PL117130B1 - Process for manufacturing novel derivatives of hydroxyacetic acidloty - Google Patents
Process for manufacturing novel derivatives of hydroxyacetic acidloty Download PDFInfo
- Publication number
- PL117130B1 PL117130B1 PL1979217978A PL21797879A PL117130B1 PL 117130 B1 PL117130 B1 PL 117130B1 PL 1979217978 A PL1979217978 A PL 1979217978A PL 21797879 A PL21797879 A PL 21797879A PL 117130 B1 PL117130 B1 PL 117130B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- chlorophenyl
- compound
- acid
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 20
- -1 benzyl halide Chemical class 0.000 claims description 18
- NFCOSRCEYMBQCJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[4-(chloromethyl)phenyl]benzene Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 NFCOSRCEYMBQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- QYCBZFRDGXIZIP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-phenylbutanoic acid Chemical compound CCC(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QYCBZFRDGXIZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- WRKWBUDXYDNOEW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]acetic acid Chemical class C1=CC(COCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WRKWBUDXYDNOEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- NVKIKKDSJBHTIH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(COC(C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 NVKIKKDSJBHTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- RVPCSOXIXXTDIG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-2-phenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)(C(O)=O)OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 RVPCSOXIXXTDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CWWCQGGNKDBSNT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenoxyphenyl)acetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 CWWCQGGNKDBSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSFWXSSALIZAU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BWSFWXSSALIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPDFUDHEMAKTED-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-2-phenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C(O)=O)OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 MPDFUDHEMAKTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFJWFSNDPCAWDK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutyric acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OFJWFSNDPCAWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 CDPKJZJVTHSESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N atrolactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000004652 butanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- LJUZCNGMEYSGPA-UHFFFAOYSA-L calcium;2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-2-phenylbutanoate Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C(CC)(C([O-])=O)OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1.C=1C=CC=CC=1C(CC)(C([O-])=O)OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 LJUZCNGMEYSGPA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ZQVJUXOAHFXWBU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]methoxy]-2-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C(=O)OCC)OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 ZQVJUXOAHFXWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYBCQQMOAQEIKV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(O)C1=CC=CC=C1 ZYBCQQMOAQEIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwaisu hydroksyoctowego, posiadajacych uzyteczne wlasnosci przeciwairtre- tyczne.Wiadomo, nip. z brytyjskich opisów patentowych 1140748 i 1499508, ze niektóre kwasy Z^podistawk)- ne-ibenzyioifesy)ocitowe oraz ich 2-trójtfluorometylo- -pochodne obnizaja poziom co najmniej jednego z czynników, które uwaza sie, ze powoduja miaz¬ dzyce np. poziom cholesterolu lub trójglicerydów w surowicy czy fibrynogenu w osoczu, a takze w pewnych przypadkach posiadaja wlasnosci prze- ciwartretyczne. Wiadomo równiez, ze niektóre po¬ chodne kwasu 2-(fenoksy)-fenylooctowego posiadaja wlasnosci obnizania poziomu cholesterolu we krwi (brytyjskie opisy patentowe 1098111 i 1435050).Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze pewna grupa nowych pochodnych kwasu 2-t[4-<4-chlorofe- nylb)-fbenzylo,ksy]-oetowego o podobnej budowie chemicznej do zwiazków wspomnianych wyzej, lecz posiadajacych dodatkowy podstawnik 2-fenylowy, wykazuja uzyteczne wlasnosci przeciwaritretyczne w polaczeniu z .pozadanymi wlasnosciami farmako- kinetycznymi i minimum dzialania niepozadanego.Zwazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik (l-4C)alkilowy, R2 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podsta¬ wiony atomem chlorowca, a R8 oznacza atom wo¬ doru lub rodnik (l-4C)alkilowy. Gdy we wzorze 1 10 15 20 30 symbol R8 oznacza atom wodoru, wzór ten obej¬ muje takze farmaceutycznie dopuszczalne sole ad¬ dycyjne tych zwiazków z zasadami.Zwiazlki o wzorze 1 posiadaja niesymetryczny atom wegla, wobec czego moga byc wyodrebnione w postaci racemicznej i w dwóch postaciach opty¬ cznie czynnych. Wynalazek obejmuje sposób wy¬ twarzania tych zwiazków zarówno w postaci ra¬ cemicznej jak i w dowolnej postaci optycznie czyn¬ nej o wspomnianych uzytecznych wlasnosciach.Jest przy tym dobrze znane rozdzielanie racematu na postacie optycznie czynne, czy wytwarzanie w syntezie postaci optycznie czynnych z optycznie czynnych substratów, a takze metody oznaczenia biologicznych wlasnosci tych zwiazków.Gdy we wzorze 1 R1 oznacza rodnik (l-4C)alM- lowy, korzystnie jest to np. rodnik metylowy lub etylowy. Chlorowcowym podstawnikiem w rodniku fenylowym R2 korzystnie jest np. atom fluoru, chloru lub bromu. Gdy R8 oznacza rodnik (1-4C)- alkilowy, jest to korzystnie 'np. rodnik metylowy lub etylowy.Z konkretnych (korzystnych znaczen R2 wymienia sie przykladowo rodnik fenylowy, 4nfluorofenylo- wy, 4-chlorofenylowy lub 4Hbromofenylowy.Korzystnym znaczeniem R8 jest atom wodoru.Korzystna grupe zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym R1 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, R2 oznacza rodnik fenylowy, a R8 oznacza 117130117130 atom wodoru, rodnik metylowy luib etylowy. Gdy we wzorze tym Rl oznacza atom wodoru, korzystne sa takze sole addycyjne tych zwiazków z zasadami dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym.Korzystne sole addycyjne z zasadami tych zwiaz- 5 ków o wzorze 1, w którym R* oznacza atom wo¬ doru, stanowia np. sole metali alkalicznych lub tez metali ziem alkalicznych, takie jak sodowe, potasowe, wapniowe i magnezowe, poza tym sole glinowe, np. dwusole wodorotlenku glinowego, sole 10 amoniowe a takze sole zasad organicznych daja- ' cych farmaceutycznie dopuszczalny kation, takich jak lirójetanoloamina czy tróJH(hydroksymetylo)- -metyloamina.Konkretne zwiazki wytworzone sposobem wedlug 15 w^fafailku jjujtaly «jii^ane w przytoczonych przy- klalaftn^a-^ofeifcGk afch jako szczególnie korzystne wyliienia sie kwas 2-i[4-(4^hlorofenylo)-ibenzylo- ksji^-fenylouj^ kwas 2-i[4^(4-chlorofeny- lo^nzylplKyi^-%nJ5lomaslowy oraz ich farma- 20 cjifty^zfiie dopuszczalni sole addycyjne z zasadami.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o wyzej zdefiniowanym wzorze ogólnym 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z, zasadami tych zwiaz- 25 ków o wzorze 1, w którym R* oznacza atom wo¬ doru, polega na tym, ze poddaje sie {reakcji sól addycyjna z zasada zwiazku o wzorze 2, w któ¬ rym R1, R2 i R* maja wyzej podane znaczenia, z halogemlkiem 4-(4^chlorofenylo)-ibenzylowyim, a so nastepnie, gdy wymagana jest farmaceutycznie do¬ puszczalna sól addycyjna z zasada, wytworzony produkt o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcjji w znany sposób z za¬ sada dajaca farmaceutycznie dopuszczalny kation 35 i gdy wymagany jest zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym R* oznacza rodnik (l^iC)alkilowy, estryfiku¬ je sie w zwykly sposób zwiazek o wzorze 1, w którym R* oznacza atom wodoru i gdy wymagany jest izomer optycznie czynny, albo poddaje sie 4« (reakcji w zwykly sposób racemliczna postac zwiaz- iku o wzorze 1, w którym R* oznacza atom wodoru, z optycznie czynna zasada organiczna, oddziela wy¬ tworzona sól i uwalnia z niej optycznie czynna pastac zwiazku o wzorze 1 przez zakwaszenie, albo 45 stosuje sie optycznie czynna postac zwiazku wyj¬ sciowego o wzorze 2.; Szczególnie korzystna sola addycyjna zwiazku o wzorze i2 jest np. sól metalu alkalicznego, taka jak fcói sodowa lub potasowa aUbo, gdy R1 ozna- 5i cza atom wodoru, sól idwiusodowa lub dwupota- sowa.(Wymagana sól addycyjna zwiazku o wzorze 2 z zasada mozna wytworzyc poddajac reatocjii ten zwiazek z odpowiednia zasada, np. z wodorkiem w metalu alkalicznego, np. z wodorkiem sodowym lub etanolanem sodowym, dogodnie w odpowiednim (rozpuszczalniku, który nastepnie moze równiez spelniac role rozpuszczalnika w sposobie wedlug wynalazku. Gdy jako zasade stosuje sie wodorek «o metalu alkalicznego, odpowiednim rozpuszczalni¬ kiem jest np. dwumetylosulfotlenek lub dwumety- lofortórtamid, a gdy stosuje sie aUkanolan metalu alkalicznego, zaleca sie odpowiadajacy mu alkanol.Sól zwiazku o wzorze 2 mozna wytworzyc takze « w trakcie wykonywania sposobu wedlug wynalaz-. ku, wychodzac nie z soli lecz z samego zwiazku 10 wzorze 2 i prowadzac reakcje z halogenkiem podstawionego benzylu w obecnosci odpowiedniej zasady i odpowiedniego rozpuszczalnika, wymienio¬ nych wyzej.Sposób wedlug wynalazku mozna prowadzic np. w temperaturze od 0°C do 100°C, (korzystnie w zakresie 15°C—30°C. Sposób przebiega korzystnie w odpowiednim obojetnym""roizpuszczalniku, np. w dwumetyloformamidzie, dwuimetylosuLBotlenku lub w heksametyloifosforamidzie, ewentualnie razem np. z tetrahydrofiuranem. Mozna takze jako roz¬ puszczalnika uzyc (l-4C)alkanol, np. etanol i przy tym zrozumiale jest, ze gdy R8 oznacza rodnik (l-4C)alkilowy, który nie odpowiada (i-4C)-alka- nolowi uzytemu jako rozpuszczalnik, wówczas moze wystepowac wymiana estru.Jako szczególnie korzystny halogenek 4-<4-chloro- fenylo)-benzylowy wymienia sie np. chlorek lub bromek.Wspomniane wyzej szczególnie korzystne zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie poddajac reakcji chlo¬ rek lub bromek (4^4-chlorofenylo)-benzylu i sól dwumetali alkalicznego kwasu ,2-hydroksy-2-feny- lopropionowego lub 2-hydroksy-2-fenylomaslowego.Estryfikacje kwasu o wzorze 1 mozna prowadzic w typowych warunkach, dobrze znanych dla tej reakcji.Tak, ina przyklad, mozna kwas o wzorze 1 (czyli zwiazek o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru), lub jego reaktywna pochodna, poddac reakcji z (l-4C)alkanolem, np. iz metanolem lub etanolem.Gdy stosuje sie reaktywna pochodna kwasu o wzorze 1, sposób korzystnie prowadzi sie w obec¬ nosci odpowiedniej zasady, np. w obecnosci pi¬ rydyny lub trójetyloaminy i korzystnie w obojet¬ nym rozpuszczalniku, np. w chloroformie, chlorku metylenu, eterze etylowym lub tetrahydrofurfura- nie, w temperaturze inp. od 0°C do 100°C, ko¬ rzystnie 15°C—30°C. Szczególnie odpowiednia reak¬ tywna pochodna kwasu o wzorze 1 jest np. halo¬ genek kwasowy, jak chlorek lub bromek, azydek kwasowy, bezwodnik kwasowy lub mieszany bez¬ wodnik kwasowy pochodny kwasu o wzorze 1 i kwasu (l-3Calkanokarboksylowego, np. (bezwod¬ nikoctowy. ' ¦ . - Gdy jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie kwas o wzorze 1, wówczas estryfikacje mozna przepro¬ wadzic: 1) w obecnosci srodka kondensujacego, takiego jak dwucyklohe^ylokarbodwuiimid, korzystnie w warunkach zasadniczo niewodnych, w temperatu¬ rze np. 15°C do 30°C w ciagu dluzszego czasu i w obojetnym rozpuszczalniku, wspomnianym wy¬ zej, albo 2) w obecnosci mocnego kwasu jako katalizatora, takiego jak kwas siarkowy, solny lub p-tolueno- sulfonowy i w tym przypadku mozna dogodnie stosowac nadmiar (l-4C)alkanolu i sposób prowa¬ dzic w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej, np. w 40°C—100°C.Mozna takze estryfiJkacje przeprowadzic podda-5 117 130 6 jac kwas o wzorze 1 z odpowiednim dwuazo-(l-4C)- alkanem, np. dwuazometanem.W tyim przypadku sposób dogodnie prowadzi sie w obojetnym rocpuBzczalniku, np. w eterze etylo¬ wym, dwoimetoksyetanie lub tetrahydrofuranie, w temperaturze np. 15°C kio 30°C.Jak /wspomniano na wstepie, zwiazki o wzorze 1 posiadaja wlasnosci parzeciwartretyczne, które moz¬ na wykazac przeprowadzajac typowy test labora¬ toryjny, który opisal Newbould (Brit. J. Pharma- col., 1963, 21, 127—136). Test ten polega na wywo¬ laniu zapalenia stawów u szczurów przez podskór¬ ne wstrzykniecie im do tylnej lapy zawiesiny w oleju parafinowym bakterii guska usmierconych dzialaniem ciepla i obserwowanie wplywu dzien¬ nych dawek (testowanego zwiazku na postep cho¬ roby w lapie kazdego z badanych szczurów i na hamowanie wzrostu glikoprotein cti-kwasu w suro¬ wicy krwi, w obydwu przypadkach co najmniej po 28 dniach.W badaniu tym zwiazki o wzorze 1 (wykazuja wyrazna aktywnosc przy dawce dziennej 100 mg/kg lub mniejszej, bez widocznego dzialania toksycz¬ nego; Tak wiec, dla przykladu jedynie mozna podac, ze kwas (±)-2-([4-ichlorofenyloAenzyloksy]-2-fenylo- maslowy powoduje 38°/© hamowania choroby w la¬ pie i 47% haimowamie wzrostu poziomu «i-glikopro- tein w surowicy po 28 dniach doustnego podawa¬ nia zwiazku w ilosci 80 mg/kg; nie zaobserwowano przy tym zadnych toksycznych efektów lub in¬ nych niepozadanych dzialan ubocznych. Podobnie nie zaobserwowano zadnych niepozadanych obja¬ wów ubocznych u normalnych szczurów, którym ten zwiazek podawano przez 14 dni w dawce dziennej 300 mg/kg.Wspomniano równiez, ze zwiazki o wzorze 1 po¬ siadaja pozadane wlasnosci farimakokinetyczne, np. jak to wykazuje ich stosunkowo krótki pólokres wydalania z surowicy krwi zwierzat doswiadczal¬ nych. Tak wiec, dla przykladu mozna podac, ze dla kwasu (±)-2-f[4-(4-chlorofenylo)benzyloksy]-2- -fenylomaslowego pólokres wydalania z krwi szczu¬ rów wynosi okolo 10 godzin, podczas gdy dla zna¬ nego kwasu 2-{[4-<4-chlorofenylo)ibenzyloksy]-2-me- tylopropionowego pólokres ten wynosi okolo 5 