NO792589L - Fremgangsmaate for fremstilling av et hydroksyeddiksyrederivat - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av et hydroksyeddiksyrederivat

Info

Publication number
NO792589L
NO792589L NO792589A NO792589A NO792589L NO 792589 L NO792589 L NO 792589L NO 792589 A NO792589 A NO 792589A NO 792589 A NO792589 A NO 792589A NO 792589 L NO792589 L NO 792589L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
chlorophenyl
acid
Prior art date
Application number
NO792589A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Derek Edge
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of NO792589L publication Critical patent/NO792589L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

"Analogifremgangsmåte for fremstilling av et
terapeutisk aktivt hydroksyeddiksyrederivat"
Denne oppfinnelse angår fremstilling av hydroksyeddiksyre-derivater som er i besittelse av terapeutiske, særlig anti-artritiske egenskaper og som kan anvendes til behandling av artritiske leddsykdommer.
Det er kjent fra vårt tidligere arbeid at forskjellige 2-(substituert benzyloksy)eddiksyrer og deres 2-trifluormetyl-derivater senker mengden av minst en faktor som antas å være in-volvert i arteriosklerose, f.eks. mengden av serumcholesterol, serum-triglycerider eller plasma-fibrinogen, og har i visse tilfeller også anti-artritiske egenskaper. (Britiske patenter 1140748 og 1.499.508). Det er også kjent at forskjellige 2-(fenoksy) f enyleddiksyrederivater har hypercholesterolemis.ke egenskaper (britiske patenter 1.098.111 og 1.435.050). Vi har nu funnet at en særlig gruppe nye 2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-eddiksyrer som strukturmessig ligner på de ovennevnte kjente forbindelser, men som bærer en ytterligere 2-fenylsubstituent, har nyttige anti-artritiske egenskaper sammen med de ønskede farmakokinetiske egenskaper og minimum uønskede egenskaper.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles et hydroksy-eddiksvrederivat med formelen:
hvor R 1 er hydrogen eller et (1-4C)alkylradikal, R 2er et fenyl-radikal som eventuelt bærer et halogenradikal, og R 3er hydrogen eller et (1-4C)alkylradikal; eller når R 3 er hydrogen, et farma-søytisk godtagbart base-addisjonssalt derav.
Det vil sees at forbindelsene med formel I inneholder et asymmetrisk karbonatom og kan derfor isoleres i en racemisk form og i to optisk aktive former. Det skal forståes at man i henhold til oppfinnelsen kan fremstille den racemiske form med formel I
og de optisk aktive former som har de ovenfor angitte nyttige egenskaper; idet det er alminnelig kjent hvordan man skal spalte en racemisk form eller hvordan man skal fremstille en optisk isomer fra et optisk aktivt utgangsmateriale, og derefter bestemme de biologiske egenskaper for de optiske isomerer.
En særlig betydning for R<1>når den er et (1-4C)-alkylradikal, er f.eks. et metyl- eller etylradikal.
En særlig betydning for et eventuelt halogenradikal som
er til stede pa o R<2>, er f.eks. et fluor-, klor- eller bromradikal.
En særlig betydning for R 3 når den er et (1-4C)alkyl-radikal , er f.eks. et metyl- eller etylradikal.
En særlig betydning for R 2 er f.eks. et fenyl-, 4-fluor-fenyl-, 4-klorfenyl- eller 4-bromfenyiradikal.
3
En foretrukket betydning for R er hydrogen.
En foretrukket gruppe forbindelser med formel I er de hvor R 1 er et metyl- eller etylradikal, R 2er et fenyiradikal, og R 3 er hydrogen eller et metyl- eller etylradikal; og, når R 3 er hydrogen, de farmasøytisk godtagbare baseaddisjonssalter derav.
En ytterligere foretrukket gruppe forbindelser med formel I er de hvor R har hvilken som helst av de ovenfor angitte be-2 3 tydninger, R er et fenyl- eller 4-klorfenyiradikal, og R er hydrogen eller et metyl- eller etylradikal; og, når R 3er hydrogen, de farmasøytisk godtagbare salter derav.
Et særlig baseaddisjonssalt åv en forbindelse med formel I hvor R 3 er hydrogen, er f.eks. et alkalimetall- eller jordalkali-metallsalt, f.eks. et natrium-, kalium-, kalsium- eller magnesium-salt, et aluminiumsalt, f.eks. et aluminiumhydroksyd-disalt, et ammoniumsalt, eller et salt av en organisk base som gir et farma-søytisk godtagbart kation, f.eks. trietanolamin eller tris(hydroksy-metyl)metylamin.
Spesielle forbindelser er beskrevet i eksemplene. Av disse foretrekkes særlig forbindelsene 2-[4-(4-klorfenyl)benzyl-pksy]-2-fenylpropionsyre og 2-t 4-(4-klorfenyl)benzyloksyJ-2-fenyl-smørsyre, eller et farmasøytisk godtagbart baseaddisjonssalt derav.
De nye forbindelser med formel I fremstilles i henhold 12 3
til oppfinnelsen som angitt nedenfor, hvor R , R og R har en
hvilken som helst av de ovenfor angitte betydninger, med mindre noe annet er angitt:
(a) Et baseaddisjonssalt av en forbindelse med formelen:
omsettes med et 4-(4-klorfenyl)benzylhalogenid.
Et særlig egnet baseaddisjonssalt av en forbindelse med formel II er f.eks. et alkalimetallsalt, f.eks. et natrium- eller kaliumsalt, eller når R 3 er hydrogen, f.eks. et dialkalimetallsalt, så som et dinatrium- eller dikaliumsalt. Det ønskede base-addis jonssalt kan hensiktsmessig fremstilles på forhånd ved omsetning av en forbindelse med formel II med en passende base, f.eks. et alkalimetallhydrid eller -(1-4C)alkoksyd, f.eks. natriumhydrid eller -etoksyd, hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel som da kan virke som oppløsningsmiddel for fremgangsmåte (a). Når et alkalimetallhydrid anvendes som base, er et egnet oppløsnings-middel f.eks. dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid, og når et alkalimetall-(1-4C)alkoksyd anvendes, er det for eksempel den tilsvarende (1-4C)alkanol.
Alternativt kan baseaddisjonssaltet av forbindelsen med formel II dannes under fremgangsmåte (a) ved å anvende en forbindelse med formel II som utgangsmateriale istedenfor saltet og å utføre omsetningen med det passende benzylhalogenid i nærvær av en passende base i et passende oppløsningsmiddel som angitt ovenfor.
Fremgangsmåten kan for eksempel utføres ved 0 til 100°C og særlig hensiktsmessig ved 15. til 30°C. Fremgangsmåten utføres hensiktsmessig i et egnet inert oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller heksametylfosforamid, eventuelt sammen med f.eks. tetrahydrofuran. Alternativt kan en (1-4C)-alkanol, f.eks. etanol, anvendes som oppløsningsmiddel, idet det skal forståes at når R 3 er et (1-4C)alkylradikal som ikke svarer til (1-4C)alkanolen som anvendes som oppløsningsmiddel, kan en viss esterutveksling finne sted.
Et særlig egnet 4-(4-klorfenyl)benzylhalogenid er f.eks. 4-(4-klorfenyl)benzylklorid eller -bromid.
(b) Et baseaddisjonssalt av 4-(4-klorfenyl)benzylalkohol omsettes med en halogenert forbindelse med formelen:
hvor Hal er et klor-, brom- eller jodradikal.
Et særlig egnet baseaddisjonssalt av den substituerte benzylalkohol er for eksempel natrium- eller kaliumsaltet. Dette salt dannes hensiktsmessig på forhånd ved omsetning av 4-(4-klorfenyl)benzylalkohol med for eksempel det passende alkalimetallhydrid eller -etoksyd i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. hen-holdsvis dimetylformamid eller etanol, som nevnt ovenfor for fremgangsmåte (a) .
Alternativt., som angitt for fremgangsmåte (a), kan base-addis j onssaltet dannes in situ under fremgangsmåte (b) ved å anvende 4-(4-klorfenyl)benzylalkohol istedenfor baseaddisjonssaltet derav som utgangsmateriale, og å utføre omsetningen med halo-genidet med formel III i nærvær av en egnet base og et oppløsnings-middel som angitt ovenfor.
Fremgangsmåten kan utføres ved lignende temperaturer og
i lignende oppløsningsmidler som de som er beskrevet for fremgangsmåte (a) ovenfor. Det vil imidlertid være klart at når R er hydrogen, er det nødvendig å anvende minst to molekvivalenter av baseaddisjonssaltet av den substituerte benzylalkohol.
(c) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<3>er hydrogen, hydrolyseres en forbindelse med formelen:
hvor Q er et (1-6C)alkoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, fenoksykarbonyl- eller cyanoradikal.
En særlig egnet betydning for Q når den er et (1-6C)-alkoksykarbonylradikal, er f.eks. et metoksykarbonyl- eller etoksy-karbonylradikal.
Hydrolysen utføres for eksempel hensiktsmessig ved omsetning av forbindelsen med formel IV med en passende base, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydr.oksyd i et organisk oppløsnings-middel, f.eks. metanol eller etanol, eventuelt blandet med vann.Hydrolysen kan for eksempel utføres ved 15 til 100°C og utføres særlig hensiktsmessig ved 60 til 80°C.
De nødvendige utgangsmaterialer med formel IV hvor Q er
forskjellig fra et cyanoradikal, kan hensiktsmessig erholdes ved å anvende fremgangsmåten og dé generelle reaksjonsbetingelser i-følge fremgangsmåte (a), men under anvendelse av 4-(4-klorfenyl)-benzylklorid og natriumsaltet av den passende hydroksyforbindelse med formelen:
hvor R 4 er et (1-6C)alkyl-, benzyl- eller fenyiradikal, som reaksj onskomponenter.
De tilsvarende cyanoforbindelser med formel IV kan erholdes på lignende måte, men ved å erstatte natriumsaltet av hydroksyforbindelsen med formel V med natriumsaltet av en forbindelse med formelen:
(d) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<3>
er et (1-4C)alkylradikal, forestres en forbindelse med formel I hvor R 3 er hydrogen (i det følgende betegnet som en syre med formel I) .
Forestringen kan utføres ved en hvilken som helst generell fremgangsmåte som er kjent for fremstilling av analoge forbindelser.
Således kan en syre med formel I eller et reaktivt derivat derav, omsettes med en (1-4C)alkanol, for eksempel metanol eller etanol.
Når et reaktivt derivat anvendes, utføres fremgangsmåten hensiktsmessig i nærvær av en passende base, f.eks. pyridin eller trietylamin, og hensiktsmessig i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. kloroform, metylenklorid, dietyleter eller tetrahydrofuran, og ved en temperatur fra f.eks. 0 til 100°C, og fortrinnsvis fra 15 til 30°C. Et særlig egnet reaktivt derivat av en syre med formel I er for eksempel et syrehalogenid så som et syreklorid eller -bromid, et syreazid, et syreanhydrid eller et blandet anhydrid avledet fra en syre med formel I og en (1-4C)alkansyre, så som eddiksyreanhydrid.
Når en syre med formel I anvendes som utgangsmateriale, kan forestringen utføres: (i) i nærvær av et kondensasjonsmiddel så som dicyklo-heksylkarbodiimid, fortrinnsvis under tilnærmet vannfrie betingelser og ved en temperatur fra f.eks. 15 til 30°C, i lengre tid og i et inert oppløsningsmiddel som definert ovenfor; eller (ii) i nærvær av en sterk syrekatalysator så som svovelsyre, saltsyre eller toluen-p-sulfonsyre, og i hvilket tilfelle (1-4G)alkanolen hensiktsmessig kan anvendes i overskudd, og fremgangsmåten kan hensiktsmessig utføres ved kokepunktet for reaksjonsblandingen, for eksempel ved 40 til 100°C.
Alternativt kan forestringen utføres ved omsetning av en syre med formel I med det passende diazo-(1-4C)alkan, for eksempel diazometan. I dette tilfelle utføres fremgangsmåten fortrinnsvis i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, for eksempel dietyleter, dimetoksyetan eller tetrahydrofuran, og ved en temperatur fra f.eks. 15 til 30°C.
Når det ønskes et farmasøytisk godtagbart baseaddisjonssalt av en syre med formel I, omsettes nevnte syre, under anvendelse av vanlige metoder, med den ønskede base som gir et farma-søytisk godtagbart kation; og når man ønsker en optisk isomer, spaltes den racemiske form av en syre med formel I ved omsetning med en optisk aktiv base, for eksempel (+) eller (-)-a-metylbenzylamin, og eventuelt foretas derefter forestring ved fremgangsmåte (d), eller en av fremgangsmåtene (a) - (c) utføres under anvendelse av et optisk aktivt utgangsmateriale.
Som angitt ovenfor har forbindelsene med formel I nyttige anti-artritiske egenskaper som kan påvises ved den følgende standard laboratoriemetode basert på den som er utviklet av Newbould (Brit. J. Pharmacol. 1963, 2JL, 127-136). Fremgangsmåten omfatter at artritt fremkalles i rotter ved intradermal injeksjon av en suspensjon av varme-drepte tuberkelbasiller i paraffinolje• i den ene bakfotpote på hver rotte, og derefter måles virkningene av en daglig oral dose av en prøveforbindelse på økningen av tykkelsen av den injiserte fot, og på hemningen av økningen iG^-syre-glykoproteiner i blodserum, i begge tilfeller efter minst 28 dager. Ved anvendelse av denne metode har forbindelsene med formel I en betydelig aktivitet ved en daglig dose på 100 mg/kg eller mindre, og uten noen åpenbare toksiske virkninger. Som et eksempel frembrakte forbindelsen ( + )-2-[4-(4-klorfenyl)benz<y>loksy]-2-fenylsmørsyre en 38% hemning av økningen i fot-tykkelse og en 47% hemning, av økningen i serum o^-glykoproteinmengden efter 28 dagers oral dosering i en daglig.mengde på 80 mg/kg, uten at noen åpenbare giftvirkninger eller andre uheldige virkninger ble iakt-tatt. Likeledes ble heller ingen slike uheldige virkninger iakt-tatt efter 14 dagers oral dosering av den samme forbindelse i en mengde på 300 mg/kg til normale rotter.
Som angitt ovenfor har forbindelsene med formel I også ønskede farmakokinetiske egenskaper, for eksempel som vist ved deres relativt korte eliminasjons-halveringstid fra blodserum i laboratoriedyr. Forbindelsen (+)-2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-2-fenylsmørsyre har som et eksempel, en serum eliminasjons-halveringstid på ca. 10 timer i rotter, mens den kjente forbindelse 2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-2-metylpropionsyre har en halveringstid på ca. 5 dager i rotter.
