CS208143B2 - Způsob výroby nových substituovaných benzocykloalkenylkarboxylových kyselin a popřípadě jejich esterů a amidů - Google Patents

Description

(54) Způsob výroby nových substituovaných benzocykloalkenylkarboxylových kyselin a popřípadě jejich esterů a amidů

Vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných benzocykloalkenylkarboxylových kyselin a popřípadě jejich esterů a amidů obecného vzorce I, (CH

2'm (I)

-(CH

2'n kde jeden z obou zbytků

Rj a Rg znamená furoylový nebo thenoylový zbytek nebo benzoyl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo halogenem, a druhý znamená vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku,

R-j znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R^ znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylová části, karbamo.yl, N-mono- nebo N,M~dialkylkarbaraoyI vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylová části, m znamená 1 nebo 2 a n znamená 0 nebo 1, ve volné formě nebo ve formě jejich solí.

Acylovým zbytkem R| nebo Rg je benzoyl, který je popřípadě vícekrát nebo předevěím jednou substituován alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, například metylem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například metoxyskupinou a/nebo halogenem, například chlorem, bromem, nebo fluorem nebo nesubstituovaný thenoylový zbytek.

Alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku má například přímý nebo rozvětvený řetězec, stejně jako je vázaný v libovolné poloze. Příkladem alkylu s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, vázaným stejně tak v libovolné poloze, je n-butyl, sek.butyl, isobutyl nebo terč.butyl, isopropyl, propyl, etyl nebo metyl.

Alkanoyloxyskupinou s 2 až 4 atomy uhlíku je například butyryloxy-, propionyloxy- a ac e toxyskupina.

Alkoxyskupinou s I až 4 atomy uhlíku je například η-butoxy-, sek.butoxy-, isobutoxynebo terč. butoxy-, isopropoxy-, etoxy- nebo me toxy skupina.

Hydroxyalkylem s 1 až 4 atomy uhlíku je například monohydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, přiěemž hydroxylová skupina je s výhodou v poloze alfa. Jako příklad se předevěím uvádí hydroxymetyl.

Alkoxykarbonyl s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části obsahuje jako alkoxyskupinu například jednu z Isomerních butyloxy-, isopropyloxy-, propyloxy-, etoxy- nebo metoxyskupin.

N-Monoalkylkarbamoyl β 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části obsahuje jako aminoskupinu s výhodou nižěi alkoxyskupinou nebo nižěi mono- nebo dialkylaminoskupinou substituované alkylaminoskupiny s 1 až 4, zvláětě t nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 4, zvláště 2 atomy uhlíku v alkylenové části. Nesubstituované nižší alkylaminoskupina může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje například 1 až 7, zvláětě 1 až 4 atomy uhlíku Jako sekundární aminoskupiny se jmenují dimetylaminoetylaminoskupina, dietylaminoetylamino skupina, butylaminoskupina, isopropylaminoskupina, propylaminoskupina, etylaminoskupina nebo metylaminoskupina.

Ν,Ν-Dialkylkarbamoyl vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části obsahuje na aminosku pině dva stejné nebo různě alkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku; jde zvláště o dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, etylmetylaminoskupinu nebo dipropylaminoskupinu.

Nově sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti, předevěím antipyretický a protizánětlivý účinek. Například vykazují při zkoušce horečky vyvolané kvasinkami při orálním podání v dávce od 3 do 30 mg/kg na kryse zřejmý antipyretický účinek, stejně jako při zkoušce na kaolinový edem při orálním podání v dávce 3 až 100 mg/kg zřejmý protizánětlivý účinek.

Protizánětlivý účinek je zvláětě význačný u těchto sloučenin podle vynálezu:

metylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, kyseliny 5-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, metylesteru kyseliny 1-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové a etylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, které vždy mají účinnou dávku ED₃₀_₄₀ 3 mg/kg p. o. nebo nižší. Tyto sloučeniny jsou také srovnatelné málo toxické.

Sloučeniny podle vynálezu mají dále pozoruhodný účinek snižující sérumlipid, zvláště metylester kyseliny 5-(p-toluoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové a metylester kyseliny 5-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, které u krys po orálním podání vždy 10 mg/kg p. o. snižují hladinu sérumtriglyceridů o 21 nebo 27 % a hladinu sérumcholesterolu o 24 nebo 36 %.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat jako léčiva, především jako antiflogistika, popřípadě antirheumatika, antipyretika a mírná analgetika.

Vynález se především týká způsobu výroby:

sloučenin obecného vzorce I, kde jeden z obou zbytků Rj a R₂ znamená benzoylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo halogenem, a druhý znamená vodík, hydroxyskupinu, alkanoyloxy skupinu s 2 až 4 atomy uhliku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Rg znamená vodík, R4 znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonyl s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo karbamoylovou skupinu, které jako aminoskupinu obsahuje mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, n znamená 0 nebo 1 a m znamená 1 nebo 2.

Vynález se obzvláště týká způsobu výroby:

sloučenin obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků R, a R₂ znamená popřípadě metylem, metoxyskupinou a/nebo chlorem substituovaný benzoyl a druhý znamená vodík nebo hydroxyskupinu, Rg znamená vodík, R4 znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku jako metoxy- nebo etoxykarbonyl, nebo karbamoyl, n je 0 nebo 1 a m je 1;

sloučenin obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků R₍ a Rg znamená popřípadě alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako metoxyskupinou nebo metylem, nebo halogenem, jako chlorem, jednonásobně substituovaný benzoyl a druhý znamená hydroxyskupinu, Rg znamená vodík, R4 znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkolyskupině, n je 0 a m je 1.

Zejména se vynález týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, které se zmiňují v příkladech.

Nové sloučeniny se mohou vyrábět podle metod o sobě známých.

Nové sloučeniny se vyrobí, jestliže se ve sloučenině obecného vzorce II,

kde

Z znamená skupinu vzorce -(0Η₂)_η-Ζ*, ve které

Z* znamená funkčně obměněnou karboxylovou skupinu vzorce -OZ]Z₂Zg odlišnou od skupiny R4 značící alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylo· vou skupinu nebo N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,

Z₍, Z₂ a Z-} znamenají halogen, jako chlor nebo brom, nebo společně nitrilovou skupinu, nebo

Z, a Z₂ představují dohromady oxoskupinu nebo iminoskupinu a Zj znamená esterifikovanou hydroxyskupinu, nebo pokud

Z, a Zg dohromady značí iminoskupinu,

I»

Zj znamená eterifikovanou hydroxyskupinu, nebo znamená skupinu vzorce -CH=C=O a

Rj,„R₂, ®3» ®4’ ⁿ< ^{m maáí} shora uvedený význam, převede Z hydrolýzou, alkoholýzou a/nebo amlnolýzou na skupinu vzorce -(CH₂)_n-R4.

