Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu hydroksyoctowego, któ¬ re posiadaja uzyteczne wlasnosci przeciwartretycz- ne w polaczeniu z pozadanymi wlasnosciami far- makokinetycznymi i minimum wlasnosci niekorzy¬ stnych.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik (l-4C)alkilowy, a R2 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podsta¬ wiony atomem chlorowca. Wzór ten obejmuja takze farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych zwiazków z zasadami.Zwiazki o wzorze 1 posiadaja niesymetryczny atom wegla, wobec czego moga byc wyodrebniane w postaci racemicznej i w dwóch postaciach optycz¬ nie czynnych. Wynalazek obejmuje sposób wytwa¬ rzania tych zwiazków zarówno w postaci racemicz¬ nej jak i w dowolnej postaci optycznie czynnej o wspomnianych uzytecznych wlasnosciach. Jest przy tym dobrze znane rozdzielanie racematu na postacie optycznie czynne, czy wytwarzanie w syn¬ tezie postaci optycznie czynnych z optycznie czyn¬ nych substratów, a takze metody oznaczania bio¬ logicznych wlasnosci tych zwiazków.Gdy we wzorze 1 R1 oznacza rodnik (l-4C)alkilo- wy, korzystnie jest to np. rodnik metylowy lub ety¬ lowy.Chlorowcowym podstawnikiem w rodniku feny- 10 15 20 25 30 lowym R2 korzystnie jest np. atom fluoru chloru lub bromu.Z konkretnych, korzystnych znaczen R2 wymienia sie przykladowo rodnik fenylowy, 4-fluorofenylo- wy, 4-chlorofenylowy lub 4-bromofenylowy.Korzystna grupe stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik metylowy lub etylowy a R8 oznacza rodnik fenylowy, a takze ich sole ad¬ dycyjne z zasadami dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym.Korzystne sole addycyjne z zasadami zwiazków o wzorze 1 stanowia np. sole metali alkalicznych lub tez metali ziem alkalicznych, takiej jak sodowe, potasowe, wapniowe i magnezowe, poza tym sole glinowe, np, dwusole wodorotlenku glinowego, sole amoniowe a takze sole zasad organicznych daja¬ cych farmaceutycznie dopuszczalny kation, takich jak trójetanoloamina lub trój/hydroksymetylo/-me- tyloamina.Konkretne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zostaly opisane w przytoczonych dalej przykladach, a sposród nich jako szczególnie ko¬ rzystne wymienia sie kwas 2-[4-/4-chlorofenylo/ben- zyloksy]-2-fenylopropionowy i 'kwas 2-[4-/4^hloro- fenylo/^benzyloksy]-2-fenylomaslowy oraz ich far¬ maceutycznie dopuszczalne sole.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o wyzej okreslonym wzorze ogólnym 1 polega na poddaniu hydrolizie zwiazku o wzorze 2, w któ¬ rym Q oznacza grupe (l-60alkoksykaribonylowa, 124 1973 124 197 4 benzyloksykaribonylowa, fenoksykarbonylowa lub cyjanowa, a nastepnie, gdy wymagana jest sól ad¬ dycyjna *z~ zasada, otraymany kwas o wzorze 1 pod¬ daje.si*e/ reakcji z odpowiednia zasada dajaca far¬ maceutycznie dopuszczalny kation i gdy wymagany jest optyczny izomer Jcwasu o wzorze 1, albo pod¬ daje sie reakcji racemiczna postac tego kwasu z optycznie czynna zasada organiczna, oddziela wy¬ tworzona sól i uwalnia z niej postac optycznie czynna kwasu o wzorze 1 przez zakwaszenie, albo jako wyjsciowy zwiazek stosuje sie optycznie czyn¬ na pdstac zwiazku o wzorze 2.Gdy Q oznacza grupe {l-6C)alkoksykarfoonylowa, szczególnie korzystna jest np. grupa metoksykar- bonylowa lub etoksykarbonylowa.Hydrolize dogodnie prowadzi sie np, poddajac reakcji zwiazek o wzorze 2 z odpowiednia zasada, np. z wodorotlenkiem sodu lub potasu, w rozpusz¬ czalniku organicznym, np. w metanolu lub etanolu zmeszanym z woda. Hydiralize mozna np. prowadzic w temperaturze w zakresie od 15°C do 100°C, ko¬ rzystnie 60—80°C.Wymagany zwiazek wyjsciowy o wyzej okreslo¬ nym wzorzec 2, lecz z wyjatkiem Q oznaczajacego grupe cyjanowa, mozna dogodnie otrzymac w re¬ akcji chlorku 4-/4-chlo!rofenylo/benzylowego z sola sodowa odpowiedniego hydroksy-zwiazku o wzorze 3, w którym R* oznacza rodnik (l-6C)-alkilowy, benzylowy lub fenyiowy, dogodnie w temperatu¬ rze w zakrasie qd 15°C do 30°C i w odpowiednim objetym rozpuszczalniku, takim jak dwumetylofor- mamid, dwumetylosulfotlenek lub heksametylofos- foramid, ewentualnie w mieszaninie z tetrahydro- furanem, jak to zilustrowano w przytoczonych przykladach.Odjpowiedni zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w któ¬ rym R* oznacza grupe cyjanowa, otrzymuje sie po¬ dobnie zastepujac sól sodowa hydroksy-zwiazku o wzorze 3 sola sodowa zwiazku o wzorze 4.Gdy wymagana jest farmaceutycznie dopuszczal¬ na sól kwasu o wzorze 1, kwas ten poddaje sie w zwykly sposób reakcji z odpowiednia zasada do¬ starczajaca farmaceutycznie dopuszczalnego katio¬ nu; oraz gdy wymagany jest izomer optyczny, roz¬ dziela sie racemat kwasiu o wzorze 1, poddajac go reaikcji z optycznie czynna zasada, np. z (+) lub (—)-a-metylo)benzyloiamina, oddziela tak wytworzo¬ na sól i uwalnia z niej przez zakwaszenie kwasem mineralnym, np- siarkowym, optycznie czynna po¬ stac kwasu o wzorze 1 albo sposób wedlug wyna- lazku prowadzi sie przy uzyciu optycznie czynne-, go zwiazku o wzorze 2.Jak wspomniano na wstepie, zwiazki o wzorze 1 posiadaja wlasnosci przeciwartretyczne, które mozna wytkazac przeprowadzajac typowy test laboratoryj¬ ny opisany iprzez Newbould^ w Brit. J. Fharmocol., 1963, 21, 127—136. Test ten polega na wywolaniu zapalenia stawów u szczurów przez podskórne wstrzykniecie im w tylna lape zawiesiny w oleju parafinowym bakteria guzka usmierconych dziala¬ niem ciepla i obserwowanie wplywu dziennych dawek testowanego zwiazku na postep choroby w lapie kazdego z badanych szczurów i na hamowaniu wzrostu igliikoprotein w obydwu przypadkach co najrriniej po 28 dniach.W badaniu tym zwiazki o wzorze 1 wykazuja wyrazna aktywnosc przy dawce dziennej 100 mg/kg lub mniejszej, bez widocznego dzialania toksyczne¬ go. Tak wiec, dla przykladu mozna podac, ze kwas 5 (+)-2-[4-y4-chlorofenylo/benzyloksy]-2-fenylO'maslo- wy powoduje 38% hamowania choroby w lapie i 47% hamowania wzrostu poziomu cti-glikóprotein w surowicy po 28 dniach doustnego podawania zwiazku w ilosci 80 mg/kg; nie zaobserwowano' przy 10 tym zadnych toksycznych efektów lub innych nie¬ pozadanych dzialan ubocznych. Podobnie nie za¬ obserwowano zadnych niepozadanych objawów ubocznych u normalnych szczurów, którym ten zwiazek podawano przez 14 dni w dawce dziennej 15 300 mg/kg.Wspomniano równiez, ze zwiazki o wzorze 1 po¬ siadaja pozadane wlasnosci farmakokinetyczne, np. jak to wykazuje ich stosunkowo krótki pólokres . wydalania z surowicy krwi zwierzat doswiadczal¬ nych. Tak wiec, dla przykladu mozna podac, ze dla kwasu (±)-2-[4V4-chlorofenylo/benzyloksy]-2-fenylo- maslowego pólokres wydalania z krwi szczurów wynosi okolo 10 godzin, podczas gdy dla znanego kwasu 2-[4-/4-chlorofenyio/benzyloksy]-2-metylopro- pionowego pólokres ten wynosi okolo 5 dni.Stosunkowo krótki pólokres wydalania jest bar¬ dzo wazny z tego wzgledu, ze pozwala na szybkie uzyskanie terapeutycznego poziomu w krwi zwiaz¬ ku przy stosunkowo prostym sposobie jego apliko¬ wania, polegajacym na podawaniu go w regular¬ nych odstepach wynoszacych mniej niz jeden dzien miedzy poszczególnymi dawkami. Równiez w wy¬ padku objawów niekorzystnych stosunkowo krótki pólokres wydalania z surowicy powoduje, ze po¬ ziom spada gwaltownie po przerwaniu dawkowa¬ nia.Bez wiazania sie jakakolwiek teoria na temat mechanizmu dzialania zwiazków o wzorze 1, mozna przejac, ze ich aktywnosc sprowadza sie raczej do podstawowego wplywu na artretyczne procesy cho¬ robowe prowadzace do uszkodzenia tkanki, niz do usmierzenia stanu zapalnego wywolanego ta cho¬ roba.Wobec tego przewiduje sie, ze zwiazki wytworzo¬ ne sposobem wedlug wynalazku beda uzyteczne w leczeniu innych chorób tkanki lacznej, takich jak miazdzyca, dodatkowo do ich stosowania w leczeniu chorób artretycznych stawów, takich jak reuma¬ tyczne zapalenie stawów, luszczycowe zapalenie stawów i zesztywniajace zapalenie kregoslupa.Do celów przeciwreumatycznych zwiazki, o wzo¬ rze 1 podaje sie zwierzetom cieplokrwistym w daw¬ ce dziennej, podawanej doustnie, np. od 5 do 100 mg/kg. Przykladowo w odniesieniu do ludzi ca¬ lodzienna dawka moze wynosic od 125 do 2500 mg, która w razie potrzeby moze byc podzielona na kil¬ ka mniejszych dawek.Wynalazek ilustruja nizej przytoczone przyklady, w których: 1) jesli nie podano inaczej, odparowywanie prze¬ prowadzano w wirówce pod próznia, 2) jesli podano, ze reackje przeprowadzono w temperaturze pokojowej, temperatura ta wy¬ nosila 18—25°C, 3) jesli podano wydajnosci, to wylacznie w celu 25 30 35 40 45 50 55 605 124 197 6 ilustracyjnym, nie nalezy zatem uwazac ich za wydajnosci maksymalne do uzyskania, 4) jesli nie podano inaczej, zwiazki wystepuja w postaci racemicznej (±).Przyklad I. Roztwór 7,9 g 2[4-/4-chlorofenylo/ -benzyloksy]-2-fenylopropionianu etylu w 100 ml metanolu, zawierajacego 11,0 g wodorotlenku pota¬ su, ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 2 go¬ dziny, po czym odparowano. Pozostalosc