kyseliny 5-(4-metoxybenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání: 92 až 94°, kyselina 5-(4-metoxybenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání: 184 až 186°, kyselina 2-(4-fluorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání: 178 až 180°, N-metylamid kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání: 183 až 185°,

N-etylamid kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindwi-1-kM?botylové, bod táni: 187 až 189°, zinečnatá sůl kyseliny 5-ben^ooyl-6-hydroχyindan-1-kaгboχllové, bod tání: nad 200°, kyselina 6-benízyl-7-^wlгooyl1_t2,3,4-tetríhydronía?talen-11-karboxylová, bod tání: 163 až 165°, a meeyiester tyseeiny 6-benzoyl-7-^цгddooyl112,3,4-tet,rεdlldrynaťt,alen-1-karboxylové, bod tání: 90 až 91°.

Příklad 31

Tablety obeshující 100 mg účinné látky následujícího složení se vyrobí obvyklým způsobem.

Složení:

kyselina 5-benzoyl-6-hydroxyindhn-1-

-karboxylové	100 mg
pšeničný škrob	73 mg
mléčný cukr	50 mg
koloidní kyselina - křemičitá	13 mg
maatek	12 mg
stearát hořečnatý	2 mg

250 mg

Výroba:

tyseeina 5-benzoyl-6-Uldгyχyindhn-1-khrboxylová se smísí s částí pšeničného škrobu, mléčného cukru a koloidní kyseliny křemičité a směs se protlačí sítem. Daaší část pšeničného škrobu se opracuje na maz s pět,n^«so<^l^iý^m mioostvím vody na vodní lázni a prášková směs se s tímto mazem hněte, až vznikne slabě plastická hmota.

Plastická hmota se protlačí sKem o velkosti ok asi 3 mm, suší se a získaný suchý granulát se ještě jednou protlačí sKem Potom se přimíchá zbývaaící pšeničný škrob, mastek a stearát hořečnatý a směs se slisuje do tablet o UmУníУSi 250 mg, které jsou opatřeny zářezy pro přelomení.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1 .· Způsob výroby substipovaných beníZУclloalktnylkhrbyχllУvVcU. kyse^n a popřípadě jejich esterů a amidů obecného vzorce I, (1) kde jeden z obou zbytků Rj a Rg znamená furУllУaV nebo tUtnyylový zbytek, nebo benzeylový zbytek, popřípadě subs tipovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, aikoxylem s 1 až 4 atomy uhLíku a/nebo halogenem, a

206141 druhý znamená vodík, hydroxyl, alkoxyls 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyl s 2 až 4 atomy uhlíku,

R3 znamená vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

R4 znamená karboxyl, alkoxykarbonyl a 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoyl nebo N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylkarbamoyl vždy a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, m znamená 1 nebo 2 a n znamená 0 nebo 1, ve volné formě nebo ve formě jejich solí, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II, kde jeden ze zbytků R|* a R₂* představuje vodík a druhý thenoyloxyl, furoyloxyl, nebo benzoyloxyl, popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo halogenem, a m, n, R^ a R4 mají shora uvedený význam, nebo ae směs sloučenin obecného vzorce II, kde jeden ze zbytků R|' a R₂' znamená vodík a druhý alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyl 8 2 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyl a m, n, Rj a R4 mají shora uvedený význam, nechá působit kyselina furan- nebo thiofenkarboxylová nebo kyselina benzoová, popřípadě substituovaná alkylem в 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo halogenem, nebo anhydrid nebo nitrii jedné z těchto kyselin, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, a popřípadě se v získané sloučenině alkoxykarbonylová skupina s 2 až 8 atomy uhlíku R4 převede na karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylem 8 1 až 4 atomy uhlíku, nebo na jinou alkoxykarbonylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, nebo se karbamoylová skupina, popřípadě substituovaná alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, převede na karboxylovou skupinu a/nebo se karboxylové skupina převede na alkoxykarbonylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinu popřípadě substituovanou alkylem в 1 až 4 atomy uhlíku, nebo se popřípadě v získané sloučenině převede vodík značící R^ na alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo se popřípadě v získané sloučenině převede hydroxylová skupina Rj nebo R₂ na alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxylovou skupinu 8 2 až 4 atomy uhlíku nebo se alkoxylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxylová skupina a 2 až 4 atomy uhlíku značící R| nebo R₂ převede na hydroxylovou skupinu a/nebo se získaná isomerní směs rozdělí na čisté iaomery a/nebo se získané racemáty rozštěpí na optické antipody a/nebo se získané soli převedou na volné sloučeniny nebo se získané volné sloučeniny převedou na jednu z jejich solí.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, kde jeden ze zbytků Rj* a R₂* znamená vodík a druhý značí vodík nebo alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat s nitriiem nebo anhydridem kyseliny furan- nebo ťhiofenkarboxylové nebo s nitrilem nebo anhydridem kyseliny benzoové, popřípadě substituované alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylem s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo halogenem.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se přesmykuje sloučenina obecného vzorce II, kde jeden ze zbytků R| ' a Rj* znamená vodík a druhý značí furoyloxyl nebo thenoyloxyl, nebo benzoyloxyi popřípadě substituovaný alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo halogenem.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se pracuje v přítomnosti chloridu hlinitého.
5· Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků R| a Rg znamená popřípadě metylem, metoxylem, chlorem a/nebo trifluormetylem substituovaný benzoyl nebo thenoyl a druhý apetoxyl nebo hydroxyl, Rj znamená vodík, R4 znamená popřípadě alkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku esterifikovaný karboxyl nebo karbamoyl, n je 0 nebo 1 a m je 1·
6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků R] a R2 znamená popřípadě nižším alkylem nebo nižěím alkoxylem až do 4 atomů uhlíku, trifluormetylem nebo halogenem jednonásobně substituovaný benzoyl a druhý znamená hydroxyl, Rj znamená vodík, R4 znamená popřípadě nižším alkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku esterifikovaný karboxyl, n je 0 a m je 1.
7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků R^ a Rg znamená benzoyl, thenoyl nebo pyridyl a druhý znamená hydroxyl, Rj znamená vodík, R4 znamená popřípadě nižším alkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku esterifikovaný karboxyl, n je 0 a m je 1.
8. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se vyrábí metylester kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové.
9. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se vyrábí kyselina 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové.
10. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se kyseliny 5-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové.