CS208144B2 - Způsob výroby nových substituovaných benzocykloalkenylkarboxylových kyselin a popřípadě jejich esterů nebo amidů - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných benzocykloalkenylkarboxylových kyselin a popřípadě jejich esterů a amidů obecného vzorce X,

kde jeden z obou zbytků

R, a R₂ znamená furoylový nebo thenoylový zbytek nebo benzoylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo halogenem, a druhý znamená vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkonoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku,

Rj znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R4 znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylovou, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

ra znamená 1 nebo 2 a n znamená 0 nebo 1, ve volné formě nebo ve formě jejich solí.

Acylový zbytek R] nebo R₂ je zvláště benzoyl, který je popřípadě několikrát nebo především jednou substituován alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, například metylem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například metoxyskupinou, a/nebo halogenem, například chlorem, bromem nebo fluorem, nebo nesubstituovaný thenoylový zbytek.

Alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku má například přímý nebo rozvětvený řetězec, stejně jako je vázaný v libovolné poloze. Příkladem alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, vázaným stejně tak v libovolné poloze, je n-butyl, sek.butyl, isobutyl nebo terč.butyl, isopropyl, propyl, etyl nebo metyl.

Alkanoyloxyskupinou s 2 až 4 atomy uhlíku je například butyryloxy-, propionyloxy- a acetoxyskupina.

Alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku je například η-butoxy-, sek.butoxy-, isobutoxynebo terč.butoxy-, isopropoxy-, propoxy-, etoxy- nebo metoxyskupina.

Hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku je například monohydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž hydroxylová skupina je s výhodou v poloze alfa. Jako příklad se především uvádí hydroxymetylová skupina.

Alkoxykarbonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části obsahuje jako alkoxylovou část, napřiklad jednu z isomerních butoxy-, isopropoxy-, propoxy-, etoxy- nebo metoxyskupinu.

N-lionoalkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části obsahuje jako aminoskupinu s výhodou nižší alkoxyskupinou nebo nižší mono- nebo dialkylaminoskupinou substituovanou alkylaminoskupinu s 1 až 4, zvláště 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části a s 2 až 4, zvláště 2 atomy uhlíku v alkylenové části. Nesubstituovaná nižší alkylaminoskupina může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje například 1 až 7, zvláště 1 až 4 atomy uhlíku. Jako sekundární aminoskupiny se jmenují dimetylaminoetylaminoskupina, dietylaminoetylaminoekupina, butylaminoskupina, isopropylaminoskupina, propylaminoskupina, etylaminoskupina nebo metylaminoskupina.

N,N-Dialkylkarbamoyíové skupina vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části obsahuje na aminoskupině dva stejné nebo různé alkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku; jde zvláště o dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, etylmetylaminoskupinu nebo dipropylaminoskupinu.

Nové sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti, především antipyretický a protizánětlivý účinek. Například vykazují při zkoušce horečky vyvolané kvasinkami při prálním podání v dávce od 3 do 30 mg/kg na kryse zřejmý antipyretický účinek, stejně jako při zkoušce na kaolinový edem po orálním podání v dávce 3 až 100 mg/kg zřetelný protizánětlivý účinek.

Protizánětlivý účinek je zvláště významný u těchto sloučenin podle vynálezu:

metylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, kyseliny 5-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, metylesteru kyseliny 1-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové a etylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, které vždy mají účinnou dávku ED30-40 3 mg/kg P· o· nebo nižSí. Tyto sloučeniny jsou také srovnatelně málo toxické.

Sloučeniny podle vynálezu mají dále pozoruhodný účinek snižující sérumlipid, zvláětě metylester kyseliny 5-(p-toluoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové a metylester kyseliny 5-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, které u krys po orálním podání vždy 10 mg/kg p. o. snižují hladinu sérumtriglyceridů o 21 nebo 27 % a hladinu sérumcholesterolu o 24 nebo 36 %.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat jako léčiva, především jako antiflogistika, popřípadě antirheumatika, antipyretika a mírná analgetika.

Vynález se především týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, kde jeden z obou zbytků R, a R₂ znamená benzoylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo halogenem, a druhý znamená vodík, hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Rj znamená vodík, R4 znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo karbamoylovou skupinu, která jako aminoskupinu obsahuje mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části n znamená 0 nebo 1 a m znamená 1 nebo 2.

Obzvláště se vynález týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků R, a R₂ znamená popřípadě metylem, metoxyskupínou a/nebo chlorem substituovanou benzoylovou skupinu a druhý znamená vodík nebo hydroxyskupinu, Rj znamená vodík, R4 znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako metoxy- nebo etoxykarbonylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu, n je 0 nebo 1 a m je 1;

sloučenin obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků Rj a R₂ znamená popřípadě alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako metoxyskupínou nebo metylem, nebo halogenem, jako chlorem, jednonásobně substituovanou benzoylovou skupinu, a druhý znamená hydroxyskupinu, R3 znamená vodík, R4 znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, n je 0 a m je 1;

Zejména se vynález týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, které se zmiňují v příkladech.

Nové sloučeniny se mohou vyrábět podle metod o sobě známých.

Nové sloučeniny se mohou vyrobit tak, že se ve sloučenině obecného vzorce II,

kde

R,, R₂, R3, m a n mají shora uvedený význam

Z znamená formylovou skupinu přítomnou popřípadě v hydratované formě, hydroxymetylovou skupinu, která je popřípadě esterifikované, například kyselinou chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou, karboxykarbonylovou skupinu, která je popřípadě funkčně obměněná nebo styrylovou skupinu,

208144 4 skupina Z oxiduje reakcí s obvyklým oxidačním činidlem na karboxylovou skupinu.

Oxidace skupiny Z na volnou karboxylovou skupinu se může provádět obvyklým způsobem, například pomocí běžného oxidačního prostředku, jako například pomocí anorganického oxidačního činidla, jako uhličitanu stříbrného, s výhodou na povrchově aktivní látce, například na křemelině, nebo pomocí jodistanu sodného, s výhodou v přítomnosti kysličníku ruthenia a vody, pomocí měňnatýoh solí, například octanu měňnatého nebo síranu měňnatého, kysličníku vizmutičitého, kysličníku manganičitáho nebo především manganistanu draselného, kyseliny chromové nebo kysličníku chromového, s výhodou v rozpouštědle netečném k použitému oxidačnímu prostředku, například v nižší alifatické karboxylové (alkankarboxylové) kyselině, jako například v kyselině octové, nebo v pyridinu, chinolinu nebo v podobné heterocyklické bázi nebo pomoci organického oxidačního činidla, například N-chlorsukcinimidu, v přítomnosti dialkylsulfidů, jako dimetylsulfidu, nebo pomocí halogenanu, například terc.butylhalogenanu. Karboxykarbonylové skupiny, které jsou popřípadě funkčně obměněné, se s výhodou oxidují peroxidem vodíku v alkalické oblasti, například podle německého spisu DOS 2 404 159, přičemž výchozí funkčně obměněná skupina se nejprve hydrolyzuje na volnou karboxykarbonylovou skupinu.

V získaných sloučeninách se mohou v rozsahu vymezeného významu konečné látky zavádět, obměňovat nebo odštěpovat substituenty.

Tak se například může navzájem převést karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 2 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylová skupina a N-mono- a N,N-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Tak se karboxyl může esterifikovat reakcí s alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo jeho reaktivním derivátem, jako esterem alkankarboxylové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanové části nebo dialkylkarbonátem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo esterem minerální nebo sulfonové kyseliny, například esterem kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové sírové, benzensulfonové, toluensulfonové nebo metansulfonové, s alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkanem s 2 až 7 atomy uhlíku, na alkoxykarbonylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části.

Reakce s alkanolem s 1 až 7 atomy.uhlíku se může provádět obvyklým způsobem, s výhodou v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako protické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, borité, benzensulfonové a/nebo toluensulfonové nebo Lewisovy kyseliny, například bortrifluoridéterátu, v netečném rozpouštědle, zvláště v přebytku použitého alkoholu, a je-li třeba, v přítomnosti činidla vážícího vodu a/nebo destilačním; například azeotropickým odstraňováním reakční vody a/nebo při zvýšené teplotě.

Reakce s reaktivním derivátem alkoholu s 1 až 7 atomy uhlíku se může provádět obvyklým způsobem, přičemž se vychází z esteru kyseliny karboxylové nebo uhličité, například v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako jmenovaného svrchu, v netečném rozpouštědle, jako v éteru, například dietyléteru nebo v tetrahydrofuranu, v uhlovodíku, například v benzenu nebo toluenu, nebo v halogenovaném uhlovodíku, například v trichloretanu, tetrachloretanu, chloroformu, chloridu uhličitém nebo metylenchloridu, nebo v přebytku použitého derivátu alkanolu nebo odpovídajícího alkanolu, přičemž, je-li to žádoucí, například za azeotropického oddestilování reakční vody. Vychází-li se z esteru minerální kyseliny nebo sulfonové kyseliny, tak se použije kyseliny, která se má esterifikovat s výhodou ve .formě solí, například solí sodných nebo draselných, a je-li třeba, pracuje se v přítomnosti bazického kondenzačního činidla, jako anorganické zásady, například uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, nebo terciární organické dusíkaté báze, například trietylaminu nebo pyridinu, v netečném rozpouštědle, jako v jedné z výše uvedených terciárních dusíkatých bází, nebo v polárním rozpouštědle, například v tris(dimetylamidu) kyseliny fosforečné a/nebo při zvýšené teplotě.

Reakce 8 alkenem a 2 až 7 atomy uhlíku se může provádět například v přítomnosti kyselého katalyzátoru, například Lewisovy kyseliny, jako například fluoridu boritého, kyseliny sulfonové, jako například kyseliny benzensulfonové, toluensulfonové, metansulfonové, nebo především bazického katalyzátoru, například silné zásady, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného, s výhodou v netečném rozpouštědle, jako v éteru, například v dietyléteru nebo tetrahydrofuranu, v uhlovodíku, například alkanu, benzenu nebo toluenu, nebo v halogenovaném uhlovodíku, například tetrachloretanu, trichloretanu, chloroformu, metylenchloridu nebo chloridu uhličitém.

Karboxyskupina se může dále převést reakcí s amoniakem nebo N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminem s 1 až 4 atomy uhlíku, obvyklým způsobem, například dehydrataci amoniové soli vzniklé jako meziprodukt, například azeotropickou destilací s benzenem nebo s toluenem nebo suchým zahříváním na karbamoylovou skupinu, která je popřípadě N-mono- nebo N,N-dialkylovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.

Svrchu popsané přeměny volné karboxylové skupiny R₄ na její ester nebo amid se mohou provádět také tak, že se získané kyselina obecného vzorce I nejprve obvyklým způsobem převede na reaktivní derivát, například pomocí halogenidu fosforu nebo síry, jako chloridu nebo bromidu fosforitého, chloridu fosforečného nebo thionylchloridu, na halogenid kyseliny nebo reakcí se shora uvedenými alkoholy nebo aminy na reaktivní ester, to znamená na ester se strukturami přitahujícími elektrony, jako je ester odvozený od fenolu, thiofenolu, p-nitrofenolu nebo kyanmetylalkoholu, nebo na reaktivní amid, například na amid odvozený od imidazolu nebo 3,5-dimetylpyrazolu, a získaný reaktivní derivát se potom obvyklým způsobem, například dále popsaným způsobem pro reesterifikaci, reamidaci, popřípadě vzájemnou přeměnou alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku a karbamoylové skupiny, která je popřípadě alkylovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat s alkanolem a 1 až 7 atomy uhlíku, amoniakem nebo N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Alkoxykarbonylová skupina s 2 až 8 atomy uhlíku se může převádět obvyklým způsobem, například hydrolýzou v přítomnosti katalyzátoru, jako například silné zásady, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo alkalické zeminy, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného nebo silné kyseliny, jako minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové nebo fosforečné, nebo karboxylové kyseliny, například kyseliny octové, na karboxyskupinu nebo například reakcí s amoniakem nebo N-mono- nebo N,N-dialkylamlnem s 1 až 4 atomy uhlíku na odpovídající karboxyskupinu ve formě amidu.