dni.Stosunkowo krótki pólokres wydalania jest bar¬ dzo wazny z tego wzgledu, ze pozwala na szybkie uzyskanie terapeutycznego poziomu zwiazku w krwi, przy stosunkowo prostym sposobie jego apli¬ kowania, polegajacym na podawaniu go w regu¬ larnych odstepach wynoszacych mniej niz jeden dzien miedzy poszczególnymi dawkami. Równiez w wypadku objawów niekorzystnych stosunkowo krótki pólokres wydalania z surowicy powoduje, ze poziom spada gwaltownie po przerwaniu daw¬ kowania.Bez wiazania sie jakakolwiek teoria na temat mechanizmu dzialania zwiazków o wzorze 1, moz¬ na przyjac, ze ich aktywnosc sprowadza sie raczej do podstawowego wplywu na artretyczme procesy chorobowe prowadzace do uszkodzenia tkanki, niz do usmierzenia stanu zapalnego wywolanego ta choroba.Wotoec tego przewiduje sie, ze zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku beda uzyteczne w leczeniu innych chorób tkanki lacznej, takich jak miazdzyca, dodatkowo do ich stosowania w le¬ czeniu chorób artretycznych stawów, takich jak 5 reumatyczne zapalenie stawów, luszczycowe zapa¬ lenie stawów i zesztywniajace zapalenie krego¬ slupa.Do celów przeciwreumatycznych zwiazki o wzo¬ rze 1 podaje sie zwierzetom cieplokrwistyim w daw- 10 ce dziennej, podawanej doustnie, np. od 5 do 100 mg/kg. Przykladowo w odniesieniu do ludzi calo¬ dzienna dawka moze wynosic od 125 do 2500 mg, która w razie potrzeby moze byc dzielona na kilka mniejszyoh dawek. 15 Wynalazek ilustruja nizej przytoczone przyklady, w których: 1) jesli nie podano inaczej, odparowywanie prze¬ prowadzono w wirówce pod próznia. 2) jesli podano, ze reakcje przeprowadzono w 20 temperaturze pokojowej, temperatura ta wynosila 18-^25°C, 3) jesli podano wydajnosci, to wylacznie w celu ilustracyjnym, nie nalezy zatem uwazac ich za wydajnosci maksymalne do uzyskania, 25 4) jesli nie podano inaczej, zwiazki wystepuja w postaci racemicznej <±).Przyklad I. Do roztworu 3,48 g 2-hydroksy- -2-fenylopropionianu etylu w 100 ani dwuimetylo- formamidu dodano podczas mieszania w 4°C 1,05 g 30 50Vo wag. zawiesiny wodorku sodu w oleju mine¬ ralnym. Po uplywie godzimy dodano 4,74 g chlorku 4-(4^chlorofenylo)benzylu i mieszanine mieszano przez godzine w 4°C, a nastepnie przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine zobojetnio- S5 no ostroznie In kwasem solnym i ekstrahowano eterem.Ekstrakty przemyto woda, wysuszono MgS04 i odparowano, otrzymujac 7,9 g 2-f[4-(4-chlorofenylo)- benzyloksy]-2-fenylopropAonianu etylu w postaci 40 oleju o zadowalajacej czystosci.Przyklad II. Postepujac podobnie jak opi¬ sano w przykladzie I, otrzymano 2-J[4-(4^chlorofe- nylo)benzyloksy]-2-fenylomasian metylu w postaci oleistego ciala stalego o zadowalajacej czystosci, 45 z wydajnoscia 60Vo.Przyklad III. Do 8,44 g 5Wo wag. zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym zawieszonej w 100 ml dwumetylosulfotlenku dodano podczas mieszania w 15—20°C 12,16 g kwasu migdalowego 50 i mieszanine mieszano w tej temperaturze przez 4 godziny. Nastepnie dodano 18,96 g chlorku 4-(4- -chlorofenylo)benzylu i calosc mieszano w tempe¬ raturze pokojowej przez 20 godzin.Otrzymana mieszanine zakwaszono ostroznie In 55 kwasem solnym do pH 1—3 i wyekstrahowano sta¬ rannie eterem. Polaczone ekstrakty przemyto wo¬ da, wysuszono MgS04 i odparowano. Stala pozo¬ stalosc krystalizowano z mieszaniny octan ety¬ lu/heksan, otrzymujac 22,2 g kwasu 2-(4-<4-chloro- oo fenylo)benzyloksy]-2-fenylooctowegd o temperaturze /topnienia 136—137°C.Przyklad IV. Do 1,92 g 50°/o wag. zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym zawieszonej w 50 ml dwumetylasulfotlentau dodano podczas 05 mieszania w 15^20°C 3,04 g kwaisu <+)-migdalo-117 130 8 wego i mieszanine mieszano w tej temperaturze przez 4 godziny. Nastepnie dodano 4,74 g chlorku 4-{4-chlorofenylo)ibenzylu i calosc mieszano w tem¬ peraturze pokojowej przez godzine. Otrzymana za¬ wiesine zakwaszono ostroznie In kwasem solnym do pH 1—3 i wyekstrahowano dokladnie eterem.Polaczone ekstrakty przemyto woda, wysuszono MgS04 i odparowano. Stala pozostalosc krystalizo¬ wano z mieszaniny octanu etylu i heksanu, otrzy¬ mujac 3,45 g kwasu <+)-2-*[4-{4-chlorofenylo)ben- zyloksy]-2-fenylooctowego o temperaturze topnienia 119—121°C, (ce)D*5 + 104° (C = 1, CHC13).Przyklad V. Postepujac podobnie jak w przykladzie IV, lecz wychodzac z kwasu (—)-mi- gdalowego, otrzymano 2,23 g kwasu (—)-2-i[4-(4- -chlorofenylo)henzyloksy]-2-fenyloootowego o tem¬ peraturze topnienia 120—121°C ,(a)iu—104° (C = = 2,1, CHC13).Przyklad VI. Postepujac podobnie jak w przykladzie III, lecz wychodzac z kwasu 4-chloro- migdalowego i chlorku 4-(4-chlarofenylo)benzylu, otrzymano z wydajnoscia 45°/o kwas 2-[4-(4^chloro- fenylo)benzyloksy]-2-(4-chlorofenylo)octowy