En relativt kort eliminasjonshalveringstid er av særlig betydning, eftersom den muliggjør at et terapeutisk serumspeil av en forbindelse kan oppnåes raskt under anvendelse av en enkel dosering som omfatter dosering med regelmessige mellomrom på mindre enn 1 dag mellom hver individuell dose. Hvis noen uønsket virkning skulle oppstå på grunn av forbindelsen, sikrer.en for-holdsvis kort serum eliminasjonshalveringstid at serumspeilet faller raskt til et akseptabelt nivå når doseringen opphører.
Selv om vi her ikke skal binde oss til noen teori med hensyn til virkemåten for forbindelserie med formel I, antas at deres aktivitet skyldes en fundamental virkning på de artritiske sykdomsprosesser som medfører skade av vevet, og ikke bare en lindrende virkning på den resulterende betennelse som skyldes artritt.
Det antas derfor at forbindelsene vil være verdifulle til behandling av andre bindevevsykdommer, så som arteriosklerose, i tillegg til deres anvendelse ved behandling av artritiske leddsykdommer så som reumatoid artritt, psoriatisk artritt og ankyloserende spondylitt.
Når de anvendes for å frembringe ant i^-artritiske virkninger i varmblodige dyr, vil forbindelsene med formel I normalt administreres i en daglig dose i området fra f.eks. 5 til 100 mg/kg. For mennesker vil dette for eksempel medføre en total daglig dose fra 125 til 2500 mg, som eventuelt kan gis.i oppdelte doser..
De nye forbindelser kan administreres i form av farma-søytiske preparater. For slike formål bringes forbindelsen med formel I i en farmasøytisk godtagbar form.
Med "farmasøytisk godtagbar form" skal forståes enten et farmasøytisk preparat hvor forbindelsen er blandet med et farma-søytisk godtagbart fortynningsmiddel, eller et farmasøytisk preparat, f.eks. en kapsel, hvor forbindelsen holdes i en enhetsdose-form uten nødvendigvis, å være blandet med et fortynningsmiddel.
Foretrukne farmasøytisk godtagbare former er de som er egnet for oral administrering, f.eks. tabletter, kapsler, suspen-sjoner, oppløsninger, siruper eller eliksirer. Former som er egnet for parenteral administrering, for eksempel sterile, vandige injeksjonsoppløsninger eller stikkpiller, kaneogså anvendes. Preparatene kan fremstilles ved vanlige metoder, eventuelt under anvendelse av vanlige fortynningsmidler eller hjelpestoffer. Doseringsformer bør fortrinnsvis inneholde fra 50 til 500 mg av en forbindelse med formel I pr. enhetsdose.
Ved anvendelse ved behandling av inflammatoriske leddsykdommer kan preparatene også inneholde ett eller flere ytterligere midler som kan ha en gunstig virkning på sykdommen eller på tilknyttede tilstander, for eksempel et middel valgt fra de følgende: et. anti-inflammatorisk eller smertestillende middel, f. eks. acetylsalicylsyre, paracetamol, dextropropoxyphene, kodein, fenylbutazon, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen eller sulindac;
et anti-inf lammatorisk steroid, f.'eks prednisolon;
et organo-gullderivat;
et middel som fremmer urinsyresekresjonen i urinen, f.eks. probenecid;
kloroquin; og D-pencillamin.
Oppfinnelsen illustreres ved de følgende eksempler hvor:
(i) alle inndampninger, hvis ikke annet er angitt, ble utført ved rotasjonsinndampning i vakuum; (ii) omsetninger som er angitt å være utført ved romtemperatur, ble utført ved en temperatur på 18-25°C; (iii) utbytter (hvor slike er angitt) er kun illustrerende og må ikke tolkes som det maksimalt oppnåelige for den illustrerte fremgangsmåte; og (iv) alle forbindelser er i racemisk (<+>) form hvis ikke annet er angitt.
Eksempel 1 .
En oppløsning av etyl-2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-2-fenylpropionat (7,9 g) i metanol (100 ml) inneholdende kaliumhydroksyd (11,0 g) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer og derefter inndampet.Residuet ble fordelt mellom vann
(100 ml) og eter (30 ml). Den vandige fase ble fraskilt og sur-gjort med 4N saltsyre til pH 2-3 og ekstrahert med eter (3 x 30 ml). Disse eterekstrakter ble vasket med vann, tørret (MgSO^) og inndampet.Residuet ble krystallisert ved behandling med en blanding av etylacetat og heksan for å gi 2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-2-fenylpropionsyre, (3,5 g), sm.p. 125-126°C.
Det ovennevnte substituerte propionat ble fremstilt som
følger:
Natriumhydrid (1,05 g, 5.0% v ekt /v ekt dispersjon i mineralolje) ble satt til en omrørt oppløsning av etyl-2-hydroksy-2-fenylpropionat (3,48 g) ved 4°C i dimetylformamid (100 ml).