Alkoxykarbonylová skupina s 2 až 8 atomy uhlíku se dále může reesterifikovat obvyklým způsobem, například reakcí s kovovou solí, jako se sodnou nebo draselnou solí jiného alkanolu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo s ním samotným v přítomnosti katalyzátoru, například silné zásady, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného, nebo silné kyseliny, jako minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové nebo fosforečné, nebo karboxylové ky- , sellny, například kyseliny octové, kyseliny benzensulfonové nebo kyseliny toluensulfonové, nebo Lewisovy kyseliny, například bortrifluoridéterétu, na jinou alkoxykarbonylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části.

Karbamoylová skupina, která je popřípadě alkylovaná alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, se může přeměnit obvyklým způsobem, například hydrolýzou v přítomnosti katalyzátoru, například silné zásady, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného, nebo silné kyseliny, jako minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové nebo fosforečné, na karboxylovou skupinu.

V získaných sloučeninách se může dále navzájem přeměnit hydroxyskupina, alkanoyloxy208144 skupina s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, ve významu R, nebo

Tak se například může hydroxyskupina esterifikovat reakcí s výhodně funkčně obměněnou alkankarboxylovou kyselinou s 2 až 4 atomy uhlíku v alkanové čésti na alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo eterifikovat reakcí s alkylačním činidlem s 1 až 4 atomy uhlíku na alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Funkčně obměněné alkankarboxylové kyselina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanové části je například anhydrid karboxylové kyseliny s 2 až 4 atomy uhlíku, chlorid nebo bromid alkankarboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylketen s 2 až 4 atomy uhlíku, reaktivní ester alkankyseliny s 2 až 4 atomy uhlíku, to znamená ester se strukturou přitahující elektrony, například fenylester, (p-nitro)fenylester nebo kyanmetylester alkankarboxylové kyseliny s 2 až 4 atomy uhlíku v alkanové části nebo N-alkanoylimidazol nebo 3,5-dimetylpyrazol, vždys 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části.

Eterifikační činidla jsou například reaktivní esterifikované alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku esterifikované minerální kyselinou, například kyselinou jodovodíkovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo sírovou, nebo organickými sulfonovými kyselinami, například kyselinou p-toluensulfonovou, p-brombenzensulfonovou, benzensulfonovou, metansulfonovou, etansulfonovou nebo etensulfonovou nebo fluorsulfonovou, jakož i diazoalkan s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako alkylační činidla s 1 až 4 atomy uhlíku se jmenují například alkylchloridy, alkyljodidy, alkylbromidy vždy s 1 až 4 atomy uhlíku, například metyljodid, dialkylsulfáty s 1 až 4 atomy uhlíku, například dimetylsulfát nebo dietylsulfát nebo metylfluorsulfát, alkylsulfonáty, jako alkylsulfonát s 1 až 4 atomy uhlíku, například metylsulfonát, p-toluensulfonát, p-brombenzensulfonát, metansulfonát nebo etansulfonét, jakož i diazometan.

Reakce se svrchu jmenovanými funkčně obměněnými alkankyselinemi s 2 až 4 atomy uhlíku, popřípadě alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku, se může provádět obvyklým způsobem, reakcí s'diazoalkany s 1 až 4 atomy uhlíku v netečném rozpouštědle, jako v éteru, například v dietyléteru, nebo reakcí reaktivně esterifikovaných alkanolů s 1 až 4 atomy uhlíku například v přítomnosti bazických kondenzačních prostředků, jako anorganické zásady, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, nebo terciární nebo kvartérní dusíkaté báze, například pyridinu, alfa-pikolinu, chinolinu, trietylaminu nebo tetraetylamoniumhydroxidu nebo benzyltrietylamoniumhydroxidu a/nebo rozpouštědla obvyklého pro tuto reakci, a také se může použít přebytku použitého anhydridu nebo chloridu alkankyseliny s 2 až 4 atomy uhlíku nebo pro eterifikaci, například používaného halogenidu nebo sulfátu alkankyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo jako bazického kondenzačního činidla používané terciární dusíkaté báze, například trietylaminu nebo pyridinu, s výhodou při zvýšené teplotě. Zvláště se doporučuje metylace pomocí metyljodidu v amylalkoholu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě varu, stejně jako acylace pomocí hydridu alkanové kyseliny při 50 až 150 °C nebo pomocí alkanoylchloridu v pyridinu nebo pyridinu a trietylaminu při teplotách -20 ±100 °C.

Naopak se taká alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo především alkenoyloxyskupiny s 2 až 4 atomy uhlíku mohou přeměnit, například hydrolýzou, na hydroxyskupinu. Tato přeměna se může provádět obvyklým způsobem. Přeměna alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku na hydroxyskupinu se však také může provádět shora popsanou reakcí výchozích látek obecného vzorce II, které obsahují alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu Rf nebo Rg· Drastickými reakčními podmínkami, například při použití chloridu hlinitého jako katalyzátoru, se získají vedle nebo místo konečných látek obecného vzorce I, kde Rj nebo Rg znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, také odpovídající sloučeniny, ve kterých jako R, nebo Rg je hydroxyskupina.