o tem¬ peraturze topnienia 120—122°C.Przyklad VII. Roztwór 8,0 g kwasu 2-{4-(4- -chlccofenylo)Hbenzyloksy]-2-fenylooctowego w 200 ml etanolu, zawierajacego 1 ml stezonego kwasu siarkowego, ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 90 minut. Mieszanine schlodzono do temperatury pokojowej i ostroznie zobojetniono, dodajac nadmiar nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu so¬ du. Mieszanine odparowano i pozostalosc wyeks¬ trahowano dokladnie octanem etylu. Polaczone eks¬ trakty przemyto woda, wysuszono MgS04 i odpa¬ rowano, otrzymujac 6,65 g 2H[4-(4-chlorofenylo)- benzyloksy]-2-fenyIooctanu etylu o temperaturze topnienia 50—51°C.Przyklad VIII. Do roztworu 200 g kwasu (±)-2-[4-(4-chlorofenylo)benzyloksy]-2-fenylomaslo- wego w 1,4 1 etanolu dodano 67 ml (H-)-a-metylo- benzyloaimmy. Mieszanine odstawiono na 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym przesaczono.Przesacz (A) zatrzymano do dalszych doswiadczen, a osad, po dwukrotnej krystalizacji z etanolu, wy- trzasnieto z 800 ml 2N kwasu siarkowego. Otrzy¬ mana mieszanine ekstrahowano 1,2 1 eteru i eks¬ trakty przemyto woda, wysuszono McS04 i odpa¬ rowano. Stala pozostalosc krystalizowano z mie¬ szaniny octanu etylu i heksanu, otrzymujac w dwóch rzutach 36,0 g kwasu S-<—)-2-i[4-(4-chloro- fenylo)benzyloksy]-2-fenylomaslowego o tempera¬ turze topnienia 116—117°C, (a)DM —55,5° (C = 1, chloroform). .Przyklad IX. Przesacz (A) z przykladu VIII wstrzasano z 11 2N kwasu siarkowego i miesza¬ nine ekstrahowano 0,8 1 eteru. Ekstrakt przemyto woda, wysuszono MgS04 i odparowano. 120 g o- trzymanej pozostalosci, która zawierala zarówno odmiany racemiczne (±)- jak i kwas (+)-2-[4-(4- -chlorofenylo)benzyloksy]-2-fenyIomaslowy, roz¬ puszczono w 1 1 etanolu i do roztworu dodano 50 ml (—Hx-metylobenzyloaminy. Po 18 godzinach odstawienia w temperaturze pokojowej z miesza¬ niny wytracil sie osad, który po odsaczeniu kry¬ stalizowano dwukrotnie z etanolu.Otrzymany krystaliczny osad zawieszono w 2N kwasie siarkowym i mieszanine ekstrahowano eterem, podobnie jak w przykladzie VIII. Z wy¬ suszonego ekstraktu eterowego otrzymano w dwóch 8 rzutach, po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu, 30,9 g kwasu R-(+)-2-i[4-{4-chlarofenylo)- benzyloksy]-2-fenykxmaslowego o temperaturze top¬ nienia 117—118°C, (a)D25 + 54,5° (C =i + 54,5° (C = 1, chloroform).M Przyklad X. Do roztworu 4,0 g kwasu (4-(4- -chlorofenylo)benzyloksy]-2-fenylomaslowego w 100 ml eteru dodano roztwór dwuaizometanu w 100 ml eteru. Dwuazametan otrzymano w typowy sposób, poddajac reakcji 5 g bds- 15 ftalamidu z nadmiarem etanoloaminy i destylujac eterowy roztwór dwuazometanu.Otrzymana mieszanine odstawiono na 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odparowano.Oleista pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na kolumnie wypelnionej 200 g krzemionki, stosu¬ jac jako eluent mieszanine 1 cz. obj. octanu etylu i 4 cz. obj. toluenu. Przy tym ukladzie rozpusz¬ czalników ,wyjseiowy podstawiony kwas maslowy nie zostal wymyty. Po odparowaniu wycieku otrzy¬ mano 2,5 g 2-)[4-(4-chlorofenylo)benzyloksy]-2-fe- nylomaslanu metylu o temperaturze topnienia 68—72°C.Przyklad XI. Do -roztworu 4,98 g kwasu 2- M -hydroksy-2-fenylopropionowego w 100 ml dwume- tylosulfotlenku dodano porcjami, podczas miesza¬ nia, 3,16 g 50Vo wag. zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej dodano 9,5 g chlorku 33 4-(4^chlorofenylo)benzylu i calosc mieszano przez 20 godzin, Nastepnie mieszanine zadano ostroznie 200 ml wody i 200 ml eteru, otrzymujac sól so¬ dowa kwasu 2-{4-(4-chlorofenylo)benzyloksy]-2-fe- nylopropionowego w postaci nierozpuszczalnego 40 osadu. Przesaczony osad zadano mieszanina 200 ml octanu etylu i 200 ml 4 M kwasu solnego. War¬ stwe organiczna oddzielono, przemyto woda, wysu¬ szono MgS04 i odparowano/Stala pozostalosc kry¬ stalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu, 45 otrzymujac 5,35 g kwasu 2^[4-(4-chlorofenylo)benzy- loksy]-2-fenylopropionowego o temperaturze top¬ nienia 127—130°C.Przyklad XII. Do zawiesiny 4,0 g kwasu 2-[4-(4-chlorofenylo)benzyloksy]-2-fenylomaslowego 50 w 100 ml wody dodano, podczas mieszania, roz¬ twór 0,407 g wodorotlenku sodu w 10,25 ml wody.Mieszanine mieszano przez 15 minut, po czym od¬ saczono nierozpuszezony produkt. Przesacz odparo¬ wano, a pozostalosc, po dwukrotnym odparowaniu 65 z 20 ml toluenu, wysuszono w 90°C w prózni znad pieciotlenku fosforu do stalej wagi. Otrzy¬ mano 3,95 g 2^[4-(4-chlorofenylo)benzyloksy]-2-fe- nylomaslan sodu, dla którego mikroanaliza wyka¬ zala C 68,2Vf i H 5,lf/t. Wartosci zadane dla ,n C23H2eClNa08 : C 68,57«/t i H 5,0^/c Przyklad XIII. Postepujac