Efter 1 time ble 4-(4-klorfenyl)benzylklorid (4,74 g) tilsatt, og omrøring ble fortsatt ved 4°C i 1 time og derefter ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble nøytralisert ved forsiktig tilsetning av N saltsyre og derefter ekstrahert med eter. Ekstraktene ble vasket med vann, tørret (MgS04) og inndampet for å gi etyl-2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-2-fenylpropionat som en olje (7,9 g).
Eksempel 2
Ved anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 ble det fremstilt 2-[4-(4-klorfenyl)-benzyloksy]-2-fenylsmørsyre som et fast stoff med et totalt utbytte på 53%, sm.p. 128-130°C (efter omkrystallisering fra etylacetat/heksan) under anvendelse av metyl-2-hydroksy-2-fenyl-;butyrat istedenfor etyl-2-hydroksy-2-fenylpropionat, og med isolering underveis av esteren metyl-2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-2-fenylbutyrat som et oljeaktig, fast stoff med tilfredsstillende renhet.
Eksempel 3
Mandelsyre (12,16 g) ble satt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (8,44 g, 50% vekt/vekt dispersjon i mineralolje) i dimetylsulfoksyd (100 ml) ved 15-20°C, og blandingen ble derefter omrørt ved samme temperatur i 4 timer. 4-(4-klorfenyl)benzylklorid (18,96 g) ble satt til blandingen, og omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 20 timer.
Den resulterende blanding ble regulert til pH 1-3 ved forsiktig tilsetning av N saltsyre og derefter ekstrahert omhyggelig med eter. De samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørret (MgSO^) og inndampet. Det erholdte faste residuum ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan for å gi 2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-2-fenyleddiksyre (22,2 g), sm.p. 136-137°C.
Eksempel 4
(+)-mandelsyre (3,04 g) ble satt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (1,92 g, 50% vekt/vekt dispersjon i mineralolje) i dimetylsulfoksyd (50 ml) ved 15-20°C, og blandingen ble derefter omrørt ved samme temperatur i 4 timer. 4-(4-klorfenyl)benzylklorid (4,74 g) ble derefter satt til blandingen, og omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 1 time. Den resulterende blanding ble regulert til pH 1-3 ved forsiktig tilsetning av N saltsyre og derefter ekstrahert omhyggelig med eter. De samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørret (MgSO^) og.inndampet. Det erholdte faste residuum ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat
og heksan for å gi (+)-2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-2-fenyl-eddiksyre (3,45 g) , sm.p. 119-121°C, ta]^<5>+ 104° (C = l,CHCl3)..
Eksempel 5
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 4, men ved å starte med (-)-mandelsyre, fikk man (-)-2-[ 4-(4-klorf enyl) benzyloksy]-2-f enyleddiksyre (2,23 g) ,. sm.p. 120-121°C, [a]^<5>-104° (c 2,1, CHCl3).
Eksempel 6
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 3 fikk mari 2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-2-(4-klorfenyl)eddiksyre, sm.p. 120-122°C, i 45% utbytte ved å starte fra 4-klormandelsyre og 4-(4-klorfenyl)benzylklorid.
Eksempel 7
En oppløsning av 2-[ 4- (4-klorf enyl) benzyloksy] -2^-fenyleddiksyre (8,0 g) i etanol (200 ml) inneholdende konsentrert svovelsyre (1 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 90 minutter, ble derefter avkjølt til romtemperatur og ble omhyggelig nøytralisert ved tilsetning av et overskudd av mettet vandig bikarbonatoppløsning. Den erholdte blanding, ble inndampet, og residuet ble ekstrahert omhyggelig med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørret (MgSO^) og inndampet for å gi etyl-2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-2-fenylacetat (6,65 g),
sm.p. 50-51°C.
Eksempel 8
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, ble det fra S-(+)-metyl-2-hydroksy-2-fenylbutyrat og 4-(4-klorfenyl)benzylklorid fremstilt S-(-)-2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-2-fenylsmørsyre i 15% totalt utbytte, sm.p. 115-116 o C, [a]D 25 -52,3 (C = 1,098, kloroform);med isolering underveis av S-metylesteren.
S-(+)-metyl-2-hydroksy-2-fenylbutyrat ble erholdt ved fremgangsmåten ifølge McKenzie og Ritchie (Chem.Ber., 1937, 70, 23), og angivelsen av den absolutte konfigurasjon er basert på den. absolutte konfigurasjon av S-(+)-2-hydroksy-2-fenylsmørsyre be-stemt ved fremgangsmåten ifølge Mitsui et alia (Chemistry and Industry, 1964, 333).