Jmenované reakce se mohou provádět popřípadě současně nebo postupně v libovolném po7 řadí. Jmenované reakoe se provádějí obvyklým způsobem v přítomnosti nebo nepřítomnosti ředidla, kondenzačního prostředku a/nebo katalytického prostředku, při snížené, normální nebo zvýšené teplotě, popřípadě v uzavřené nádobě.

Podle výrobních podmínek a výchozích látek se získají popřípadě konečné látky, které mohou vytvářet soli, ve volné formě nebo ve formě svých solí, které lze navzájem převést obvyklým způsobem nebo přeměnit na jiné soli. Získají se tak kyselé konečné látky, jako kyseliny karboxylové nebo hydroxamové, ve volné formě nebo ve formě svých solí s bázemi. Získané volné kyselé sloučeniny se mohou obvyklým způsobem, například reakcí s odpovídajícími bazickými prostředky, převést s bázemi na soli, například soli s organickými aminy nebo kovové soli. Jako kovové soli přicházejí v úvahu především soli alkalických kovů žíravých zemin, jako sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté soli. Ze solí lze uvolnit volné kyseliny obvyklým způsobem, například reakcí s kyselými prostředky. Rovněž tak se získají bazické sloučeniny ve volné formě reakcí jejich soli s kyselinami. Získané soli s kyselinami se mohou o sobě známým způsobem, například s alkáliami nebo s ionexem, převést na volné sloučeniny. Z nich lze získat soli reakcí s organickými nebo anorganickými kyselinami, obzvláště takovými, které jsou vhodné pro tvorbu terapeuticky použitelných solí. Z takových kyselin se jako příklady jmenují: kyseliny halogenovodíkové, sírové, fosforečné, kyselina dusičná, chloristé, alifatické, alieyklické, aromatické nebo heterocyklioké karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, skorbová, maleinová, hydroxymaleinová nebo pyrohroznová, fenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, anthranilová, p-hydroxybenzoová, salicylová nebo p-aminosallcylová, embonová, metansulfonová, etansulfonová, hydroxyetansulfonová, etylensulfonová, halogenbenzensulfonové, toluensulfonová, naftalensulfonová nebo sulfanilová, methionin, tryptofan, lysin nebo arginin.

Tyto a jiné soli se mohou používat také k čištění nových sloučenin, například jestliže se volné sloučeniny převedou na její soli, tyto soli se izolují a opět se převedou na volné sloučeniny. Následkem těsných vztahů mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí nutno rozumět v předcházejícím i následujícím textu pod volnými sloučeninami podle smyslu a účelu popřípadě také odpovídající soli.

Vynález se týká také takových forem provedení postupu, podle kterých se výchozí látka použije ve formě soli a/nebo racemátu, popřípadě antipodů, nebo se tvoří zvláště ža reakčních podmínek.

Při oxidaci sloučenin obecného vzorce II, kde Z je formylová skupina popřípadě v hydratované formě, se může dále vycházet z odpovídající styrylové sloučeniny nebo hydroxymetylové sloučeniny, popřípadě z jejího esteru, například vzniklého reakcí s kyselinou chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou nebo s alkankarboxylovou kyselinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanové části. Přitom se jako meziprodukt získé odpovídající aldehyd, který se dále oxiduje způsobem podle vynálezu.

Avšak při oxidaci sloučenin obecného vzorce II se může také vycházet z odpovídající výchozí látky, kde (CH2)_n-Z je popřípadě funkčně obměněný, například esterifikovaný zbytek kyseliny 2,3-epoxyproionové. Při prováděni oxidace se disproporcionuje tento zbytek, popřípadě po hydrolýze, na zbytek volné kyseliny, na .zbytky vzorců -CH2-COCOOH a -CHgCHO, které se déle nechají reagovat na karboxymetylový zbytek způsobem podle vynálezu.

Oxidace se může provádět obvyklým způsobem, například jako je svrchu uvedeno pro sloučeniny obecného vzorce II, například s kysličníkem stříbrným a alkálií, peroxidem vodíku v alkalické oblasti, s vodným roztokem manganistanu draselného nebo s roztokem chromanu, který je okyselen, například kyselinou sírovou, při teplotě místnosti nebo s výhodou při zahřívání.

Nové sloučeniny mohou být vždy podle volby výchozích látek a pracovního postupu, ve formě jednoho nebo několika možných stereoisomerů, například s ohledem na polohu R, a R₂ (polohová isometrie) nebo jako jejich směsi, a vždy podle počtu asymetrických atomů uhlíku jako čisté optické isomery, například optické antipody, nebo jako isomerní směsi, jako racemáty, diastereomerní směsi nebo racemické směsi.

Získané stereoisomerní směsi, jako diastereomerní směsi nebo směsi s polohovou isometrií a/nebo racemické směsi, se mohou na základě fyzikálněchemických rozdílností složek dělit známým způsobem na čisté isomery, jako polohové isomery nebo diastereomery nebo racemáty, například chromatografií a/nebo frakční krystalizaci.

Získané racemáty lze rozštěpit známými metodami na optické antipody, například reakrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů nebo reakcí konečné látky s některou opticky aktivní kyselinou, popřípadě bází, která tvoří racemické soli, a oddělením tímto způsobem získaných solí, například na základě jejich různé rozpustnosti na diastereomery, ze kterých se mohou uvolnit antipody působením vhodného prostředku. Zvláště vhodné opticky aktivní kyseliny jsou například D- a L-forray kyseliny vinné, di-o-toluylvinné, jablečné, mandlové, kafrsulfonové nebo chinové. S výhodou se izoluje účinnější z obou antipodů.

Výhodné opticky aktivní báze jsou například bruoin, strychnin, morfin, metylamin nebo alfa-fenyletylamln nebo jejich kvartérní amoniové báze. S výhodou se izoluje účinnější, popřípadě méně toxický z obou antipodů.