wytrzasa¬ no z 10i0 ml wody i 30 ml eteru. Faze wodna oddzie¬ lono, zakwaszono 4n kwasem solnym do pH 2—3 i ekstrahowano eterem w ilosci 3X'30ml. Ekstra¬ kty eterowe przemyto woda, wysuszono MgS04 i odparowano. Pozostalosc krystalizowano z miesza¬ niny octanu etylu i heksanu, otrzymujac 3,5 g kwa¬ su 2-[4-/4-chlo»rofenylo/-benzyloksy]-2-fenylopropi- nowego o temperaturze topnienia 125—126°C.Zwiazek wyjsciowy, czyli podstawiony propio- nian, otrzymano; nastepujaco.Do roztworu 3,48 g 2-hydroiksy-2-fenylopropionia- nu etylu w 100 ml dwumetyloformamidu dodano podczas mieszania w 4°C 1,05 g 50% wag. zawiesi¬ ny wodorku sodu w oleju mineralnym. Po godzinie dodano 4,74 g chlorku 4-/4-chlorofenylo/benzylu i calosc mieszano przez godzine w 4°C, a nastepnie przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Nastep¬ nie mieszanine zobojetniono ostroznie In kwasem solnym i ekstrahowano eterem. Ekstrakty przemy¬ to woda, wysuszona MgS04 i odparowano, otrzy¬ mujac 7,9 g 2-[4-/4-chlorofenylo/benzyloksy]-2-feny- lopropionianu etylu w postaci oleju.Przyklad II. Postepujac podobnie jak w przy¬ kladzie I, lecz wychodzac nie z 2-hydroksy-2-feny- lopropionianu etylu lecz z 2-hydroksy-2-fenyloma- slanu metylu (z którego wytworzono, jako produkt posredni, 2-[4-/4-ohlorofenylo/benzyloksy] -2-fenylo- maslan metylu w postaci oleistego ciala stalego o zadowalajacej czystosci) otrzymano z wydajnoscia 53% kwas 2-[4-/4-chloroifenylo/-benzyloksy]-2-feny- lomaslowy w postaci ciala stalego o temperaturze topnienia 128—130°C .(po krystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan).Przyklad III. Postepujac podobnie jak w przy¬ kladzie I otrzymano z wydajnoscia ogólna 15%, kwas S-/-/-2-[4-/4-chloirofenylo/benzyloksy]-2-feny- maslowy o temp. topn. 115—116°C, [a]D27 — 52,3 (c = 1,098, chloroform), przez hydrolize odpowied¬ niego estru S-metylowego.Wymagany jako zwiazek wyjsciowy 2-hydroksy- -2-fenylomaslan S-(+)metylu otrzymano metoda McKenzie^o i Richtie'go (Chem. Ber., 1937, 70, 23)., a konfiguracje absolutna oznaczono na podstawie konfiguracji absolutnej kwasu S-/+/-2-hydroksy- -2-fenylomaslowego, okreslonej przez Mitsui et al.(Chemistry and Industry, 1964, 333).Przyklad IV. Do roztworu 200 g kwasu (±)-2-[4-/4-chlorofenylo/benzyloksy] -2-fenylomaslo¬ wego w .1,41 etanolu dodano 67 ml (+)- benzyloaminy. Mieszanine odstawiono na 18 godzin w temperaturze pokogowej, po czym przesaczono.Przesacz (A) zatrzymano do dalszych doswiadczen, a osad, po dwukrotnej krystalizacji z etanolu, wy¬ trzasano z 800 ml 2m kwasu siarkowego. Otrzyma¬ na mieszanine ekstrahowano 1,21 eteru i ekstrakty przemyto woda, wysuszono MgS04 i odparowano.Stala pozostalosc krystalizowano z mieszaniny octa¬ nu etylu i heksanu, otrzymujac w dwóch rzutach 36,0 g kwasu S-/—/-2-[4-/4-chlorofenylo/benzyklosy]- 5 -2-fenylomaslowego o temp. topn. 116—117°C, [a]D25 — 55,5°C (c = 1, chloroform).Przyklad V. Przesacz (A) z przykladu IV wy¬ trzasano z 11 2m kwasu siarkowego i mieszanine ekstrahowano 0,81 eteru. Ekstrakt przemyto woda,, io wysuszono MgS04 i odparowano. 