Eterifikované hydroxyskupiny Zj jsou například hydroxyskupiny eterifikované nižšími alkanoly, jako metanolem nebo etanolem, nebo nižšími alkandioly, jako etylenglykolem nebo pro pylenglykolem.

Esterifikované hydroxyskupiny Zj jsou například hydroxyskupiny esterifikované silnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako kyselinou halogenovodíkovou, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo jodovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, nebo silnými organickými sulfonovými kyselinami, například kyselinou benzensulfonovou, p-toluensulfonovou, p-brombenzensulfonovou, metansulfonovou, etensulfonovou nebo etensulfonovou, nebo také kárboxylovými kyselinami, jako nižšími alkankarboxylovými kyselinami, například kyselinou octovou.

Hydrolýza, alkohojýza, popřípadě aminolýza se může provádět obvyklým způsobem popsaným zvláště v literatuře pro analogické reakce, například reakcí s vodou, s alkoholem nebo s amoniakem nebo s aminem, který obsahuje alespoň jeden atom vodíku.

Hydrolýzou se může převést například skupina vzorce -CH=C=O na karboxymetylovou skupAu nebo funkčně modifikovaná karboxylové skupina Z' na volnou karboxylovou skupinu nebo kyanoskupina z', kde Z* představuje skupinu -CZjZjjZ^ a Z,, Z₂ a Zj společně představují nitrilovou skupinu, na karbamoylovou skupinu R4 nebo iminoéterskupina Z* vzorce -CZjZgZ^, de ípa Z₂ představují společně iminoskupinu a Zj znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, na skupinu značící alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části. Hydrolýza se může provádět obvyklým způsobem, s výhodou v přítomnosti katalyzátoru, například silné zásady, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalická zeminy, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného, nebo v přítomnosti silné kyseliny, jako minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové nebo fosforečné, nebo karboxylové kyseliny, například kyseliny octové, a při hydrolýze kyanoskupiny Z* na volnou karboxyskupinu, je-li žádoucí, za přídavku kyseliny dusité.

Alkoholýzou se může převést například seskupení anhydridu kyseliny z', kde Z* je skupina -CZiZ₂Zj, ve které Zj, Z₂ a Zj znamená nitrilovou skupinu nebo Z, a Z₂ společně značí oxoskupinu a Zj znamená esterifikovanou hydroxyiovou skupinu, na skupinu R4 značící alkoxykarbonyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo ketenová skupina vzorce -CH=C=O na alkoxykarbonylmetylovou skupinu -CH₂-R4, kde alkoxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku.

Alkoholýza se může provádět obvyklým způsobem, například v přítomnosti bazického prostředku, jako alkoholátu, alkalického kovu, například alkoholátu sodného nebo draselného a/nebo v přítomnosti anorganické zásady, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného nebo uhličitanu vápenatého, nebo organické dusíkaté báze, například trietylaminu nebo pyridinu nebo, pokud se vychází z nitrilů hydrohalogenidů dusíkatých bází, například z amoniumchloridu nebo pyridiniumbromidu v přítomnosti ekvimolárního množství vody. s výhodou při zvýšené teplotě.

Aminolýzou se může převést například seskupení anhydridu kyseliny Z', kde Z* je skupina -CZfZgZj, ve které Z, a Zg společně značí oxoskupinu, na karbamoylovou skupinu K4, která je popřípadě alkylovaná alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo ketenová skupina -CH=C=O na karbamoylmetylovou skupinu -CH2-R4, která je popřípadě alkylovaná alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku.

Aminolýza se může provádět o sobě známým způsobem, s výhodou v přítomnosti bazického kondenzačního prostředku, jako anorganické zásady, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného nebo uhličitanu vápenatého, nebo dusíkaté báze, jako přebytku amoniaku, popřípadě aminu použitelného pro aminolýzu nebo terciární organické dusíkaté báze, například trietylaminu nebo pyridinu, přičemž se je-li třeba, pracuje při zvýšené teplotě.

V získaných sloučeninách se mohou v rozsahu vymezeného významu konečné látky zavádět, obměňovat nebo odštěpovat substituenty.

Tak se například může navzájem převést karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 2 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylová skupina a N-mono- a Ν,Ν-dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Tak se karboxyl může esterifikovat reakcí a alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo s jeho reaktivním derivátem, jako je ester alkankarboxylové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkanové části nebo dialkylkarbamát s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo ester minerální nebo sulfonová kyseliny, například ester kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, benzensulfonové, toluensulfonové nebo metansulfonové a alkanolu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkenem s 2 až 7 atomy uhlíku, na alkoxykarbonylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části.

Reakce s alkanolem s 1 až 7 atomy uhlíku se může provádět obvyklým způsobem, s výhodou v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako protické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, borité, benzensulfonové a/nebo toluensulfonové, nebo Lewisovy kyseliny, například bortrifluoridéterátu, v netečném rozpouštědle, zvláště v přebytku použitého alkanolu, a je-li třeba, v přítomnosti činidla vážícího vodu. a/nebo destilačním, například azeotropickým odstraňováním reakční vody a/nebo při zvýšené teplotě.

Reakce s reaktivním derivátem alkanolu s 1 až 7 atomy uhlíku se může provádět obvyklým způsobem, přičemž se vychází z esteru kyseliny karboxylové nebo kyseliny uhličité, například v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako jmenovaného svrchu, v netečném rozpouštědle, jako v éteru, například dietyléteru nebo v tetrahydrofuranu, v uhlovodíku, napřiklad v benzenu nebo toluenu, nebo v halogenovaném uhlovodíku, například v trichloretanu, tetrachloretanu, chloroformu, chloridu uhličitém nebo metylenchloridu, nebo v přebytku použitého derivátu alkanolu nebo odpovídajícího alkanolu, přičemž je-li to žádoucí, například za azeotropického oddestilováni reakční vody. Vychází-li se z esteru minerální kyseliny nebo sulfonové kyseliny, použije se kyseliny, která se má esterifikovat, s výhodou ve formě solí, například solí sodných nebo draselných, a je-li třeba, pracuje se v přítomnosti bazického kondenzačního činidla, jako anorganické zásady, například uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, nebo terciární organické dusíkaté báze, například trietylaminu nebo pyridinu, v netečném rozpouštědle, jako v jedné z výše uvedených terciárních dusíkatých bází nebo v polárním rozpouštědle, napřiklad v tris(dimetylámidu) kyseliny fosforečné a/nebo při zvýšené teplotě.