Účelně se používají pro provedení reakcí podle vynálezu takové výchozí látky, které vedou ke skupinám konečných látek zpočátku zvláště zmíněným a zvláště ke speciálně popsaným nebo zdůrazněným konečným látkám.

Výchozí látky jsou známé nebo se mohou, v případě, že jsou nové, vyrobit o sobě známými metodami. Tak se výchozí látky obecného vzorce II, kde Z znamená formylovou skupinu, která je popřípadě v hydratované formě vyrobí, jestliže se například vychází z odpovídajících 5-R2“6-Ri-indanonů, popřípadě 6-R2-7-R,-alfa-tetralonů, které se podle potřeby opět nechají reagovat s metoxymetylentrifenylfosforanem, a dále se provede hydrolýza.

Při svrchu uvedeném Objasnění postupu pro výrobu výchozích látek mají R,, R₂, Rj, Z, n, ra pokud není uvedeno jinak, vždy již uvedené, zvláště však výhodné významy.

Farmakologicky použivatelné sloučeniny podle vynálezu se mohou používat pro výrobu farmaceutických přípravků, například pro léčení horečky, reumatických onemocnění, neinfekčních stavů zanícení a/nebo středně těžkých stavů bolesti, které obsahují působivé množ ství účinné látky společně nebo ve směsi s anorganickými nebo organickými, pevnými nebo kapalnými, farmaceuticky použitelnými nosiči, které jsou vhodné pro enterální, například orální, parenterální nebo topikální podání. S výhodou se používají tablety nebo želatinové kapsle, které mají účinnou látku společně se zřeóovadly, jako je například laktóza, dextró za, sacharóza, mannitol, sorbitol, celulóza a/nebo glycin a kluznými látkami, jako je infusoriová hlinka, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyetylénglykol; tablety obsahují rovněž pojivo, jako je křemičitan hořečnatý, škroby, jako kukuřičný, pšeničný, rýžový, nebo marantový škrob, želatina, tragant metylcelulóza, natriumkarboxymetylcelulóza a/nebo polyvinylpyrrolidon a jestliže je to žádoucí, látku podporující rozrušení tablety, jako škroby, agar, kyselinu alginovou nebo její soli, jako natriumalginát, enzymy, pojivá a/nebo šumivé směsi nebo absorpční prostřed ky, barviva, ochucovadla a sladiva.

Injekční přípravky jsou s výhodou isotonické vodné roztoky nebo suspenze, čípky nebo masti jsou v prvé řadě mastné emulze nebo suspenze. Farmakologické přípravky se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako prostředky pro konzervaci a stabilizaci, smáčedla a/nebo emulgátory, prostředky podporující rozpuštění, soli pro regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry.. Tyto farmaceutické přípravky, které mohou, pokud je to žádoucí, obsahovat další farmaceuticky hodnotné látky, se mohou vyrábět o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačních nebo dražírovacích postupů, a obsahují přibližně od 0,1 až do 75 %, zvláště asi od 1 do 50 % účinné látky. Doporučená dávka na den pro přibližně 75 kg teplokrevního jedince činí 25 až 250 mg.

Vynález je blíže popsán v následujících příkladech. Teploty se uvádějí ve stupních Celsia.

Příklad 1

K roztoku 2,8 g surového 5-metoxy-6-benzoylindan-1-karboxýlaldehydu v 50 ml absolutního metanolu se přikape za míchání v bezvodé atmosféře při 10 až 15° pomalu 2,9 g Caroovy kyseliny (vyrobené postupem popsaným v J. Org. Chem. 33. 2 525 /1968/). Po skončeném přidávání se pokračuje v míchání 4 hodiny při 15°. Potom se přidá 100 ml vody a třikrát extrahuje vždy 50 ml éteru. Organické fáze se postupně promyjí vždy 100 ml 0,1 N roztoku kyselého siřičitanu sodného a vody, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Chromatografií odparku na 100 g silikagelu s metylenchloridem jako elučním činidlem a potom frakční krystalizací z éteru a petroléteru se dostane metylester kyseliny 5-metoxy-6-benzoylindan-1-karboxylové o bodu tání 94 až 96° (bezbarvé krystaly).

Výchozí látka se může vyrobit například takto:

K suspenzi 93 g chloridu hlinitého ve 100 ml metylenchloridu se přikape za míchání v bezvodé atmosféře při 0 až 5° 20,8 g 5-metoxyindanu a potom 59 g benzoylchloridu a po ukončení přidávání se nechá dále míchat 1 hodinu při 0 až 5°. Reakční směs se potom vylije na 1 kg ledu a dvakrát extrahuje vždy 500 ml metylenchloridu. Organické extrakty se spojí, promyjí postupně dvakrát vždy 500 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a dvakrát vždy 500 ml vody, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Z odparku vykrystaluje po rozetření s éterem a petroléterem a po zpracování s aktivním uhlím 5-metoxy-6-benzoylindan o bodu tání 89 až 91°.

K roztoku 2 g shora uvedené sloučeniny v 5 ml kyseliny octové a 2 ml acetanhydridu se přikape za míchání při 10° roztok 1 g kysličníku chromového v 1 ml vody a 4 ml kyseliny octové. Poté co je přidávání ukončeno, se směs dále míchá 2 hodiny při 10° a potom 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se potom vylije do 50 ml ledové vody. Přitom vysrážený 5-metoxy-6-benzoyl-1-indanon se odfiltruje a rekrystaluje z metylenchloridu, éteru a petroléteru. Jeho bod tání činí 141 až 143°.