Eksempel 9
(+)-a-metylbenzylamin (67 ml) ble satt til en oppløsning av ( + )-2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-2-fenylsmørsyre (200 g) i etanol (1,4 1). Efter 18 timer ved romtemperatur ble det utskilte faste stoff oppsamlet ved filtrering,.og både det faste stoff.og filtratet (a) ble beholdt. Det faste stoff ble omkrystallisert to ganger fra etanol og derefter rystet med 2M svovelsyre (800 ml). Den erholdte blanding ble ekstrahert med eter (1,2 1), og ekstrakten ble vasket med vann, tørret (MgS04) og inndampet. Det faste residuum ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan for å gi S-(-)-2-t4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-2-fenyl-smørsyre (36,0 g, i to porsjoner) sm.p. 116-117°C,
[a]<p5>- 55,5° (C = 1, kloroform).
Eksempel 10
Filtratet (a) erholdt i eksempel 9 ble ristet med 2m svovelsyre (1 liter), og blandingen ble ekstrahert med eter (0,8 1).Ekstrakten ble vasket med vann, tørret (MgSO^) og inndampet. Det erholdte residuum (120 g) (inneholdende både racemisk (+)- og (+)-form av 2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-2-fenylsmørsyre)ble oppløst i etanol (1 liter). (-)-a-metylbenzylamin (50 ml) ble satt til den dannede oppløsning. Efter 18 timer ved romtemperatur ble det dannede, faste stoff oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert to ganger fra etanol. Det. erholdte krystallinske materiale ble suspendert i 2M svovelsyre,
og blandingen ble ekstrahert med eter ved én fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 9. Fra den tørrede eterekstrakt fikk man således R-(+)-2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-2-fenyl-smørsyre (30,9 g, i to porsjoner), sm.p. 117-118°C,
fa]^ + 54,5° (C = 1, kloroform), efter omkrystallisering fra en blanding av etylacetat og heksan.
Eksempel 11
En oppløsning av diazometan i eter (100 ml) (erholdt ved en standard metode ved omsetning av bis-(N-metyl-N-nitroso)-tereftalamid (5 g) med et overskudd av etanolamin fulgt av destil-lasjon av den eteriske diazometanoppløsning) ble satt til en opp-løsning av 2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-2-fenylsmørsyre (4,0 g)
i eter (100 ml). Efter 2 timer ved romtemperatur ble blandingen inndampet, og det oljeaktige residuum ble renset ved kromatografi på en kolonne av silikagel (200 g) under anvendelse av en blanding inneholdende 1 volumdel etylacetat til 4 volumdeler toluen som elueringsmiddel. Den substituerte smørsyre som ble anvendt som utgangsmateriale, ble ikke eluert med dette oppløsningsmiddel-system. Inndampning av eluatet ga således metyl-2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-2-fenylbutyrat (2,5 g), sm.p. 68-72°C.
Eksempel 12
Natriumhydrid (3,16 g av en 50% vekt/vekt dispersjon i mineralolje) ble satt porsjonsvis til en omrørt oppløsning av 2-hydroksy-2-fenylpropionsyre (4,98 g) i dimetylsulfoksyd (100 ml). Efter 2 timers omrøring ved romtemperatur ble 4-(4-klorfenyl)-benzylklorid (9,5 g) tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 20 timer. Blandingen ble derefter forsiktig behandlet med vann (200 ml) og eter (200 ml) for å gi natriumsaltet av 2-[4-(4-klorfenyl)-benzyloksy]-2-fenylpropionsyre som et uoppløselig, fast stoff. Dette faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og behandlet med en blanding av etylacetat (200 ml) og 4M saltsyre (200 ml). Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann, tørret (MgSO^) og inndampet. Det erholdte faste residuum ble omkrystallisert fra en.blanding av etylacetat og heksan for å gi 2-[4-(4-klorfenyl)-benzyloksy]-2-fenylpropionsyre (5,35 g), sm.p. 127-130°C.
Eksempel 13
En oppløsning inneholdende natriumhydroksyd (0,407 g) i vann (10,25 ml) ble satt til en omrørt suspensjon av 2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-2-fenylsmørsyre (4,0 g) i vann (100 ml). Blandingen ble omrørt i 15 minutter, og derefter ble uoppløst materiale fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet. Det gjenværende faste stoff ble inndampet videre med toluen (2 x 20 ml) og derefter tørret i vakuum over fos forpentoksyd ved 90°C til konstant vekt. Man fikk således natrium-2-[4-(4-klorfenyl)-benzyloksy]-2-fenylbutyrat (3,95 g); mikroanalyse:
Eksempel 14
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 13,.men ved å erstatte natriumhydroksyd med en oppløsning av kaliumhydroksyd (0,576 g) i vann (14,8 ml), fikk man kalium-2-t4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-2-fenylbutyrat (3,7 g); mikroanalyse:
Eksempel 15
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 13, men ved å erstatte natriumhydroksyd med en oppløsning av tris(hydroksymetyl)metylamin (1,211 g) i vann (10 ml) og å anvende 3,81 g 2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-2-fenylsmørsyre, fikk man tris(hydroksymetyl)metylammonium-2-[4-(4-klorfenyl)-benzyloksy]-2-fenylbutyrat (4,56 g); mikroanalyse:
Eksempel 16
Fremgangsmåten ifølge eksempel 13 ble gjentatt for å gi en vandig oppløsning av natriumsaltet av 2-t4-(4-klorfenyl)-benzyloksy]-2-fenylsmørsyre. En oppløsning av kalsiumklorid (0,564 g) i vann (50 ml) ble satt til den vandige oppløsning.. Det dannede tette bunnfall ble oppsmalet ved filtrering og vasket med vann og derefter etanoi og tørret i vakuum over fos forpentoksyd ved 90°C til konstant vekt for å gi kalsium-2-[4-(4-klorfenyl)-benzyloksy]-2-fenylbutyrat (3,86 g); mikroanalyse:
Eksempel 17
Et overskudd av ammoniakalsk metanol ble satt til en opp-løsning av 2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-2-fenylsmørsyre (4,0 g)
i metanol (50 ml). Den dannede blanding ble inndampet, og det erholdte residuum ble omkrystallisert fra en blanding av eter og heksan for å gi ammonium-2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-2-fenyl-butyrat (3,68 g); mikroanalyse:

Claims (3)

1. Analogifremgångsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt hydroksyeddiksyrederivat med formelen
hvor R 1 er hydrogen eller et (1-4C)alkylradikal, R 2er et fenyl-radikal som eventuelt bærer et halogenradikal, og R 3 er hydrogen eller et (1-4C)alkylradikal; eller når R 3 er hydrogen, et farma-søytisk godtagbart baseaddisjonssalt derav, karakterisert ved at(a) et baseaddisjonssalt av en forbindelse med formelen
omsettes med et 4-(4-klorfenyl)benzylhalogenid; (b) et baseaddisjonssalt av 4-(4-klorfenyl)benzylalkohol omsettes med en forbindelse med formelen
hvor Hal er et klor-, brom- eller jodradikal; . (c) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R 3 er hydrogen, hydrolyseres en forbindelse med formelen
hvor Q er et (1-6C)alkoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, fenoksykarbonyl- eller cyanoradikal; eller (d) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R er et (1-4C)alkylradikal, forestres en forbindelse med formel I hvor 3 R er hydrogen; og hvorefter, når man ønsker et farmasøytisk godtagbart base-addisjonssalt av en forbindelse med formel I hvor R 3er hydrogen,.... nevnte forbindelse omsettes på vanlig måte med den ønskede base som gir et farmasøytisk godtagbart kation; og når en optisk isomer ønskes, spaltes enten den racemiske form av en forbindelse med formel I hvor R 3 er hydrogen, ved omsetning med en optisk aktiv base, hvorefter forestring eventuelt foretas ved fremgangsmåte.(d), eller en av fremgangsmåtene (a), (b) eller (c) utføres under anvendelse av et optisk aktivt utgangsmateriale.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-[ 4- (4-klorf enyl.)benzyloksy] -2-f enylpropionsyre, karakterisert ved at det anvendes utgangs-1 2 3 materialer hvor R er metyl, R er fenyl, og R er hydrogen eller en forbindelse med formel IV.hydrolyseres.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-[4-(4-klorfenyl)benzyloksy]-2-fenylsmørsyre, karakterisert ved at det anvendes utgangs-12 3 materialer hvor R er etyl, R er fenyl, og R er hydrogen eller en forbindelse med formel IV hydrolyseres.
NO792589A 1978-09-08 1979-08-08 Fremgangsmaate for fremstilling av et hydroksyeddiksyrederivat NO792589L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7836173 1978-09-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO792589L true NO792589L (no) 1980-03-11

Family

ID=10499548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO792589A NO792589L (no) 1978-09-08 1979-08-08 Fremgangsmaate for fremstilling av et hydroksyeddiksyrederivat

Country Status (27)

Country Link
US (2) US4310544A (no)