Reakce s alkenem s 2 až 7 atomy uhlíku se může provádět například v přítomnosti kyselého katalyzátoru, například Lewisovy kyseliny, jako například fluoridu boritého, kyseliny sulfonové, jako například kyseliny benzensulfonové, toluensulfonové, metansulfonové, nebo především bazického katalyzátoru, například silné zásady, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného, s výhodou v netečném rozpouštědle, jako v éteru, například v dietyléteru nebo v tetrahydrofuranu, v uhlovodíku, například v alkanu, benzenu nebo toluenu, nebo v halogenovaném uhlovodíku, například v tetrachloretanu, chloroformu, metylenchloridu nebo chloridu uhličitém.

Karboxyskupina se může dále převést reakcí s amoniakem nebo N-mono- nebo N,N-dialkylaminem s 1 až 4 atomy uhlíku, obvyklým způsobem, například dehydratací amoniové soli vzniklé jako meziprodukt například azeotropickou destilací s benzenem nebo s toluenem nebo suchým zahříváním na karbamoylovou skupinu, která je popřípadě N-mono- nebo N,N-dialkylovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.

Svrchu popsané přeměny volné karboxylové skupiny na její ester nebo amid se mohou provádět také tak, že se získané kyselina obecného vzorce I nejprve obvyklým způsobem převede na reaktivní derivát, například pomocí halogenidu fosforu nebo síry, jako chloridu nebo bromidu fosforitého, chloridu fosforečného nebo thionylchloridu, na halogenid kyseliny nebo reakcí se shora uvedenými alkoholy nebo aminy na reaktivní ester, to znamená na ester se strukturami přitahujícími elektrony, jako je ester odvozený od fenolu, thlofenolu, p-nitrofenolu nebo kyanmetylalkoholu, nebo na reaktivní amid, například na amid odvozený od imidazolu nebo 3,5-dimetylpyrazolu, a získaný reaktivní derivát se, potom obvyklým způsobem, například dále popsaným způsobem pro reesterifikaci, reamidaci, popřípadě vzájemnou přeměnou alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku a karbamoylové skupiny, která je popřípadě alkylována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat s alkanoelm s 1 až 7 atomy uhlíku, amoniakem nebo N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylamlnem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Alkoxykarbonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku se může převádět obvyklým způsobem, například hydrolýzou v přítomnosti katalyzátoru, jako například silné zásady, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo alkalické zeminy, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného, nebo silné kyseliny, jako minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové nebo fosforečné, nebo karboxylové kyseliny, například kyseliny octové, na karboxyskupinu nebo například reakcí s amoniakem nebo N-mono- nebo N,N-dialkylaminem s 1 až 4 atomy uhlíku na odpovídající karboxyskupinu ve formě amidu.

Alkoxykarbonylová skupina β 1 až 7 atomy uhlíku se dále může reesterifikovat obvyklým způsobem, například reakcí s kovovou solí, jako se sodnou nebo draselnou solí jiného alkanolu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo s ním samotným v přítomnosti katalyzátoru, například silné zásady, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného, nebo draselného, nebo silné kyseliny, jako minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové nebo fosforečné, nebo karboxylové kyseliny, například kyseliny octové, kyseliny benzensulfonové nebo toluensulfonové, nebo Lewisovy kyseliny, například bortrifluoridéterátu, na jinou alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylu.

Karbamoylová skupina, která je popřípadě alkylovaná alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, se může přeměnit obvyklým způsobem, například hydrolýzou v přítomnosti katalyzátoru, například silné zásady, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného, nebo silné kyseliny, jako minerální kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové nebo fosforečné, na karboxylovou kyselinu.

V získaných sloučeninách se může dále navzájem přeměnit hydroxyskupina, alkanoyloxyskupina s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, ve významu R, nebo

Tak se například může hydroxyskupina esterifikovat reakcí s výhodně funkčně obměněnou alkankarboxylovou kyselinou s 2 až 4 atomy uhlíku v alkanové části, na alkanoyloxylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, nebo eterifikovat reakcí s alkylačnim činidlem s 1 až 4 atomy uhlíku na alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Funkčně obměněná alkankarboxylová kyselina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanové části je například anhydrid této kyseliny, chlorid nebo bromid této alkankarboxylové kyseliny, nebo alkylketen s 2 až 4 atomy uhlíku, reaktivní ester alkankyseliny s 2 až 4 atomy uhlíku, to znamená ester se strukturou přitahující elektrony, například fenyleater, (p-nitro)fenylester nebo kyanmetylester alkankarboxylové kyseliny s 2 až 4 atomy uhlíku v alkanové části nebo N-alkanoylimidazol nebo -3,5-dimetylpyrazol, vždy s 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části.

Eteriflkační činidla jsou například reaktivní esterifikované alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku esterifikované minerální kyselinou, například kyselinou jodovodíkovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo sirovou, nebo organickými sulfonovými kyselinami, například kyselinou p-toluensulfonovou, p-brombenzensulfonovou, benzensulfonovou, metansulfonovou, etansulfonovou nebo etensulfonovou nebo fluorsulfonovou, jakož i diazolalkan s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako alkylační činidla s 1 až 4 atomy uhlíku se jmenují například alkylchloridy, alkyljodidy, alkylbromidy vždy s 1 až 4 atomy uhlíku, například metyljodid, dialkylsulfonáty s 1 až 4 atomy uhlíku, například dimetylsulfát nebo dietylsulfonát nebo metylfluorsulfonát, alkylsulfonáty, jako alkylsulfonét s 1 až 4 atomy uhlíku, například metylsulfonát, p-toluensulfonát, p-brombenzensulfonát, metansulfonét nebo etansulfonét, jakouž i diazometan.

Reakce se svrchu jmenovanými funkčně obměněnými alkankyselinami s 2 až 4 atomy uhlíku, popřípadě alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku, se může provádět obvyklým způsobem, reakcí s diazoalkany s 1 až 4 atomy uhlíku v netečném rozpouštědle, jako v éteru, například v dietyléteru nebo reakcí reaktivně esterifikovaných alkanolů s 1 až 4 atomy uhlíku, například v přítomnosti bazických kondenzačních prostředků, jako anorganické zásady, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydroxidu nebo uhličitanu sodného, draselného nebo vápenatého, nebo terciární nebo kvartérní dusíkaté báze, například pyridinu, alfa-pikolinu, chinolinu, trietylaminu nebo tetraetylamoniumhydroxidu nebo benzyltrietylamoniumhydroxidu a/nebo rozpouštědla obvyklého pro tuto reakci, a také se může použít přebytku použitého anhydridu nebo chloridu alkankyseliny s 2 až 4 atomy uhlíku nebo pro eterifikaci například používaného halogenidů nebo sulfátu alkankyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo jako bazického kondenzačního činidla používané terciární dusíkaté báze, například trietylaminu nebo pyridinu, s výhodou při zvýšené teplotě. Zvláště se doporučuje metylace pomocí metyljodidu v amylalkoholu v přítomnosti uhličitanu draselného při teplotě varu, stejně jako acylace pomocí hydridu alkanové kyseliny při 50 až 150 °C nebo pomocí alkanoylchloridu v pyridinu nebo pyridinu a trietylaminu při teplotách -20 ±100 °C.

Naopak se také alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo především alkanoyloxyskupiny s 2 až 4 atomy uhlíku mohou přeměnit, například hydrolýzou na hydroxyskupinu. Tato přeměna se může provádět obvyklým způsobem. Přeměna alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku na hydroxyskuplnu se však také může provádět se shora popsanou reakcí výchozích látek obecného vzorce IX, která obsahuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu R,' nebo Rg*. Drastickými reakčními podmínkami, například při použití chloridu hlinitého jako katalyzátoru, še získají vedle nebo místo konečných látek obecného vzorce I, kde R, nebo Rg znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, také odpovídající sloučeniny, ve kterých jako R, nebo Rg je hydroxyskupina.

Jmenované reakce se mohou provádět popřípadě současně nebo postupně a v libovolném pořadí.

Jmenované reakce se provádějí obvyklým způsobem v přítomnosti nebo v nepřítomnosti ře208143 β

didla, kondenzačního prostředku a/nebo katalytického prostředku, při snížené, normální nebo zvýšené teplotě, popřípadě v uzavřené nádobě.

Podle těchto výrobních podmínek a výchozích látek se získají popřípadě konečné látky, které mohou vytvářet soli, ve volné formě nebo ve formě svých solí, které lze navzájem pře vést obvyklým způsobem nebo přeměnit na jiné soli. Získají se tak kyselé konečné látky, jako kyseliny karboxylové nebo hydroxamové, ve volné formě nebo ve formě svých solí s bázemi. Získané volné kyselé sloučeniny se mohou obvyklým způsobem, například reakcí a odpovídajícími bazickými prostředky, převést s bázemi na soli, například soli s organickými aminy nebo kovové soli. Jako kovové soli přicházejí v úvahu předevěim soli alkalických kovů a soli kovů žíravých zemin, jako sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté soli.

Ze solí lze uvolnit volné kyseliny obvyklým způsobem, například reakcí s kyselými prostřed ky. Rovněž tak se získají bazické sloučeniny ve volné formě reakcí jejich soli s kyselinami. Získané soli s kyselinami se mohou o sobě známým způsobem, například s alkállemi nebo s iontománičem, převést na volné sloučeniny. Z nich lze získat soli reakcí s organickými nebo anorganickými kyselinami, obzvláětě takovými, které jsou vhodné pro tvorbu terapeutic ky použitelných solí.

Z takových kyselin se jako příklady jmenují: kyseliny halogenovodíkové, sírové, fosfo řečné, kyselina dusičná, kyselina chloristá, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako kyselina mravenčí, octová, propiono vá, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, maleinové, hydroxymaleinová nebo pyrohroznová, fenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, anthranilová, p-hydroxybenzoová, salicylová nebo p-aminosalicylová, embonová, metansulfonové, etansulfonová, hydroxyetansulfonová, etylensulfonová, halogenbenzensulfonové, toluensulfonové, naftalensulfonová nebo sulfanilová, methionin, tryptofan, lysin nebo arginin.

Tyto a jiné soli se mohou používat také k čiětění nových sloučenin, například jestliže se volné sloučeniny převedou na své soli, tyto soli se izolují a opět se převedou na volné sloučeniny. Následkem těsných vztahů mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich soli nutno rozumět v předcházejícím i následujícím textu pod volnými sloučeninami podle smyslu a účelu popřípadě také odpovídající soli.

Vynález se týká také takových forem provedení postupu, podle kterých se výchozí látka použije ve formě soli a/nebo racemátu, popřípadě antipodů, nebo se tvoří zvláětě za reakčních podmínek.

Tak se může například při solvolýze sloučenin obecného vzorce II, kde Z představuje skupinu -CH=C=O, vycházet z odpovídajících diazoketonů, kde Z představuje skupinu -CO-čH-S a ten se nechá reagovat s vodou, alkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku, amoniakem nebo nižším N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminem nebo je-li třeba, v přítomnosti katalyzátoru, například stříbra nebo jeho sloučenin, například kysličníku stříbrného a/nebo při zvýšené teplotě. Přitom vznikne jako meziprodukt odpovídající keten, kde Z znamená skupinu -CH=C=O, který se potom solvolyzuje způsobem podle vynálezu na skupinu -CHgR^, značící karboxyskupinu, alkoxyskupinu β 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoyl nebo karbamoylmetylovou skupinu, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.

Nové sloučeniny mohou být, vždy podle volby výchozích látek a pracovního postupu, ve formě jednoho nebo několika možných stereoisomerů, například s ohledem na polohu Rj a Rg (polohová Í8omerie) nebo jako jejich směsi a vždy podle počtu asymetrických atomů uhlíku jako čistě optické isomery, například optické antipody nebo jako isomerní směsi, jako racemáty, diastereomerní směsi nebo racemické směsi.

Získané stereoisomerní směsi, jako diastereomernl směsi nebo směsi s polohovou isomerií a/nebo racemické směsi, se mohou na základě fyzikálněchemických rozdílností složek rozdělovat známým způsobem na čisté isomery, jako polohové Isomery, nebo diastereomery nebo racemáty, například chromatografií a/nebo frakční krystalizací. Získané racemáty lze rozStčpit známými metodami na optické antipody, například rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů nebo reakcí konečné látky s některou opticky aktivní kyselinou, popřípadě bází, která tvoří racemické soli a oddělením tímto způsobem získaných solí, například na základě jejich různé rozpustnosti na diastereomery, za kterých se mohou uvolnit antipody působením vhodného prostředku. Zvláště vhodné opticky aktivní kyseliny jsou například D- a L-formy kyseliny vinné, di-o-toluylvinné, jablečné, mandlové, kafrsulfonové nebo chinové. S výhodou se izoluje účinnější z obou antipodů.

Výhodné opticky aktivní báze jsou například brucin, strychnin, morfin, metylamin nebo alfa-fenyletylamin nebo jejich kvartérní amoniové báze. S výhodou se izoluje účinnější, popřípadě méně toxický z obou antipodů.

Účelně se používají pro provedení reakcí podle vynálezu takové výchozí látky, které vedou ke skupinám konečných látek zpočátku zvláště zmíněným a zvláště ke speciálně popsaným nebo zdůrazněným konečným látkám.

Výchozí látky jsou známé nebo se mohou, v případě, že jsou nové, vyrobit o sobě známými metodami.

Tak se může nitril, stejně jako iminoéter nebo iminoester obecného vzorce II, kde Z značí skupinu -(CHgJ-CZfZgZj, ve které Zj+Zg+Zj znamená nitriloskupinu nebo Z^ znamená esterifikovanou nebo eterifikovanou hydroxylovou skupinu a Zj+Zg znamená iminoskupinu, například vyrobit uzavřením kruhu kyseliny beta-kyano-beta-U-Rf-é-Rg-fenylJ-beta-Rj-propionové, popřípadě kyseliny gama-kyano-gama-(3-Ri-é-Rg-fenyD-gama-Rj-máselné nebo jejího funkčního karboxyderivétu, které se mohou vyrobit například reakcí esteru kyseliny alfa-Rj-3-R]-4-Rg-benzylidenmalonové s kyanidem alkalického kovu, dekarboxylací a hydrolýzou, nebo reakcí alfa-Rj-3-R,-4-Rg-fenylacetonitrilu s esterem kyseliny akrylové a hydrolýzou, jakož i, je-li zapotřebí, funkční modifikací získané kyseliny, a reakcí získaného nitrilů s kyselinou na iminoester, a je-li potřeba, s alkoholem na iminoéter.

Při svrchu uvedeném objasnění postupu pro výrobu výchozích látek mají R,, Rg, Rj, Z, n, m, pokud není uvedeno jinak, vždy již uvedené, zvláště však výhodné významy.

Farmakologicky použitelné sloučeniny podle vynálezu se mohou používat pro výrobu farmaceutických přípravků, například pro léčení horečky, revmatických onemocnění, neinfekčních stavů zanícení a/nebo středně těžkých stavů bolesti, které obsahují působivé množství účinné látky společně nebo ve směsi s anorganickými nebo organickými, pevnými nebo kapalnými, farmaceuticky použitelnými nosiči, které jsou vhodné pro enterální, například orální, parenterální nebo topikální podání. S výhodou se používají tablety nebo želatinové kapsle, které mají účinnou látku společně se zřeóovadly, jako je například laktóza, dextróza, sacharóza, manit, sorbit, celulóza a/nebo glycin a mazivy, jako je infuscoriová hlinka, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyetylenglykol; tablety obsahují rovněž pojivo, jako je křemičitan hořečnatý, škroby, jako kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo marantový škrob, želatina, tragant, metylcelulóza, natriumkarboxymetylcelulóza a/nebo polyvinylpyrrolidon a jestliže je to žádoucí, látku podporující rozrušení tablety, jako škroby, agar, kyselinu alginovou nebo její soli, jako natriumalginát, enzymy, pojivá a/nebo šumivé směsi nebo absorpční prostředky, barvivo, ochucovadla a sladiva. Injekční přípravky jsou s výhodou isotonické vodné roztoky nebo suspenze, čípky nebo masti jsou v prvé řadě mastné emulze nebo suspenze.

Farmakologické přípravky se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako prostředky pro konzervaci a stabilizaci, smáčedla a/nebo emulgátory, prostředky podporující rozpuštění, soli pro regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry. Tyto farmaceutické přípravky, které pokud je to žádoucí, mohou obsahovat další farmaceuticky hodnotné látky, se mohou vyrábět o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulaíních nebo dražlrovacich postupů, a obsahují přibližně od 0,1 až do 79 %, zvláště asi od 1 do % účinné látky. Doporučená dávka na den pro přibližně 75 kg teplokrevního jedince činí až 250 mg.

Vynález je blíže popsán v následujících příkladech. Teploty Be uvádějí ve stupních Celsia.

Příklad 1

K 5 g nitrllu kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové v 50 nl etylenglykolu se přidá 5 g jemně práškového hydroxidu sodného a za míchání se zahřívá v netečná atmosféře 18 hodin na 160°. Potom se nechá ochladit na teplotu místnosti, vylije se na 100 g ledu a vody a dvakrát se extrahuje vždy 100 ml éteru. Vodná fáze se upraví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a dvakrát se extrahuje vždy 100 ml chloroformu. Organické fáze se promyjí do neutrální reakce, vysuěí se síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha. Frakcionoranou krystalizaci z etanolu se dostane kyselina 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylová o bodu tání 185 až 187°.

Výchozí látka se může například získat takto:

Roztok 30,9 g metylesteru kyseliny 6-metoxyindan-1-karboxylové v 60 g metanolu a 31 g amoniaku se zahřívá v autoklávu 30 hodin na 90°, přičemž maximální tlak činí 20 barů. Takto získaná suspenze se ve vakuu odpaří na třetinu objemu, přidá se éter a filtruje se. Odfiltrovaný 6-metoxyindan-1-karboxamid má bod tání 168 až 169°.

Roztok 5 g uvedeného amidu v 50 ml oxychloridu fosforečného se míchá 1 hodinu při 60° za vyloučení vlhkosti. Potom se odpaří do sucha a odparek se rozdělí mezi metylenchlorid a vodu. Organické fáze se promyjí do neutrální reakce, vysuěí síranem sodným a odpaří ve vakuu. Po zpracování zbývajícího odparku s aktivním uhlím se získaný bezbarvý olej přímo použije k další reakci. Jeho IČ-spektrum (v CH₂Cl2>: Y _max = 2 250 cm”¹ (stř.).

Jestliže se vychází z 5 g nitrilu kyseliny 6-metoxyindan-1-karboxylové a 9,65 g benzoylchloridu, získá se reakcí se 40 g chloridu hlinitého ve 200 ml metylenchloridu, hydrolýzou s ledovou vodou a obvyklým zpracováním nltril kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové o bodu tání 86 až 87° (z éteru a petroléteru).