Ke směsi 4 g trifenyl-2-oxapropylfosfoniumbromidu a 2,7 g shora uvedené sloučeniny ve 30 ml absolutního dimetylsulfoxidu se přidá za míchání v netečné atmosféře při teplotě místnosti po částech 480 mg natriumhydridu (50%, v minerálním oleji). Po ukončeném přidává ní se dále míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a 14 hodin při 80°. Směs se potom ochladí na teplotu místnosti a rozdělí mezi třikrát 50 ml metylenchloridu a 100 ml vody. Organické fáze se promyjí do neutrální reakce, vysuší síranem sodným a odpaří nejprve ve vakuu a nakonec ve vysokém vakuu. Chromatografie odparku na 100 g silikagelu s chloroformem a éterem v poměru 20:1, jako elučním činidlem poskytne surový metylester 5-metoxy-6-benzoylindan-1-ylidinu, který se Ihned dále zpracuje tím, že se k roztoku obsahujícímu 2,1 g této létky ve 40 ml tetrahydrofuranu přidají 4 ml 40% vodné kyseliny chloristá a vše se zahřívá 90 minut za míchání na teplotu zpětného toku. Směs se potom ochladí na teplotu místnosti, přidá se 150 ml vody a třikrát extrahuje vždy 50 ml metylenchloridu. Organické fáze se postupně promyjí vždy 50 ml nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného a vodou, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Chromatografií odparku na ,00 g silikagelu s éterem a chloroformem v poměru 1:20 jako elučním činidlem, se dostane surový 5-metoxy-6-benzoylindan-1-karboxaldehyd, který se přímo dále zpracuje bez dalšího čištění.

Analogickým způsobem se může vyrobit:

metylester kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 89 až 91°, n-butylester kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 43 až 44°, etylester kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-l-karboxylové, bod tání 83 až 84°, metylester kyseliny 5-(p-toluyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 74 až 76°, metylester kyseliny 5-(p-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 96 až 98°, metylester kyseliny 5-benzoyl-6-acetoxyinden-1-karboxylové, metylester kyseliny 5-thenoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 111 až 113°, metylester kyseliny 5-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 78 až 80°, metylester kyseliny 5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylové, bod tání 107 až 109°, metylester kyseliny 1-hydroxymetyl-5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové,

IČ-spektrum: V OH ⁼ 3 600 cm'i V co ⁼ ' 725 cm', v metylenchloridu, metylester kyseliny 6-benzoylindan-1-karboxylové, bod varu 165 až 170°/6,7 Pa, metylester kyseliny 5-benzoylindan-1-octové, metylester kyseliny 6-benzoylindan-1-octové, 1 metyleeter kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-octové, bod varu 180 až 185°/5,3 Pa, etylester kyseliny 6-hydroxy-7-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydronaftylootové, bod varu 190°/5,3 Pa a

metylester kyseliny 1-metyl-5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylové, hmotové spektrum

M⁺ = 324.

Přiklad 2

Roztok 8,2 g metylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové ve 150 ml metanolu se smíchá s 20 ml 2 N louhu sodného a během 3 hodin se vaří při zpětném toku.

Potom se odpaří ve vakuu do sucha a odparek se rozdělí mezi 100 ml 2 N kyseliny solné a třikrát 100 ml metylenchloridu. Organická fáze se promyje do neutrální reakce, vysuěí síranem sodným, zpracuje se s aktivním uhlím a odpaří se ve vakuu. Z odparku krystalizuje s etanolem a petroléterem kyselina 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylová ve formě žlutých destiček o bodu táni 185 až 187°.

Obdobným způsobem se mohou vyrobit dále:

kyselina 5-(p-toluyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylová, bod tání 186 až 188°, kyselina 5-(p-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylová, bod tání 187 až 189°, kyselina 5-thenoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylová, bod tání 183 až 184°, kyselina 5-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 188 až 190°, kyselina 5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylová, bod tání 125 až 128°, kyselina 6-benzoylindan-1-karboxylová, bod varu 200°/5,3 Pa, směs kyseliny 5-benzoylindan-1-octové a kyseliny 6-benzoylindan-1-octové, bod táni 133 až 135°, kyselina 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-octové, bod tání 148 až 150°, kyselina 6-hydroxy-7-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydronaftylootová, bod tání 118 až 120°,

208,44

Příklad 3

Roztok 10 g metylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové ve 100 ml acetanhydridu se zahřívá 4 hodiny za bezvodých podmínek při zpětném toku. Potom se odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se přidá k 200 ml toluenu a odpařuje se ve vakuu. Destilací odparku ve vysokém vakuu Be dostane při bodu varu 195 až 200°/8,0 Pa vroucí frakce metylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-acetoxyindan-1-karboxylové ve formě bezbarvého oleje.

Příklad 4

K roztoku 3,0 g metylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové ve 20 ml absolutního dimetylsulfoxidu se přidá 0,45 g paraformaldehydu a 0,4 ml benzyltrimetylaminiumhydroxidu (40% v metanolu) a míchá se s vyloučením vlhkosti 3 hodiny při 80°. Potom se nechá ochladit na teplotu místnosti, reakční směs se smísí se 100 g ledu, kyselinou octovou se upraví na pH 7 a třikrát se extrahuje vždy 50 ml·éteru. Organické fáze se spojí, promyjí do neutrální reakce, vysuěí se síranem sodným a odpaří se ve vakuu do sucha. Získá se metylester kyseliny 1-hydroxymetyl-5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové ve formě žlutého oleje (IČ spektrum v CI^C^íVoH·^ 600 cm“¹, Y q=q'. 1 725 cm^-1).

Příklad 5

Roztok 2,8 g metylesteru kyseliny 1-hydroxymetyl-5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové v 12 ml 2 N louhu sodného a 50 ml metanolu se 5 hodin zahřívá při zpětném toku. Potom se odpaří ve vakuu na objem asi 10 ml a odpařený zbytek se rozdělí mezi dvakrát 50 ml vody a 50 ml éteru. Vodné fáze se spojí, okyselí se koncentrovanou kyselinou solnou na pH 1 a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml éteru. Organické extrakty se promyjí do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu do sucha. Chromatografie odparku na 100 g silikagelu s éterem jako elučním činidlem poskytuje čistou kyselinu 1-hydroxymetyl-5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylovou ve formě žlutých krystalů o bodu tání ,04 až 110°.