podobnie Jak w przykladzie XII, lecz zastepujac wodorotlenek sodu roztworem 0,576 g wodorotlenku potasu w 14,8 ml wody, otrzymano 3,7 g 2-i[4-(4-chlorofenyl'P)benzylo- « ksy]-2-fenylomaslanu potasu, dla którego mikro-9 117 130 10 analiza wykazala C 65,9% i H 4,9°/o. Wartosc za¬ dana dla C23H20CIKO3: C 65,93°/o i H 4,81%.Przyklad XIV. Postepujac podobnie jak w przykladzie XII, lecz zastepujac wodorotlenek sodu roztworem 1,211 g trój (hydroksymetylo)imetyloami- ny w 10 ml wody d stosujac 3,81 g kwasu 2-i[4-(4- - chlorofenylo)benzyloksy] -2-fenylomaslowego, otrzy¬ mano 4,56 «g 2-'[4-(4-chlorofenylo)be(nzyloksy]-2-feny- lomaslanu trój{hydroksymetylo)imetyloamoniowego, dla którego mikroamaliza wykazala C 63,8, H 6,3 i N 2,5%. Wartosci zadane dla C2rH32ClNO.O. 25 H20:C 64,0, H 6,4 i N 2,8%.Przyklad XV. Powtórzono postepowanie z przykladu XII, otrzymujac wodny roztwór soli so¬ dowej kwasu 2-i[4-(4-chlorofenylo)benzyloksy]-2-fe- nylomaslowego. Do otrzymanego roztworu dodano roztwór 0,564 g chlorku wapnia w 50 ml wody.Wytracil sie zwarty osad, który po odsaczeniu przemyto woda, a nastepnie etanolem, i wysuszono do stalej wagi w 90°C w prózni znad pieciotlenku fosforu. Otrzymano 3,86 g 2-[4-(4-chlorofenylo)ben¬ zylaksy]-2-fenylomaslanu wapnia, dla którego mi- kroanaliza wykazala C 66,6, H 5,2 i Cl 8,2%. War¬ tosci zadane dla C46H4oCl206Ca • 1,5 H^O : C 66,8, N 5,2 i Cl 8,6%.Przyklad XVI. Do roztworu 4,0 g kwasu 2j[4-(4-chlorofenylo)benzyloksy] -2-fenylomaslowego w 50 ml metanolu dodano w nadmiarze metanol zawierajacy amoniak. Po odparowaniu mieszaniny pozostalosc krystalizowano z mieszaniny eteru i heksanu, otrzymujac 3,68 g 2i[4-{4-chlorofenylo)- benzyloksy]-2-fenylomaslanu amonu. Mi/kroanaliza Przyklad | XVII | XVIII 1 xix XX XXI R1 Me Et H Et Et 1 R3 R3 i Ph Ph Ph Ph Ph H H Et H Me Temperatura topnienia °C 125—126*) 128—130 50—51 115—116**) 67—72 *)" Przekrystalizowano z octanu etylu/heksanu.**) Postac S(—), [«]D25 —52,3 (C 1,098, CHC13), zwiazkiem wyjsciowymi byl kwas S-(+)-2-hydro- k^y-2-fenylomaslowy (Mitsui et al., Chemistry and Industry, 1964, 333).. wykazala C 68,7, H 6,1 i N 3,2%, a wartosci za¬ dane dla C23H24C1N03 • 0,25 H20 wynosza: C 68,7, H 6,1 i N 3,5%.Przyklady XVII—XXI. Postepowano podob- 5 nie jak opisano w przykladzie I i otrzymano z wydajnosciami 15—60% ponizsze zwiazkli o wzo¬ rze 1, wychodzac z odpowiedniej pochodnej kwasu hydrOksyoctowego o wzorze 2 i chlorku 4-(4-chlo- rofenylo)benzylu. 10 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su hydroksyoctowego o wzorze ogólnym 1, w któ- 15 rym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik (1-4C)- alkilowy, R2 oznacza rodnik fenyIowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, a R8 oznacza atom wodoru lub rodnik (1-4C)alkilowy, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addy- *• cyjnych z zasadami tych zwiazków o wzorze 1, w którym Rs oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji sól addycyjna z zasada zwiazku o wzorze 2, w którym R1, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenia, z halogenkiem 4-(4-chloro- W fenylo)benzylu, ewentualnie produkt o wizorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji w znany sposób z zasada dajaca farma¬ ceutycznie dopuszczalny kation i ewentualnie zwia¬ zek o wzorze 1, w którym R8 oznacza rodnik 30 (l-4C)alkilowy, estryfikuje siie w znany sposób zwiazek o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru i ewentualnie poddaje sie reakcji race- miczna postac zwiazku o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru, z optycznie czynna zasada 35 organiczna, oddziela wytworzona sól i uwalnia z niej optycznie czynna postac zwiazku o wzorze 1 przez zakwaszenie albo stosuje sie optycznie czyn¬ na postac zwiazku wyjsciowego o wzorze 2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze *• jako sól addycyjna zwiazku o wzorze 2 stosuje sie sól metalu alkalicznego, jako halogenek 4-(4-chlo- rofenylo)benzylu stosuje sie chlorek lub bromek 4-(4-chlorofenylo)benzylu i reakcje prowadzi sie w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku w tempe- 45 raturze w zakresie 0—100°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie chlorek lub bromek 4-(4-chIo- rofenylo)benzylu i sól dwu/metalu alkalicznego kwa¬ su 2-hydroksy-2-fenylapropionowego lub 2-hydro- 50 ksy-2-fenylomaislowego.117 13« /—\ /—\ ' ci-/ \—f \-ci-u.o.c.ca,R' 12 R WZÓR 1 R1 1 3 R2 WZÓR 2 WZGraf. Z-d. 2 — 739/82 — 90 Cena 100 zl PL PL PL
Claims (3)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su hydroksyoctowego o wzorze ogólnym 1, w któ- 15 rym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik (1-4C)- alkilowy, R2 oznacza rodnik fenyIowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, a R8 oznacza atom wodoru lub rodnik (1-4C)alkilowy, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addy- *• cyjnych z zasadami tych zwiazków o wzorze 1, w którym Rs oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji sól addycyjna z zasada zwiazku o wzorze 2, w którym R1, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenia, z halogenkiem 4-(4-chloro- W fenylo)benzylu, ewentualnie produkt o wizorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji w znany sposób z zasada dajaca farma¬ ceutycznie dopuszczalny kation i ewentualnie zwia¬ zek o wzorze 1, w którym R8 oznacza rodnik 30 (l-4C)alkilowy, estryfikuje siie w znany sposób zwiazek o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru i ewentualnie poddaje sie reakcji race- miczna postac zwiazku o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru, z optycznie czynna zasada 35 organiczna, oddziela wytworzona sól i uwalnia z niej optycznie czynna postac zwiazku o wzorze 1 przez zakwaszenie albo stosuje sie optycznie czyn¬ na postac zwiazku wyjsciowego o wzorze 2.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze *• jako sól addycyjna zwiazku o wzorze 2 stosuje sie sól metalu alkalicznego, jako halogenek 4-(4-chlo- rofenylo)benzylu stosuje sie chlorek lub bromek 4-(4-chlorofenylo)benzylu i reakcje prowadzi sie w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku w tempe- 45 raturze w zakresie 0—100°C.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie chlorek lub bromek 4-(4-chIo- rofenylo)benzylu i sól dwu/metalu alkalicznego kwa¬ su 2-hydroksy-2-fenylapropionowego lub 2-hydro- 50 ksy-2-fenylomaislowego.117 13« /—\ /—\ ' ci-/ \—f \-ci-u.o.c.ca,R' 12 R WZÓR 1 R1 1 3 R2 WZÓR 2 WZGraf. Z-d. 2 — 739/82 — 90 Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7836173 | 1978-09-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL217978A1 PL217978A1 (pl) | 1980-04-21 |
| PL117130B1 true PL117130B1 (en) | 1981-07-31 |
Family
ID=10499548
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979217978A PL117130B1 (en) | 1978-09-08 | 1979-08-27 | Process for manufacturing novel derivatives of hydroxyacetic acidloty |
| PL1979227292A PL124197B1 (en) | 1978-09-08 | 1979-08-27 | Process for manufacturing novel derivatives of hydroxyacetic acid |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979227292A PL124197B1 (en) | 1978-09-08 | 1979-08-27 | Process for manufacturing novel derivatives of hydroxyacetic acid |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4310544A (pl) |
| EP (1) | EP0009306B1 (pl) |
| JP (2) | JPS5538385A (pl) |
| AT (1) | ATE1855T1 (pl) |
| AU (1) | AU522183B2 (pl) |
| BE (2) | BE878594A (pl) |
| CA (1) | CA1142542A (pl) |
| CS (1) | CS212244B2 (pl) |
| DD (1) | DD145747A5 (pl) |
| DE (3) | DE2964097D1 (pl) |
| DK (1) | DK369579A (pl) |
| ES (2) | ES483977A1 (pl) |
| FI (1) | FI792564A (pl) |
| FR (2) | FR2468574A1 (pl) |
| GB (1) | GB2031406B (pl) |
| GR (1) | GR65651B (pl) |
| IE (1) | IE48791B1 (pl) |
| IL (1) | IL58074A (pl) |
| IT (1) | IT1122501B (pl) |
| NL (2) | NL7906339A (pl) |
| NO (1) | NO792589L (pl) |
| PH (1) | PH14631A (pl) |
| PL (2) | PL117130B1 (pl) |
| PT (1) | PT70146A (pl) |
| SE (2) | SE7907311L (pl) |
| ZA (1) | ZA794088B (pl) |
| ZW (1) | ZW15179A1 (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2073178B (en) * | 1980-04-03 | 1984-01-25 | Ici Ltd | Dioxolane derivatives |
| FR2514355A1 (fr) * | 1981-10-14 | 1983-04-15 | Fabre Sa Pierre | Derives de biphenyl alcoyl carboxylates, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments |
| US5789434A (en) * | 1994-11-15 | 1998-08-04 | Bayer Corporation | Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors |
| HRP950558A2 (en) * | 1994-11-15 | 1997-12-31 | Scott M. Wilhelm | Substituted 4-biarylbutric or biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
| AU4154799A (en) * | 1998-06-02 | 1999-12-20 | Arthromics Plc | Compounds which interact with the thyroid hormone receptor for the treatment of fibrotic disease |
| ES2535088T3 (es) * | 2008-01-11 | 2015-05-05 | Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry | Formulaciones terapéuticas basadas en ácido asiático y sales seleccionadas del mismo |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1140748A (en) * | 1966-06-23 | 1969-01-22 | Ici Ltd | New carboxylic acid derivatives |
| DE2358789A1 (de) * | 1973-02-07 | 1975-06-05 | Merck Patent Gmbh | Hydratropasaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1979
- 1979-07-25 DE DE7979301483T patent/DE2964097D1/de not_active Expired
- 1979-07-25 AT AT79301483T patent/ATE1855T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-25 EP EP79301483A patent/EP0009306B1/en not_active Expired
- 1979-07-30 GB GB7926481A patent/GB2031406B/en not_active Expired
- 1979-08-06 GR GR59783A patent/GR65651B/el unknown
- 1979-08-07 ZA ZA00794088A patent/ZA794088B/xx unknown
- 1979-08-07 CA CA000333277A patent/CA1142542A/en not_active Expired
- 1979-08-07 ZW ZW151/79A patent/ZW15179A1/xx unknown
- 1979-08-08 IE IE1510/79A patent/IE48791B1/en unknown
- 1979-08-08 NO NO792589A patent/NO792589L/no unknown
- 1979-08-09 AU AU49753/79A patent/AU522183B2/en not_active Ceased
- 1979-08-13 PH PH22892A patent/PH14631A/en unknown
- 1979-08-17 FI FI792564A patent/FI792564A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-08-20 IL IL58074A patent/IL58074A/xx unknown
- 1979-08-21 IT IT25221/79A patent/IT1122501B/it active
- 1979-08-22 NL NL7906339A patent/NL7906339A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-08-24 DE DE19792934398 patent/DE2934398A1/de not_active Withdrawn
- 1979-08-24 DE DE19792934375 patent/DE2934375A1/de not_active Withdrawn
- 1979-08-27 PL PL1979217978A patent/PL117130B1/pl unknown
- 1979-08-27 PL PL1979227292A patent/PL124197B1/pl unknown
- 1979-08-31 NL NL7906554A patent/NL7906554A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-09-03 SE SE7907311A patent/SE7907311L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-09-04 BE BE0/197011A patent/BE878594A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-09-04 DK DK369579A patent/DK369579A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-09-04 BE BE197012A patent/BE878595A/fr unknown
- 1979-09-05 PT PT70146A patent/PT70146A/pt unknown
- 1979-09-05 CS CS796015A patent/CS212244B2/cs unknown
- 1979-09-05 SE SE7907390A patent/SE437262B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-09-06 DD DD79215387A patent/DD145747A5/de unknown
- 1979-09-07 FR FR7922375A patent/FR2468574A1/fr active Granted
- 1979-09-07 FR FR7922374A patent/FR2468575A1/fr active Granted
- 1979-09-07 ES ES483977A patent/ES483977A1/es not_active Expired
- 1979-09-07 JP JP11437279A patent/JPS5538385A/ja active Pending
- 1979-09-07 ES ES483978A patent/ES483978A1/es not_active Expired
- 1979-09-07 JP JP11437179A patent/JPS5538384A/ja active Pending
-
1980
- 1980-10-31 US US06/203,225 patent/US4310544A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-29 US US06/220,718 patent/US4304788A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0130795B1 (en) | Carboxylic acid derivatives useful for inhibiting the degradation of cartilage | |
| EP0061386B1 (fr) | Acides ((2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl)-alkylthio) acétiques, leurs sels et leurs esters, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| JPH0349899B2 (pl) | ||
| PL117130B1 (en) | Process for manufacturing novel derivatives of hydroxyacetic acidloty | |
| EP0130526A1 (en) | Imidazol-2-yl mercapto alkanoic acids, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the same | |
| EP0000200A1 (en) | New N-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-pyrazinecarboxamides and process for preparing same | |
| US4234742A (en) | Bis-(aryloxycarboxylic acid) compounds | |
| SU1318163A3 (ru) | Способ получени производных 6-замещенного 6 @ -дибензо( @ , @ )пирана или их фармацевтически,или ветеринарно приемлемых солей | |
| US4182902A (en) | Novel cholesterol-lowering compounds | |
| US4024182A (en) | Preparation of aryl-butadienoic acids | |
| US3546273A (en) | Ester derivatives of 2-(4-halophenoxy)alkanoic acids | |
| US4808597A (en) | Method for inhibiting the degradation of cartilage | |
| EP0091761A2 (en) | Thiazolidine derivatives and production thereof | |
| NO169792B (no) | Overflateaktiv blanding, fremgangsmaate ved dens fremstilling og anvendelse av blandingen ved oljeutvinning | |
| US4233304A (en) | Pyridoxine derivatives | |
| US4247715A (en) | 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids | |
| US4334088A (en) | 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids | |
| EP0439857B1 (en) | A solvent-free process for the preparation of ((pyridinyloxy)phenoxy) propionate derivatives | |
| US4218475A (en) | Hypolipidemic benzylaminobenzene alkanoic or alkenoic acids | |
| KR890002638B1 (ko) | 4H-벤조 [4, 5] 사이클로헵타 [1, 2-b] 티오펜 유도체의 제조방법 | |
| US4541959A (en) | Diphenylsulfide derivatives | |
| US4291168A (en) | Silylated indanyloxyacetates | |
| EP0153678A1 (en) | Cinnamic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions | |
| US4115393A (en) | Pyridyl alkyl esters of substituted phenoxy alkanoic acids having the ability to reduce the level of fatty substances in the blood | |
| EP0481891A2 (en) | Phenoxyacetic acid compounds, method for production thereof, and pharmaceutical preparations containing same |