Příklad 2

Κ 1 g nitrilu kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové ae přidá roztok 10 ml částečně koncentrované metanolické kyseliny sírové a zahřívá 5 hodin za míchání v netečné atmosféře při teplotě zpětného toku. Směs se potom nechá ochladit na teplotu místnosti, přidá se 30 ml vody a dvakrát extrahuje vždy 20 ml éteru. Organické fáze se promyjí do neutrální reakce, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Chromatografií odparku na 30 g silikagelu s metylenchloridem jako eluiním činidlem a potom krystalizaci z éteru a petroléteru se dostane metylester kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové o bodu tání 89 až 91°.

Příklad 3

K 5 g nitrilu kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové se přidá 50 g kyseliny polyfosforečné a zahřívá pod dusíkovou atmosférou 1 hodinu na 80 až 90°. Směs se potom ochladl na 30° a přidá se za míchání a intenzivního roztírání 200 ml vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje a chromatografuje na 200 g silikagelu s acetonem jako elučním činidlem.

Potom se provede frakcionovaná krystalizaoe ze směsi dimetylformamidu a vody a získá se amid kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové o bodu tání 205 až 207°.

Příkladě

Roztok 10 g metyleeteru kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové ve 100 ml acetanhydridu se zahřívá 4 hodiny za bezvodých podmínek k zpětnému toku. Potom se odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se přidá k 200 ml toluenu a odpařuje se ve vakuu. Destilací odparku ve vysokém vakuu se dostane při bodu varu 195 až 200°/8,0 Pa vroucí frakce metylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-acetoxyindan-1-karboxylové ve formě bezbarvého oleje.

Příklad 5

K roztoku 3,0 g metyleeteru kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové ve 20 ml absolutního dimetylsulfoxidu se přidá 0,45 g paraformaldehydu a 0,4 ml benzyltrimetylamoniumhydroxidu (40% v metanolu) a míchá se s vyloučením vlhkosti 3 hodiny při 80°. Potom se nechá ochladit na teplotu místnosti, reakční směs se smísí se 100 g ledu, kyselinou octovou se upraví na pH 7 a třikrát se extrahuje vždy 50 ml éteru. Organické fáze se spojí, promyjí do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu do sucha. Získá se metylester kyseliny 1-hydroxymetyl-5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové ve formě žlutého oleje (lC-spektrum, v CHjClg! Y qh^: 3 600 cm^-1, Y _C=Q: 1 725 cm¹).

Příklad 6 o

Roztok 2,8 g metyleeteru kyseliny 1-hydroxymetyl-5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové v 12 ml 2 K louhu sodného a 50 ml metanolu se 5 hodin zahřívá při zpětném toku. Potom se odpaří ve vakuu na objem asi 10 ml a odpařený zbytek se rozdělí mezi dvakrát 50 ml vody a 50 ml éteru. Vodná fáze se spojí, okyselí se koncentrovanou kyselinou solnou na pH 1 a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml éteru. Organické extrakty se promyjí do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu do sucha. Chromatografie odparku na 100 g silikagelu s éterem jako elučním činidlem poskytuje čistou kyselinu 1-hydroxymetyl-5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylovou ve formě žlutých krystalů o bodu tání 104 až 110°.

Příklad 7

Při teplotě 15 až 20° za vyloučení vlhkosti se zavádí do roztoku 27 g surového chloridu kyseliny 5-benzyl-6-acetoxyindan-1-karboxylové ve 200 ml bezvodého benzenu až do nasycení vysušený amoniak. Reakční roztok se potom odpaří ve vakuu do sucha a odparek se rozdělí mezi 200 ml vody a třikrát 200 ml metylenchloridu. Organické fáze se promyjí do neutrální reakce, vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Frakcionovanou krystalizací odparku z horkého dimetylformamidu a vody se získá amid kyseliny 5-benaoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové o bodu tání 205 až 207°.

Výchozí materiál se může vyrobit takto:

Roztok 20 g kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové ve 200 ml acetanhydridu se zahřívá 4 hodiny při zpětném toku. Potom se odpaří ve vakuu do sucha ,> odparek se přidá k 50 ml toluenu a odpaří se do sucha. Toto se opakuje ještě dvakrát. Získaná surová kyselina 5-benzoyl-6-acetoxyinden-1-karboxylové se přímo dále zpracovává.

K roztoku svrchu získaného surového produktu ve 200 ml bezvodého benzenu se přidá při 0° 20 ml oxalylchloridu a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti za vyloučení přístupu vody. Potom se odpaří ve vakuu do sucha. Pro úplné odstranění přebytečného oxalylchloridu se přidá 50 ml absolutního benzenu a odpaří se ve vakuu do sucha. Toto odpařování se dvakrát opakuje. V odparku zbývající surový chlorid kyseliny 5-benzoyl-6-acetoxylndan-1-karboxylové se přímo déle zpracuje.

Příklad 8

K suspenzi 440 mg netriumhydridu (58% v minerálním oleji) v 6 ml absolutního tetrahydrofuranu se přidá pod dusíkovou atmosférou za mícháni během 30 minut roztok 2,36 g metylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové v 6 ml absolutního tetrahydrofuranu, přičemž nastane silný vývoj plynu. Po skončeném přidávání se přidá jeětě jednou 440 mg natriumhydridu (58% v minerálním oleji) a 1 ml metyljodidu a nechá ee dále míchat 30 minut při 40°. Reakčni směs se potom opatrně nalije na 50 g ledu a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml chloroformu. Organické fáze se spojí, po sobě promyji studeným nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Chromatografie odparku na 30 g silikagelu s benzenem a etylacetátem v poměru 10:1 jako elučním činidlem poskytne jako bezbarvý olej metylester kyseliny 1-metyl-5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylové (hmotové spektrum: ll¹ = 324), kteroužto látku lze dále charakterizovat po hydrolýze jako kyselinu o bodu tání 135 až ,37°.

Příklad 9

Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladech 1 až 8, se dále mohou vyrobit tyto sloučeniny:

n-butylester kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 43 až 44°, etylester kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 83 až 84°, metylester kyseliny 5-(p-toluyl)-6-hydroxyindan-,-karboxylové, bod tání 74 až 76°, kyselina 5-(p-toluyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylová, bod tání 186 až 188°, metylester kyseliny 5-(p-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-l-karboxylové, bod tání 96 až 98°, kyselina 5-(p-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylová, bod tání 187 až 189°, metylester kyseliny 5-thenoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 111 až 113°, kyselina 5-thenoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 183 až 184°, metylester kyseliny 5-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 78 až 80°, kyselina 5-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 188 až 190°, metylester kyseliny 5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylové, bod tání ,07 až 109°, kyselina 5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylová, bod tání 125 až 128°, metylester kyseliny 6-benzoylindan-l-karboxylové, bod varu ,65 až 170°/6,7 Pa, kyselina 6-benzoylindan-1-karboxylové, bod varu 200°/5,3 Pa, amid kyseliny 5-benzoyl-6-acetoxyindan-1-karboxylové, bod tání 205 až 207°, metylester kyseliny 5-benzoylindan-l-octové, metylester kyseliny 6-benzoylindan-1-octové, kyselina 5-benzoylindan-1-octová, kyselina 6-benzoylindan-1-octové, metylester kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-octová, bod varu 180 až 185°/5,3 Pa, kyselina 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-octová, bod tání ,48 až 150°, etylester kyseliny 6-hydroxy-7-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydronaftyloctová, bod varu 190°/5,3 Pa kyselina 6-hydroxy-7-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydronaftyloctové, bod tání 118 až 120°, kyselina 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-octová, bod tání 148 až 150°, etylester kyseliny 6-hydroxy-7-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydronaftyloctová, bod varu 190°/5,3 Pa, kyselina 6-hydroxy-7-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydronaftyloctová, bod tání 118 až 120°, metylester kyseliny 6-benzoyl-5-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 90 až 92°, kyselina 6-benzoyl-5-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 135 až 137°, metylester kyseliny 5-furoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 100 až 102°, metylester kyseliny 5-(2,6-dichlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 130 až 133°, kyselina 5-(2,6-dichlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 233 až 235°, metylester kyseliny 5-(m-chlorbenzoyl)~6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 75 až 77°, kyselina 5-(m-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylová, bod tání 159 až 161°, metylester kyselily 5-(o-fluorbenzoyl)-ó-hydroxyindan-,-karboxylové, bod tání 97 až 98°, metylester kyseliny 5-(o-metylbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 60 až 61°, kyselina 5-(o-metylbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 169 až 170°, metylester kyseliny 5-benzoylindan-l-karboxylové, XČ-spektrum 1 660 a 1 730 cm^-'’ (v CHgClg), kyselina 5-benzoylindan-1-karboxylové, bod tání 125 až 127°,

N-metylamid kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání ,83 až 185°,

N-etylamid kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové, bod tání 187 až 189°, metylester kyseliny 6-benzoyl-5-metoxyindan-1-karboxylové, bod tání 94 až 96° a

N-íp-chlorfenyUamid kyseliny 5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylové, bod tání 229 až 23'°·

Claims (12)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby nových substituovaných benzocykloalkenylkarboxylových kyselin a popřípadě jejioh esterů a amidů obecného vzorce I, (I) (CH₂)_n—R₄ (ch₂)<

   kde jeden z obou zbytků

   R, a Rg znamená furoylový nebo thenoylový zbytek nebo benzoyl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo halogenem, a druhý znamená vodík, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy' uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku,

   R^ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku,

   R4 znamená karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylová Sásti, karbamoyl, N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylkarbomoyl vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové Sásti, m znamená 1 nebo 2 a n znamená 0 nebo 1, nebo solí kyselin obecného vzorce 1, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce XI, kde

   Z znamená skupinu vzorce -(CH₂)_n-Z', ve které

   Z' znamená funkčně obměněnou karboxylovou skupinu vzorce -CZ^Z₂Zj, odlišnou od alkoxykarbonylu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo karbamoylu R4, který je popřípadě alkylován skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, ve které

   Z], Z₂ a Zj znamenají halogen nebo společně nitrilovou skupinu nebo

   Z, a Z₂ představují dohromady oxoskupinu nebo lminoskupinu a

   Zj znamená esterifikovanou hydroxyskupinu, nebo pokud Z, a Zg dohromady značí iminoskupinu, Z^ znamená eterifikovanou hydroxyskupinu, nebo

   Z znamená skupinu vzorce -CH=C=O a

   R-j , R₂, R-j, R^, n a m mají shora uvedený význam, převede Z hydrolýzou, alkoholýzou a/nebo aminolýzou na skupinu vzorce -(CH₂)_n-R4, a pokud je zapotřebí, ve sloučenině obecného vzorce I se R, nebo R₂, značící alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu a 2 až 4 atomy uhlíku, přemění na hydroxyskupinu, hydroxyskupina R, nebo R₂ se eterifikuje na alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo esterifikuje na alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, ve sloučenině obecného vzorce I, kde R4 představuje alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové čá3ti, se tato skupina převede na karboxylovou skupinu nebo na karbamoylovou skupinu, které je popřípadě substituovaná alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo na jinou alkoxykarbonylovou skupinu, nebo kde R4 znamená karboxylovou skupinu, tato se převede na alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo na karbamoyl, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo kde R4 značí karbanoylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, tato skupina se převede na karboxylovou skupinu a/nebo popřípadě se získané isomerní směs rozdělí na isomery a/nebo se získané racemáty rozětěpí na optické antipody a/nebo se získané soli převedou na volné kyseliny nebo se získané volné kyseliny převedou na soli.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje ve sloučenině obecného vzorce II obsažená skupina Z' nebo kyanoskupina Z', kde Z' značí skupinu vzorce -CZ,Z₂Z3 aZ|, Z₂ a Z3 představují společně nitriloskupinu, na karbamoylovou skupinu R4, nebo iminoalkyláteřskupina Z' a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části vzorce -CZ,Z₂Z3, kde Z, a Z₂ dohromady představují iminoskupinu a Z3 znamená alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, na alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II, kde Z' značí skupinu vzorce -CZ,Z₂Z^ , kde Z, a Z₂ dohromady představují oxoskupinu a Z3 znamená esterifikovanou hydroxyskupinu, Z' alkoholyzuje na alkoxykarbonylovou skupinu R4 s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části.
4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II, kde Z' značí skupinu vzorce -CZiZ₂Zg, kde Z, a Z₂ dohromady představují oxoskupinu a Zg znamená esterifikovanou hydroxyskupinu, Z' aminolyzuje na karbamoylovou skupinu R4, popřípadě substituovanou alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku.
5. 5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce I, kde Rg představuje vodík, tento nahradí alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyalkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, reakcí s alkylhalogenidem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanalem s 1 až 4 atomy uhlíku v přítomnosti báze.
6. 6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I podle bodu 1 , kde jeden z obou zbytků R, a R₂ znamená skupinu R značící benzoylový zbytek, který je popřípadě substituován alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo halogenem, nebo nesubstituovaný thenoylový zbytek, a druhý znamená hydroxyskupinu, která je popřípadě esterifikována alkankarboxylovou kyselinou s 2 až 4 atomy uhlí ku v alkanové části nebo eterifikována alkanolem s t až 4 atomy uhlíku, Rg znamená vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, R4 znamená karbamoylový zbytek, který je popřípadě esterifikovaný alkanolem s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo který má jako aminoskupinu popřípadě N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylovanou aminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n znamená 0 nebo 1 a m znamená 1 nebo 2, a solí kyselin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se jako výcho zí látky použije sloučeniny obecného vzorce II, kde jeden ze zbytků R, ' a R₂' znamená skupinu vzorce R a druhý značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkan oyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, R, Rg, m a n mají shora uvedený význam, Z a R4 mají význam uvedený v bodě 1 a Z' má význam uvedený v některém z bodů 1 až 4.
7. 7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I podle bodu 1, kde jeden ze zbytků R, a R₂ znamená skupinu R značící benzoylový zbytek, který je popřípadě substituován metylem, metoxyskupinou, chlorem a/nebo trifluormetylem, nebo thenoylový zbytek a druhý znamená acetoxyskupínu, metoxyskupinu, etoxyskupinu nebo hydroxyskupinu, Rg znamená vodík, R4 představuje karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, n představuje 0 a m značí 1, a soli kyselin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce II, kde jeden ze zbytků R, a R₂ znamená skupinu vzorce R a druhý hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R, Rg, m, n mají shora uvedený význam, Z a R4 mají význam uvedený v bodě 1 a Z' má význam uvedený v některém z bodů 1 až 5, a v získané sloučenině obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků R, a R₂ značí jinou alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku než metoxy- nebo etoxyskupinu nebo jinou.alkanoyloxyskupínu s 2 až 4 atomy uhlíku než acetoxyskupinu, se tato skupina přemění na hydroxyskupinu a/nebo v získané sloučenině obecného vzorce I, kde R4 značí jinou skupinu než karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, se R^ přemění na tuto skupinu.
8. 8. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4 pro výrobu derivátů substituovaných benzocykloalkenylalkankarboxylových kyselin obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků Rj a R₂ znamená skupinu R značící benzoylový zbytek, který je popřípadě jednou substituován alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem, a druhý značí hydroxyskupinu, R3 znamená vodík, R4 značí karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, n znamená 0 a m značí 1, nebo solí kyselin obecného vzorce 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce II, kde jeden ze zbytků R, a R₂ znamená skupinu vzorce R a druhý značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu 3 , až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupínu s 2 až 4 atomy uhlíku a R, Rg, m, n mají shora uvedený význam, Z a R4 mají význam uvedený v bodě 1 a Z' má význam uvedený v některém z bodů 1 až 4, a v získané sloučenině obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků Rj a R₂ představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupínu 8 2 až 4 atomy uhlíku, se tato skupina převede na hydroxyskupinu a/nebo se v získané sloučenině obecného vzorce I, kde R4 značí jinou skupinu než karboxylovou nebo alkoxykarbonylo vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, převede R₄ na tuto skupinu.
9. 9. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4 pro výrobu sloučenin obecného vzorce 1 podle bodu 1, kde jeden ze zbytků R, a Rg představuje benzoylovou skupinu a druhý znamená hydroxyskupinu, Rj představuje vodík, R4 znamená karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, n značí 0 a m představuje 1, a solí kyselin obecného vzorce 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije Bloučeniny obecného vzorce II, kde jeden ze zbytků R, a Rp znamená benzoylovou skupinu a druhý hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyakupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, Rj, m, n mají shora uvedený význam, Z a R4 mají význam uvedený v bodě 1 a Z' má význam uvedený v některém z bodů 1 až 4, a v získané sloučenině obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků Rj a Rg značí alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, se tato skupina převede na hydroxyskupinu a/nebo se v získané sloučenině obecného vzorce I, kde R4 znamená jinou skupinu než karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, převede R4 na tuto skupinu.
10. 10. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5 pro výrobu metylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové nebo kyseliny 5-benzoyl-6-hydroxyindan-1-karboxylové a jejich solí, vyznačující se tlm, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce II, kde Rj znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu e 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, Rg znamená benzoyl, Rj představuje vodík, m znamená 1, n značí 0,

    Z a R4 mají význam uvedený v bodě 1 a Z' má význam uvedený v některém z bodů 1 až 5 a v získané sloučenině se R,, značící alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, převede na hydroxyskupinu a/nebo ee skupina R4, která je odliěná od alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo od karboxyskupiny, převede na karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a popřípadě se získaný metylester přemění na volnou kyselinu.
11. 11. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4 pro výrobu metylesteru kyseliny 5-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxylové nebo kyseliny 5-(o-chlorbenzoyl)-6-hydroxyindan-1-karboxy lově a jejich solí, vyznačující se tím, že ee jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce II, kde R, znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkan oyloxyskupinu 3 2 až 4 atomy uhlíku, Rg znamená o-chlorbenzoyl, R3 představuje vodík, m zna mená 1, n značí 0, Z a R4 mají význam uvedený v bodě 1 a Z' má význam uvedený v některém z bodů 1 až 4 a v získané sloučenině se R), značící alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, převede na hydroxyskupinu a skupina R4, která je odlišná od karboxyskupiny nebo alkoxykarbonylové skupiny a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, se převede na karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a popřípadě se získaný metylester přemění na volnou kyselinu.
12. 12. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, pro výrobu metylesteru kyseliny 5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylové nebo kyseliny 5-benzoyl-6-metoxyindan-1-karboxylové nebo jejich solí, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce II, kde R, znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, Rg znamená benzoyl, R^ představuje vodík, m znamená 1, n značí 0,

    Z a R4 mají význam uvedený v bodě 1 a Z' má význam uvedený v některém z bodů 1 až 4, a v získané sloučenině, obecného vzorce I, kde R; znamená hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, odlišnou od metoxyskupiny, se hydroxyskupina převede na metoxyskupinu nebo se alkanoyloxyskupina s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 2 až 4 atomy uhlíku nejprve převede na hydroxyskupinu a potom na metoxyskupinu a skupina R₄, která je odlišná od karboxyskupiny nebo alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, se převede na karboxyskupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a popřípadě se získaný metylester přemění na volnou kyselinu.