Přiklad 6

Při teplotě 15 až 20° za vyloučení vlhkosti se zavádí do roztoku 27 g surového chloridu kyseliny 5-benzoyl-6-acetoxyindan-1-karboxylové ve 200 ml bezvodého benzenu až do nasycení vysušený amoniak. Reakční roztok se potom odpaří ve vakuu do sucha a odparek se rozdělí mezi 200 ml vody a třikrát 200 ml metylenchloridu. Organické fáze se promyjí do neutrální reakce, vysuší síranem Sodným a odpaří se ve vakuu. Frakčnl krystalizací odparku z horkého dimetylformamidu a vody se získá amid kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové o bodu tání 205 až 207°.

Výchozí látka se může vyrobit takto:

Roztok 20 g kyseliny 5-b«nzoal-6-hydroxyindan-1-karboxylové ve 200 ml acetanhydridu se zahřívá 4 hodiny při zpětném toku. Potom se odpaří ve vakuu do sucha, odparek se přidá k 50 ml toluenu a odpaří se do sucha. Toto se opakuje ještě dvakrát, získaná surová kyselina 5-benzoyl-6-acetoxyindan-1-karboxylové se přímo dále zpracovává.

K roztoku svrchu získaného surového produktu ve 200 ml bezvodého benzenu se přidá při 0° 20 ml oxalylchloridu a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti za vyloučení přístupu vody. Potom se odpaří ve vakuu do sucha. Pro úplné odstranění přebytečného oxalylchloridu se přidá 50 ml absolutního benzenu a odpaří se ve vakuu do sucha. Toto odpařování se dvakrát opakuje. V odparku zbývající surový chlorid kyseliny 5-benzoyl-6-acetoxyindan-1karboxylové se přímo dále zpracuje.

Příklad 7

K suspenzi 440 mg natriumhydridu (58% v minerálním oleji) v 6 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá pod dusíkovou atmosférou za míchání během 30 minut roztok 2,36 g metylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindankarboxylové v 6 ml absolutního tetrahydrofuranu, přičemž nastane silný vývoj plynu. Po skončeném přidávání se přidá jeětě jednou 440 mg natriumhydridu (58% v minerálním oleji) a 1 ml metyljodidu a nechá se dále míchat 30 minut při 40°· Reakční smis se potom opatrně nelije na 50 Ě ledu a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml chloroformu. Organické fáze se spojí, po sobě promyjí studeným nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou, vysuší se, síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Chromatografie odparku na 30 g silikagelu s benzenem a etylacetátem v poměru 10:1 jako elučním činidlem poskytne jako bezbarvý olej metylester kyseliny 1-metyl-5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylové (hmotové spektrum: M⁺ = 324).

Příklad 8

Analogickým způsobem jako v příkladu 2 se získá, jestliže se vychází z 0,4 g metylesteru kyseliny 1-metyl-5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylové a 5 sl 2 H hydroxidu sodného v ,5 ml metanolu, kyselina I-metyl-5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylové o bodu tání 135 až 137° (z éteru a petroléteru).

Příklad 9

K roztoku 0,326 g sodíku v 10 ml absolutního etanolu se přidá roztok 4 g kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové v 60 ml teplého etanolu. Přitom se vysrážená sodná sůl kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové může dále čistit rekrystalyzací z isopropylalkoholu, malého množství vody a acetonu. Získané žluté krystaly mají bod tání nad 275 a jsou hygroskopické.

Příklad 10

Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladech 1 až 9, se mohou dále vyrobit tyto sloučeniny:

metylester kyseliny 6-benzoyl-5-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 90 až 92°, kyselina 6-benzoyl-5-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 135 až 137°, metylester kyseliny 5-furoyl-6-hydroxy.indan-1 -karboxylové, bod tání 100 až 102°, metylester kyseliny 5-(2,6-dichlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-kyrboxylové, bod tání 130 až 133°, kyselina 5-(2,6-dichlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 233 až 235°, metylester kyseliny 5-(m-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 75 až 77°, kyselina 5-(m-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání ,59 až 161°, metylester kyseliny 5-(o-fluorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 97 až 98°, metylester kyseliny 5-(o-metylbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 60 až 61°, kyselina 5-(o-metylbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání ,69 až 170°, metylester kyseliny 5-benzoylindan-1-karboxylové, IČ-spektrum: 1 660 a 1 730 ca'¹ (v CHgClg) kyselina 5-benzoylindan-1-karboxylové, bod tání ,25 až 127°,

N-metylamid kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 183 ež 185°,

1,

208,44

N-etylamid kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-l-karboxylové, bod tání ,87 až 169°, metylester kyseliny 6-benzoyl-5-metoxyindan-1-karboxylové, bod tání 94 až 96°, N-(p-chlorfenyl)amid kyseliny 5-benzoyl-6-metoxyir.dan-1-karboxylové, bod tání 229 až 231°.