120 g otrzymanej pozostalosci, która zawierala zarówno odmiany ra- cemiczne (±) — jak i kwas (+)-2-[4-/4-chlorofeny- lo/beuzyloksy]-2-fenylomaslowy, rozpuszczono w 11 etanolu i do roztworu dodano 50 ml (—)-a-metylo- 15 benzyloaminy. Po 18 godzinach odstawania w tem¬ peraturze pokojowej z .mieszaniny wytracil sie osad, który po' odsaczeniu krystalizowano dwukrotnie z etanolu. Otrzymany krystaliczny osad zawieszono w 2m kwasie siarkowym i mieszanine ekstrahowa¬ no no eterem, podobnie jak w przykladzie IV. Z wy¬ suszonego ekstraktu eterowego otrzymano w dwóch rzutach, po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu, 30,9 g kwasu R-/+/-2-[4-/4-chlorofenylo/ /benzyloiksy]-2-fenylomasilowego o temp. topnienia 25 117—118°C, [ Przyklad VI. Do zawiesiny 4,0 g kwasu 2-[4-/4-chlorofenylo/benzyloksy] -2-fenylomaslowego w 100 ml wody dodano, podczas mieszania, roztwór 0,407 g wodorotlenku sodu w 10,25 ml wody. Calosc 30 mieszano przez 15 minut, po czym odsaczono sub¬ stancje nierozpuszczona. Przesacz odparowano, a po¬ zostaloscj po dwukrotnym odparowaniu z 20 ml to¬ luenu, wysuszono w 90°C w prózni znad piecio¬ tlenku fosforu do stalej wagi. Otrzymano 3,95 g 35 2-[4-/4-chlorctfenylo/benzyloksy]-2-fenylomaslan so¬ du, dla którego mikroanaliza wykazala C68,2% iH 5,1%. Wartosci wyliczone dla C2^hfClNaOt: C 68,57% i H 5,0%.Przyklad VII. Postepujac podobnie jak w przy- 40 kladzie VI, lecz zastepujac wodorotlenek isodu roz¬ tworem 0,576 g wodorotlenku potasu w 14,8 ml wody, otrzymano 3,7 g 2-[4-/4-chlorofenylo/-benzylo- ksy]-2-fenylomaslan potasu, dla którego mikroana¬ liza wykazala C65,9% i H 4,9%. Wartosci wyliczone 45 dla C23H20C1KO& : C 65,93% i H 4,81%.Przyklad VIII. Postepujac podobnie jak w przykladzie VI, lecz zastepujac wodorotlenek sodu roztworem 1,211 g trój/hydiroksymetylo/metyloaminy w 10 ml wody i stosujac 3,81 g kwasu 2-[4-/4-chlo- 50 rolenylo/benzyloksy]-2-fenylomaslowego, otrzymano 4,56 g 2-[4-/4-chlorofenyip/benzyloksy]-2-fenyloma- slanu trój/hydroksyrnetylo/metyloamoniowego, dla którego mikroanaliza wykazala C63,8, H6y3 i N2,5%.Wartosci wyliczone dla C27H32CINO.O.25 H2O : C 64,0, 55 H 6,4 i N 2,8%.Przyklad IX. Powtórzono postepowanie z przy¬ kladu VI, otrzymujac wodny roztwór soli sodowej kwasu 2-[4-/4-chlorofenylo/benzylofosy]-2-fenyloma¬ slowego. Do otrzymanego roztworu dodano roztwór 60 0,564 g chlorku wapnia w 50 ml wody. Wytracil sie zwarty osad, który po odsaczeniu przemyto woda, a nastepnie etanolem i wysuszono do stalej wagi w 90°C w prózni znad pieciotlenku fosforu. Otrzy¬ mano 3,86 g 2-[4-/4-chlorofenylo/benzyloksy]-2-feny- 65 lomaslanu wapnia, dla którego mikroanaliza wyka-7 124 197 8 zala C66,6, H5,2 i Cl 8,2% Wartosci wyliczone dla C46H4oCl208Ca-l,5H20: C 66,8, H 5,2 i Cl 3,6%.Przyklad' X. Do roztworu 4,0 g kwasu 2-[4-/4-chloroienylo/benzyloksy ]-2-fenylomaslowego w 50 ml metanolu