EP (1) EP0009306B1 (no)
JP (2) JPS5538385A (no)
AT (1) ATE1855T1 (no)
AU (1) AU522183B2 (no)
BE (2) BE878594A (no)
CA (1) CA1142542A (no)
CS (1) CS212244B2 (no)
DD (1) DD145747A5 (no)
DE (3) DE2964097D1 (no)
DK (1) DK369579A (no)
ES (2) ES483978A1 (no)
FI (1) FI792564A (no)
FR (2) FR2468574A1 (no)
GB (1) GB2031406B (no)
GR (1) GR65651B (no)
IE (1) IE48791B1 (no)
IL (1) IL58074A (no)
IT (1) IT1122501B (no)
NL (2) NL7906339A (no)
NO (1) NO792589L (no)
PH (1) PH14631A (no)
PL (2) PL124197B1 (no)
PT (1) PT70146A (no)
SE (2) SE7907311L (no)
ZA (1) ZA794088B (no)
ZW (1) ZW15179A1 (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2073178B (en) * 1980-04-03 1984-01-25 Ici Ltd Dioxolane derivatives
FR2514355A1 (fr) * 1981-10-14 1983-04-15 Fabre Sa Pierre Derives de biphenyl alcoyl carboxylates, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments
IL115995A0 (en) * 1994-11-15 1996-01-31 Bayer Ag Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
US5789434A (en) * 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
EP1083891B1 (en) 1998-06-02 2003-03-12 Arthromics PLC Compounds which interact with the thyroid hormone receptor for the treatment of fibrotic disease
EP2231139B1 (en) * 2008-01-11 2015-02-25 Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry Therapeutic formulations based on asiatic acid and selected salts thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1140748A (en) * 1966-06-23 1969-01-22 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
DE2358789A1 (de) * 1973-02-07 1975-06-05 Merck Patent Gmbh Hydratropasaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
FI792564A (fi) 1980-03-09
BE878595A (fr) 1980-03-04
FR2468574B1 (no) 1983-04-22
EP0009306B1 (en) 1982-11-24
GB2031406A (en) 1980-04-23
FR2468574A1 (fr) 1981-05-08
DE2934398A1 (de) 1980-06-12
IT1122501B (it) 1986-04-23
ES483978A1 (es) 1980-04-16
SE7907311L (sv) 1980-03-09
JPS5538385A (en) 1980-03-17
US4304788A (en) 1981-12-08
IE48791B1 (en) 1985-05-15
CS212244B2 (en) 1982-03-26
GB2031406B (en) 1982-06-16
DE2964097D1 (en) 1982-12-30
JPS5538384A (en) 1980-03-17
ES483977A1 (es) 1980-04-16
DK369579A (da) 1980-03-09
PT70146A (en) 1979-10-01
DD145747A5 (de) 1981-01-07
IE791510L (en) 1980-03-08
PH14631A (en) 1981-10-12
ZA794088B (en) 1980-08-27
SE7907390L (sv) 1980-03-09
FR2468575A1 (fr) 1981-05-08
US4310544A (en) 1982-01-12
IT7925221A0 (it) 1979-08-21
SE437262B (sv) 1985-02-18
ATE1855T1 (de) 1982-12-15
IL58074A0 (en) 1979-12-30
BE878594A (fr) 1980-03-04
GR65651B (en) 1980-10-16
CA1142542A (en) 1983-03-08
AU522183B2 (en) 1982-05-20
FR2468575B1 (no) 1983-02-18
EP0009306A1 (en) 1980-04-02
NL7906339A (nl) 1980-03-11
PL117130B1 (en) 1981-07-31
IL58074A (en) 1982-07-30
DE2934375A1 (de) 1980-06-12
AU4975379A (en) 1980-03-13
NL7906554A (nl) 1980-03-11
ZW15179A1 (en) 1981-03-18
PL124197B1 (en) 1982-12-31
PL217978A1 (no) 1980-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4153803A (en) Cholesterol-lowering phenoxyalkanoic acid esters
CA1179368A (en) Enkephalinase enzyme inhibiting compounds
US4148915A (en) Bis(2-phenoxyalkane carboxylic acids) and derivatives thereof and their use as medicaments
HU186526B (en) Process for producing optically active 1-alkanone derivatives substituted at the 1 position with and aromatic group
NO792589L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et hydroksyeddiksyrederivat
US3658858A (en) Di-(6-methoxy-2-naphthyl) cadmium
US4596816A (en) 4-aryl oxazoles
JPS61109753A (ja) ２−（４−ヒドロキシフエノキシ）アルカン酸類の製造方法
US4182902A (en) Novel cholesterol-lowering compounds
US3975432A (en) Process for preparing 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid
JPS5829950B2 (ja) 環状イミノカルボン酸誘導体およびその塩類
US4055595A (en) Substituted aryloxy-3,3,3-trifluoro-2-propionic acids, esters and salts thereof
NO161853B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzamidforbindelser.
US4659728A (en) Hydroxy substituted 4,5-diphenyl-2-oxazole propanoic acid
US3694476A (en) (6-methoxy-2-napthyl) cadmium halide
US4362891A (en) Alkanoic acid derivatives
NO131930B (no)
SU588917A3 (ru) Способ получени 1/2-( -нафтилокси)-этил/-3метилпиразолона-5
CA2148693A1 (en) Tartronic acids, their acetalic ethers and o-esters
US4562287A (en) 2-(4-Biphenylyl)-4-hexenoic acid and derivatives thereof having anti-inflammatory activity
US4115393A (en) Pyridyl alkyl esters of substituted phenoxy alkanoic acids having the ability to reduce the level of fatty substances in the blood
EP0142979B1 (en) Improvements in the production of halocyclopropyl-substituted phenoxyalkanoic acids and esters
CS212245B2 (cs) Způsob výroby 2-[4-/4-chlorfenyl/benzyloxy]alkanových kyselin
CA2154423A1 (en) Phosphorylated derivatives of compositions having anti-inflammatory or analgesic activity and a method for the preparation thereof
NO762802L (no)