Claims (8)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby nových substituovaných benzccykloalkanylkarboxylových kyselin a popřípadě jejich esterů nebo amidů obecného vzorce I, kde jeden z obou zbytků

   Rf a Rg znamená furylový nebo thenoylový zbytek nebo benzoylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyškupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo halogenem a druhý znamená vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s I až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku,

   Rj znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

   R4 znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové ěásti, karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, m znamená 1 nebo 2 a n znamená 0 nebo ,.

   jakož i solí sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se v substituované benzocykloalkenylové sloučenině obecného vzorce II, kde

   Z znamená formylovou skupinu přítomnou popřípadě v hydratované formě, hydroxymetylovou skupinu, která je popřípadě esterifikovaná, nebo karboxykarbonylovou skupinu, která je popřípadě funkčně obměněná, ¹

   Rf> ^r2» ^R3 ^{m a n} shora uvedený význam, skupina Z oxiduje reakcí s obvyklým oxidačním činidlem na karboxylovou skupinu a pokud je zapotřebí ve sloučenině obecného vzorce I se Rf nebo Rg, značící alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, současně nebo postupně přemění na hydroxyskupinu, Rj značící vodík nahradí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo když je zapotřebí, hydroxyskupina R, nebo R₂ se eterifikuje na alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo esterifikuje na alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku a/nebo když je zapotřebí, v získané sloučenině obecného vzorce I, kde R4 představuje karboxylovou skupinu, se tato převede na esterifikovanou alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo na karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo je-li zapotřebí, získaná isomerní směs se rozdělí na isomery a/nebo se získaný racemál rozětěpí na optické antipody a/nebo se získaná sůl převede na volnou kyselinu nebo se získaná volná kyselina převede na sůl.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce II, kde Z znamená formylovou skupinu, která je popřípadě v hydratované formě, nebo hydroxymetylovou skupinu, která je popřípadě esterifikované.
3. 3. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde jeden z obou zbytků Rj a R₂ znamená skupinu R značící benzoylový zbytek, který je popřípadě substituován alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo halogenem, nebo nesubstituovaný thenoylový zbytek, a druhý znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylskuplnu s 2 až 4 atomy uhlíku, Rj znamená vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, R4 znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové čá3ti nebo karbamoylovou skupinu, která je popřípadě N-mono- nebo Ν,Ν-disubstituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená 0 nebo 1 a m znamená 1 nebo 2, a solí kyselin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce II, kde Z má význam uvedený v bodě 1 nebo 2, jeden ze zbytků R, a R₂ znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylskuplnu s 2 až 4 atomy uhlíku a druhý znamená skupinu R, kde R, R^, m, n mají shora uvedený význam.
4. 4. Způsob podle bodu 2 pro výrobu, sloučenin obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků Rj a R₂ značí popřípadě metylen, metoxyskupinou a/nebo chlorem substituovanou benzoylovou skupinu nebo thenoylovou skupinu a druhý znamená acetoxy-, metoxy-, etoxy-.nebo hydroxyskupinu, R₃ značí vodík, R4 představuje karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, n značí 0 a m představuje 1, nebo solí kyselin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce II, kde Z má význam uvedený v bodč 2, jeden ze zbytků R, a R₂ značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoylskuplnu s 2 až 4 atomy uhlíku a .druhý skupinu R, kde Rj, m, n mají shora uvedený význam, a v získané sloučenině obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků Rj a R₂ znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je odlišná od metoxy- nebo etoxyskupiny, nebo alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, která je odlišná od acetoxyskupiny, se tato skupina převede na acetoxy-, metoxy-, etoxy- nebo hydroxyskupinu a/nebo se popřípadě v získané sloučenině obecného vzorce I karboxyskupina R4 přemění na alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové Části.
5. 5. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 pro výrobu substituovaných derivátů kyseliny benzocykloalkenylalkankarboxylové obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků Rj a R₂ znamená fenylovou skupinu, popřípadě jednonásobně substituovanou alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem, a druhý znamená hydroxyskupinu, R3 představuje vodík, R4 znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n značí 0 a m znamená 1, a solí sloučenin obecného vzorce I, které mají vlastnosti umožňující tvorbu solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce IX, kde Z má význam uvedený v bodě 1 nebo 2, jeden ze zbytků R, a Rg znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až

   208,44

   4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupínu s 2 až 4 atomy uhliku a druhý značí skupinu vzorce R, kde R, Rg, m, n mají shora uvedený význam a v získané sloučenině obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků R| a Rg znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhliku nebo alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, se tato skupina převede na hydroxyskupinu a/nebo se popřípadě v získané sloučenině obecného vzorce I karboxyskupina R^ přemění na alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části.
6. 6. Způsob podle bodu 2 pro výrobu kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové a jejich solí nebo metylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce II, kde R, znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupínu s 2 až 4 atomy uhlíku a R₂ značí benzoylovou skupinu, Z má význam uvedený v bodě 2, Rg představuje vodík, m značí 1 a n představuje 0 a v získané sloučenině se alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupina s 2 až 4 atomy uhlíku převede na hydroxyskupinu a karboxyskupina R4 se podle potřeby převede na metoxykarbonylovou skupinu.
7. 7. Způsob podle bodu 2 pro výrobu kyseliny 5-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové a jejích solí nebo metylesteru kyseliny 5-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce II, kde R, znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s , až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku a R₂ značí o-chlorbenzoylovou skupinu, Rg představuje vodík, m značí 1 a n představuje 0, Z mé význam uvedený v bodě 2, a v získané sloučenině se alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupina s 2 až 4 atomy uhlíku převede na hydroxyskupinu a karboxyskupina R4 se podle potřeby převede na metoxykarbonylovou skupinu.
8. 8. Způsob podle bodu 2 pro výrobu kyseliny 5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylové nebo jejích solí nebo metylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylové, vyznačujíoí se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce II, kde R, znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupínu s 2 až 4 atomy uhlíku a Rg značí benzoyl, Rg představuje vodík, m značí 1 a n představuje 0, Z má význam uvedený v bodě 2, a v získané sloučenině obecného vzorce I se hydroxyskupina, alkanoyloxyskupina s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je odliěná od metoxyskupiny, převede na metoxyskupinu a popřípadě se karboxyskupina R4 převed· na metoxykarbonylovou skupinu.