dodano w nadmiarze metanol zawierajacy amoniak..Po odparowaniu mieszaniny pozostalosc krystalizowano z mieszaniny eteru i he¬ ksanu, otrzymujac 3,68 g 2-[4-/4-chlorofenylo/benzy- loksy]-2-fenylomaslanu amonu. Mikroanaliza wyka¬ zala C 68,7, H 6,1 i N 3,2%; wantosci wyliczone dla C23Ha4ClNCV0,25HaO wynosza: C 68,7, H 6,1 i N 3,5%.Przyklady XI—XIV. W postepowaniu po¬ dobnym do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac jako zasade w charakterze katalizatora roztwór wodno^metanolowy wodorotlenku sodu, otrzymano z wydajnosciami 60—86%, przez hydrolize odpowied¬ niego estnu metylowego lub etylowego zwiazku o wzorze 2 i krystalizacje surowego produktu z octanu etylu/heksanu, nastepujace zwiazki o wzo¬ rze 1: Przyklad Xl 1 l 1 XII XIII XIV Ri H H H H R* Ph Ph Ph * 4-Cl^Ph Postac optyczna (±) (+) (") (±) Tempera¬ tura top- nienia i °C 136—,137 | 119—121a [ 120—121b 1 120—»122 | aj [ab2*+104° (c = 1, CHC13) b) [a]D»+104° (c = 2,1, CHC1,) Wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 otrzymano podob¬ nie, jak opisano w przykladzie I. 10 15 20 25 30 35 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su hydroksyoctowego o wzorze og61nym 1, w któ¬ rym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik (l-4C)alki- lowy, a R2 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, ewentualnie w po¬ staci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych z zasadami, w postaci racemicznej lub optycz¬ nie czynnej, znamienny tym, ze poddaje sie hydro¬ lizie zwiazek o wzorze 2, w którym Q oznacza gru¬ pe (l-6C)alkoksykarbonylowa, benzyloksykarbonylo- wa, ienoiksykarbonylowa lub cyjanowa, a pozostale podskladniki R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie po czym, ewentualnie kwas o wzorze 1 poddaje sie reakcji z odpowiednia zasada dajaca farmaceutycz¬ nie dopuszczalny kation i ewentualnie poddaje sie reakcji racemiczna postac tego kwasu z optycznie czynna zasada organiczna, oddziela tak wytworzo¬ na sól i uwalnia z niej optycznie czynna postac kwasu o wzorze 1 przez zakwaszenie tej soli albo stosuje sie optycznie czynna postac zwiazku wyj¬ sciowego o wzorze 2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie poddajac reakcji zwiazek o wyzej okreslonym wzorze 2 z zasada w rozpusz¬ czalniku organicznym ewentualnie zmieszanym z woda, w temperaturze w zakresie od 15°C do 100°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie wodorotlenek metalu alka¬ licznego, taki jak wodorotlenek sodu lub potasu, jako rozpuszczalnik stosuje sie metanol lub etanol i reakcje prowadzi w temperaturze w zakresie od 60°C do 80°C. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym R1 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, Ra oznacza nie podstawiony rodnik feny¬ lowy a Q ma znaczenie podane w zastrz. 1.R' I Cl-Q-/3-CH2O.C.C02H a~0^0" CH2°,c Q HO.C.COR' RZ 3 R1 I HO.C.CN '2 R^ WZ0R WZÓR 2 WZÓR 3 WZÓR U ZGK 1243/1331/5 — 80 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL