Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwaisu hydroksyoctowego, posiadajacych uzyteczne wlasnosci przeciwairtre- tyczne.Wiadomo, nip. z brytyjskich opisów patentowych 1140748 i 1499508, ze niektóre kwasy Z^podistawk)- ne-ibenzyioifesy)ocitowe oraz ich 2-trójtfluorometylo- -pochodne obnizaja poziom co najmniej jednego z czynników, które uwaza sie, ze powoduja miaz¬ dzyce np. poziom cholesterolu lub trójglicerydów w surowicy czy fibrynogenu w osoczu, a takze w pewnych przypadkach posiadaja wlasnosci prze- ciwartretyczne. Wiadomo równiez, ze niektóre po¬ chodne kwasu 2-(fenoksy)-fenylooctowego posiadaja wlasnosci obnizania poziomu cholesterolu we krwi (brytyjskie opisy patentowe 1098111 i 1435050).Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze pewna grupa nowych pochodnych kwasu 2-t[4-<4-chlorofe- nylb)-fbenzylo,ksy]-oetowego o podobnej budowie chemicznej do zwiazków wspomnianych wyzej, lecz posiadajacych dodatkowy podstawnik 2-fenylowy, wykazuja uzyteczne wlasnosci przeciwaritretyczne w polaczeniu z .pozadanymi wlasnosciami farmako- kinetycznymi i minimum dzialania niepozadanego.Zwazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik (l-4C)alkilowy, R2 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podsta¬ wiony atomem chlorowca, a R8 oznacza atom wo¬ doru lub rodnik (l-4C)alkilowy. Gdy we wzorze 1 10 15 20 30 symbol R8 oznacza atom wodoru, wzór ten obej¬ muje takze farmaceutycznie dopuszczalne sole ad¬ dycyjne tych zwiazków z zasadami.Zwiazlki o wzorze 1 posiadaja niesymetryczny atom wegla, wobec czego moga byc wyodrebnione w postaci racemicznej i w dwóch postaciach opty¬ cznie czynnych. Wynalazek obejmuje sposób wy¬ twarzania tych zwiazków zarówno w postaci ra¬ cemicznej jak i w dowolnej postaci optycznie czyn¬ nej o wspomnianych uzytecznych wlasnosciach.Jest przy tym dobrze znane rozdzielanie racematu na postacie optycznie czynne, czy wytwarzanie w syntezie postaci optycznie czynnych z optycznie czynnych substratów, a takze metody oznaczenia biologicznych wlasnosci tych zwiazków.Gdy we wzorze 1 R1 oznacza rodnik (l-4C)alM- lowy, korzystnie jest to np. rodnik metylowy lub etylowy. Chlorowcowym podstawnikiem w rodniku fenylowym R2 korzystnie jest np. atom fluoru, chloru lub bromu. Gdy R8 oznacza rodnik (1-4C)- alkilowy, jest to korzystnie 'np. rodnik metylowy lub etylowy.Z konkretnych (korzystnych znaczen R2 wymienia sie przykladowo rodnik fenylowy, 4nfluorofenylo- wy, 4-chlorofenylowy lub 4Hbromofenylowy.Korzystnym znaczeniem R8 jest atom wodoru.Korzystna grupe zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym R1 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, R2 oznacza rodnik fenylowy, a R8 oznacza 117130117130 atom wodoru, rodnik metylowy luib etylowy. Gdy we wzorze tym Rl oznacza atom wodoru, korzystne sa takze sole addycyjne tych zwiazków z zasadami dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym.Korzystne sole addycyjne z zasadami tych zwiaz- 5 ków o wzorze 1, w którym R* oznacza atom wo¬ doru, stanowia np. sole metali alkalicznych lub tez metali ziem alkalicznych, takie jak sodowe, potasowe, wapniowe i magnezowe, poza tym sole glinowe, np. dwusole wodorotlenku glinowego, sole 10 amoniowe a takze sole zasad organicznych daja- ' cych farmaceutycznie dopuszczalny kation, takich jak lirójetanoloamina czy tróJH(hydroksymetylo)- -metyloamina.Konkretne zwiazki wytworzone sposobem wedlug 15 w^fafailku jjujtaly «jii^ane w przytoczonych przy- klalaftn^a-^ofeifcGk afch jako szczególnie korzystne wyliienia sie kwas 2-i[4-(4^hlorofenylo)-ibenzylo- ksji^-fenylouj^ kwas 2-i[4^(4-chlorofeny- lo^nzylplKyi^-%nJ5lomaslowy oraz ich farma- 20 cjifty^zfiie dopuszczalni sole addycyjne z zasadami.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o wyzej zdefiniowanym wzorze ogólnym 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z, zasadami tych zwiaz- 25 ków o wzorze 1, w którym R* oznacza atom wo¬ doru, polega na tym, ze poddaje sie {reakcji sól addycyjna z zasada zwiazku o wzorze 2, w któ¬ rym R1, R2 i R* maja wyzej podane znaczenia, z halogemlkiem 4-(4^chlorofenylo)-ibenzylowyim, a so nastepnie, gdy wymagana jest farmaceutycznie do¬ puszczalna sól addycyjna z zasada, wytworzony produkt o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcjji w znany sposób z za¬ sada dajaca farmaceutycznie dopuszczalny kation 35 i gdy wymagany jest zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym R* oznacza rodnik (l^iC)alkilowy, estryfiku¬ je sie w zwykly sposób zwiazek o wzorze 1, w którym R* oznacza atom wodoru i gdy wymagany jest izomer optycznie czynny, albo poddaje sie 4« (reakcji w zwykly sposób racemliczna postac zwiaz- iku o wzorze 1, w którym R* oznacza atom wodoru, z optycznie czynna zasada organiczna, oddziela wy¬ tworzona sól i uwalnia z niej optycznie czynna pastac zwiazku o wzorze 1 przez zakwaszenie, albo 45 stosuje sie optycznie czynna postac zwiazku wyj¬ sciowego o wzorze 2.; Szczególnie korzystna sola addycyjna zwiazku o wzorze i2 jest np. sól metalu alkalicznego, taka jak fcói sodowa lub potasowa aUbo, gdy R1 ozna- 5i cza atom wodoru, sól idwiusodowa lub dwupota- sowa.(Wymagana sól addycyjna zwiazku o wzorze 2 z zasada mozna wytworzyc poddajac reatocjii ten zwiazek z odpowiednia zasada, np. z wodorkiem w metalu alkalicznego, np. z wodorkiem sodowym lub etanolanem sodowym, dogodnie w odpowiednim (rozpuszczalniku, który nastepnie moze równiez spelniac role rozpuszczalnika w sposobie wedlug wynalazku. Gdy jako zasade stosuje sie wodorek «o metalu alkalicznego, odpowiednim rozpuszczalni¬ kiem jest np. dwumetylosulfotlenek lub dwumety- lofortórtamid, a gdy stosuje sie aUkanolan metalu alkalicznego, zaleca sie odpowiadajacy mu alkanol.Sól zwiazku o wzorze 2 mozna wytworzyc takze « w trakcie wykonywania sposobu wedlug wynalaz-. ku, wychodzac nie z soli lecz z samego zwiazku 10 wzorze 2 i prowadzac reakcje z halogenkiem podstawionego benzylu w obecnosci odpowiedniej zasady i odpowiedniego rozpuszczalnika, wymienio¬ nych wyzej.Sposób wedlug wynalazku mozna prowadzic np. w temperaturze od 0°C do 100°C, (korzystnie w zakresie 15°C—30°C. Sposób przebiega korzystnie w odpowiednim obojetnym""roizpuszczalniku, np. w dwumetyloformamidzie, dwuimetylosuLBotlenku lub w heksametyloifosforamidzie, ewentualnie razem np. z tetrahydrofiuranem. Mozna takze jako roz¬ puszczalnika uzyc (l-4C)alkanol, np. etanol i przy tym zrozumiale jest, ze gdy R8 oznacza rodnik (l-4C)alkilowy, który nie odpowiada (i-4C)-alka- nolowi uzytemu jako rozpuszczalnik, wówczas moze wystepowac wymiana estru.Jako szczególnie korzystny halogenek 4-<4-chloro- fenylo)-benzylowy wymienia sie np. chlorek lub bromek.Wspomniane wyzej szczególnie korzystne zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie poddajac reakcji chlo¬ rek lub bromek (4^4-chlorofenylo)-benzylu i sól dwumetali alkalicznego kwasu ,2-hydroksy-2-feny- lopropionowego lub 2-hydroksy-2-fenylomaslowego.Estryfikacje kwasu o wzorze 1 mozna prowadzic w typowych warunkach, dobrze znanych dla tej reakcji.Tak, ina przyklad, mozna kwas o wzorze 1 (czyli zwiazek o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru), lub jego reaktywna pochodna, poddac reakcji z (l-4C)alkanolem, np. iz metanolem lub etanolem.Gdy stosuje sie reaktywna pochodna kwasu o wzorze 1, sposób korzystnie prowadzi sie w obec¬ nosci odpowiedniej zasady, np. w obecnosci pi¬ rydyny lub trójetyloaminy i korzystnie w obojet¬ nym rozpuszczalniku, np. w chloroformie, chlorku metylenu, eterze etylowym lub tetrahydrofurfura- nie, w temperaturze inp. od 0°C do 100°C, ko¬ rzystnie 15°C—30°C. Szczególnie odpowiednia reak¬ tywna pochodna kwasu o wzorze 1 jest np. halo¬ genek kwasowy, jak chlorek lub bromek, azydek kwasowy, bezwodnik kwasowy lub mieszany bez¬ wodnik kwasowy pochodny kwasu o wzorze 1 i kwasu (l-3Calkanokarboksylowego, np. (bezwod¬ nikoctowy. ' ¦ . - Gdy jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie kwas o wzorze 1, wówczas estryfikacje mozna przepro¬ wadzic: 1) w obecnosci srodka kondensujacego, takiego jak dwucyklohe^ylokarbodwuiimid, korzystnie w warunkach zasadniczo niewodnych, w temperatu¬ rze np. 15°C do 30°C w ciagu dluzszego czasu i w obojetnym rozpuszczalniku, wspomnianym wy¬ zej, albo 2) w obecnosci mocnego kwasu jako katalizatora, takiego jak kwas siarkowy, solny lub p-tolueno- sulfonowy i w tym przypadku mozna dogodnie stosowac nadmiar (l-4C)alkanolu i sposób prowa¬ dzic w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej, np. w 40°C—100°C.Mozna takze estryfiJkacje przeprowadzic podda-5 117 130 6 jac kwas o wzorze 1 z odpowiednim dwuazo-(l-4C)- alkanem, np. dwuazometanem.W tyim przypadku sposób dogodnie prowadzi sie w obojetnym rocpuBzczalniku, np. w eterze etylo¬ wym, dwoimetoksyetanie lub tetrahydrofuranie, w temperaturze np. 15°C kio 30°C.Jak /wspomniano na wstepie, zwiazki o wzorze 1 posiadaja wlasnosci parzeciwartretyczne, które moz¬ na wykazac przeprowadzajac typowy test labora¬ toryjny, który opisal Newbould (Brit. J. Pharma- col., 1963, 21, 127—136). Test ten polega na wywo¬ laniu zapalenia stawów u szczurów przez podskór¬ ne wstrzykniecie im do tylnej lapy zawiesiny w oleju parafinowym bakterii guska usmierconych dzialaniem ciepla i obserwowanie wplywu dzien¬ nych dawek (testowanego zwiazku na postep cho¬ roby w lapie kazdego z badanych szczurów i na hamowanie wzrostu glikoprotein cti-kwasu w suro¬ wicy krwi, w obydwu przypadkach co najmniej po 28 dniach.W badaniu tym zwiazki o wzorze 1 (wykazuja wyrazna aktywnosc przy dawce dziennej 100 mg/kg lub mniejszej, bez widocznego dzialania toksycz¬ nego; Tak wiec, dla przykladu jedynie mozna podac, ze kwas (±)-2-([4-ichlorofenyloAenzyloksy]-2-fenylo- maslowy powoduje 38°/© hamowania choroby w la¬ pie i 47% haimowamie wzrostu poziomu «i-glikopro- tein w surowicy po 28 dniach doustnego podawa¬ nia zwiazku w ilosci 80 mg/kg; nie zaobserwowano przy tym zadnych toksycznych efektów lub in¬ nych niepozadanych dzialan ubocznych. Podobnie nie zaobserwowano zadnych niepozadanych obja¬ wów ubocznych u normalnych szczurów, którym ten zwiazek podawano przez 14 dni w dawce dziennej 300 mg/kg.Wspomniano równiez, ze zwiazki o wzorze 1 po¬ siadaja pozadane wlasnosci farimakokinetyczne, np. jak to wykazuje ich stosunkowo krótki pólokres wydalania z surowicy krwi zwierzat doswiadczal¬ nych. Tak wiec, dla przykladu mozna podac, ze dla kwasu (±)-2-f[4-(4-chlorofenylo)benzyloksy]-2- -fenylomaslowego pólokres wydalania z krwi szczu¬ rów wynosi okolo 10 godzin, podczas gdy dla zna¬ nego kwasu 2-{[4-<4-chlorofenylo)ibenzyloksy]-2-me- tylopropionowego pólokres ten wynosi okolo 5 dni.Stosunkowo krótki pólokres wydalania jest bar¬ dzo wazny z tego wzgledu, ze pozwala na szybkie uzyskanie terapeutycznego poziomu zwiazku w krwi, przy stosunkowo prostym sposobie jego apli¬ kowania, polegajacym na podawaniu go w regu¬ larnych odstepach wynoszacych mniej niz jeden dzien miedzy poszczególnymi dawkami. Równiez w wypadku objawów niekorzystnych stosunkowo krótki pólokres wydalania z surowicy powoduje, ze poziom spada gwaltownie po przerwaniu daw¬ kowania.Bez wiazania sie jakakolwiek teoria na temat mechanizmu dzialania zwiazków o wzorze 1, moz¬ na przyjac, ze ich aktywnosc sprowadza sie raczej do podstawowego wplywu na artretyczme procesy chorobowe prowadzace do uszkodzenia tkanki, niz do usmierzenia stanu zapalnego wywolanego ta choroba.Wotoec tego przewiduje sie, ze zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku beda uzyteczne w leczeniu innych chorób tkanki lacznej, takich jak miazdzyca, dodatkowo do ich stosowania w le¬ czeniu chorób artretycznych stawów, takich jak 5 reumatyczne zapalenie stawów, luszczycowe zapa¬ lenie stawów i zesztywniajace zapalenie krego¬ slupa.Do celów przeciwreumatycznych zwiazki o wzo¬ rze 1 podaje sie zwierzetom cieplokrwistyim w daw- 10 ce dziennej, podawanej doustnie, np. od 5 do 100 mg/kg. Przykladowo w odniesieniu do ludzi calo¬ dzienna dawka moze wynosic od 125 do 2500 mg, która w razie potrzeby moze byc dzielona na kilka mniejszyoh dawek. 15 Wynalazek ilustruja nizej przytoczone przyklady, w których: 1) jesli nie podano inaczej, odparowywanie prze¬ prowadzono w wirówce pod próznia. 2) jesli podano, ze reakcje przeprowadzono w 20 temperaturze pokojowej, temperatura ta wynosila 18-^25°C, 3) jesli podano wydajnosci, to wylacznie w celu ilustracyjnym, nie nalezy zatem uwazac ich za wydajnosci maksymalne do uzyskania, 25 4) jesli nie podano inaczej, zwiazki wystepuja w postaci racemicznej <±).Przyklad I. Do roztworu 3,48 g 2-hydroksy- -2-fenylopropionianu etylu w 100 ani dwuimetylo- formamidu dodano podczas mieszania w 4°C 1,05 g 30 50Vo wag. zawiesiny wodorku sodu w oleju mine¬ ralnym. Po uplywie godzimy dodano 4,74 g chlorku 4-(4^chlorofenylo)benzylu i mieszanine mieszano przez godzine w 4°C, a nastepnie przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine zobojetnio- S5 no ostroznie In kwasem solnym i ekstrahowano eterem.Ekstrakty przemyto woda, wysuszono MgS04 i odparowano, otrzymujac 7,9 g 2-f[4-(4-chlorofenylo)- benzyloksy]-2-fenylopropAonianu etylu w postaci 40 oleju o zadowalajacej czystosci.Przyklad II. Postepujac podobnie jak opi¬ sano w przykladzie I, otrzymano 2-J[4-(4^chlorofe- nylo)benzyloksy]-2-fenylomasian metylu w postaci oleistego ciala stalego o zadowalajacej czystosci, 45 z wydajnoscia 60Vo.Przyklad III. Do 8,44 g 5Wo wag. zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym zawieszonej w 100 ml dwumetylosulfotlenku dodano podczas mieszania w 15—20°C 12,16 g kwasu migdalowego 50 i mieszanine mieszano w tej temperaturze przez 4 godziny. Nastepnie dodano 18,96 g chlorku 4-(4- -chlorofenylo)benzylu i calosc mieszano w tempe¬ raturze pokojowej przez 20 godzin.Otrzymana mieszanine zakwaszono ostroznie In 55 kwasem solnym do pH 1—3 i wyekstrahowano sta¬ rannie eterem. Polaczone ekstrakty przemyto wo¬ da, wysuszono MgS04 i odparowano. Stala pozo¬ stalosc krystalizowano z mieszaniny octan ety¬ lu/heksan, otrzymujac 22,2 g kwasu 2-(4-<4-chloro- oo fenylo)benzyloksy]-2-fenylooctowegd o temperaturze /topnienia 136—137°C.Przyklad IV. Do 1,92 g 50°/o wag. zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym zawieszonej w 50 ml dwumetylasulfotlentau dodano podczas 05 mieszania w 15^20°C 3,04 g kwaisu <+)-migdalo-117 130 8 wego i mieszanine mieszano w tej temperaturze przez 4 godziny. Nastepnie dodano 4,74 g chlorku 4-{4-chlorofenylo)ibenzylu i calosc mieszano w tem¬ peraturze pokojowej przez godzine. Otrzymana za¬ wiesine zakwaszono ostroznie In kwasem solnym do pH 1—3 i wyekstrahowano dokladnie eterem.Polaczone ekstrakty przemyto woda, wysuszono MgS04 i odparowano. Stala pozostalosc krystalizo¬ wano z mieszaniny octanu etylu i heksanu, otrzy¬ mujac 3,45 g kwasu <+)-2-*[4-{4-chlorofenylo)ben- zyloksy]-2-fenylooctowego o temperaturze topnienia 119—121°C, (ce)D*5 + 104° (C = 1, CHC13).Przyklad V. Postepujac podobnie jak w przykladzie IV, lecz wychodzac z kwasu (—)-mi- gdalowego, otrzymano 2,23 g kwasu (—)-2-i[4-(4- -chlorofenylo)henzyloksy]-2-fenyloootowego o tem¬ peraturze topnienia 120—121°C ,(a)iu—104° (C = = 2,1, CHC13).Przyklad VI. Postepujac podobnie jak w przykladzie III, lecz wychodzac z kwasu 4-chloro- migdalowego i chlorku 4-(4-chlarofenylo)benzylu, otrzymano z wydajnoscia 45°/o kwas 2-[4-(4^chloro- fenylo)benzyloksy]-2-(4-chlorofenylo)octowy o tem¬ peraturze topnienia 120—122°C.Przyklad VII. Roztwór 8,0 g kwasu 2-{4-(4- -chlccofenylo)Hbenzyloksy]-2-fenylooctowego w 200 ml etanolu, zawierajacego 1 ml stezonego kwasu siarkowego, ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 90 minut. Mieszanine schlodzono do temperatury pokojowej i ostroznie zobojetniono, dodajac nadmiar nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu so¬ du. Mieszanine odparowano i pozostalosc wyeks¬ trahowano dokladnie octanem etylu. Polaczone eks¬ trakty przemyto woda, wysuszono MgS04 i odpa¬ rowano, otrzymujac 6,65 g 2H[4-(4-chlorofenylo)- benzyloksy]-2-fenyIooctanu etylu o temperaturze topnienia 50—51°C.Przyklad VIII. Do roztworu 200 g kwasu (±)-2-[4-(4-chlorofenylo)benzyloksy]-2-fenylomaslo- wego w 1,4 1 etanolu dodano 67 ml (H-)-a-metylo- benzyloaimmy. Mieszanine odstawiono na 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym przesaczono.Przesacz (A) zatrzymano do dalszych doswiadczen, a osad, po dwukrotnej krystalizacji z etanolu, wy- trzasnieto z 800 ml 2N kwasu siarkowego. Otrzy¬ mana mieszanine ekstrahowano 1,2 1 eteru i eks¬ trakty przemyto woda, wysuszono McS04 i odpa¬ rowano. Stala pozostalosc krystalizowano z mie¬ szaniny octanu etylu i heksanu, otrzymujac w dwóch rzutach 36,0 g kwasu S-<—)-2-i[4-(4-chloro- fenylo)benzyloksy]-2-fenylomaslowego o tempera¬ turze topnienia 116—117°C, (a)DM —55,5° (C = 1, chloroform). .Przyklad IX. Przesacz (A) z przykladu VIII wstrzasano z 11 2N kwasu siarkowego i miesza¬ nine ekstrahowano 0,8 1 eteru. Ekstrakt przemyto woda, wysuszono MgS04 i odparowano. 120 g o- trzymanej pozostalosci, która zawierala zarówno odmiany racemiczne (±)- jak i kwas (+)-2-[4-(4- -chlorofenylo)benzyloksy]-2-fenyIomaslowy, roz¬ puszczono w 1 1 etanolu i do roztworu dodano 50 ml (—Hx-metylobenzyloaminy. Po 18 godzinach odstawienia w temperaturze pokojowej z miesza¬ niny wytracil sie osad, który po odsaczeniu kry¬ stalizowano dwukrotnie z etanolu.Otrzymany krystaliczny osad zawieszono w 2N kwasie siarkowym i mieszanine ekstrahowano eterem, podobnie jak w przykladzie VIII. Z wy¬ suszonego ekstraktu eterowego otrzymano w dwóch 8 rzutach, po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu, 30,9 g kwasu R-(+)-2-i[4-{4-chlarofenylo)- benzyloksy]-2-fenykxmaslowego o temperaturze top¬ nienia 117—118°C, (a)D25 + 54,5° (C =i + 54,5° (C = 1, chloroform).M Przyklad X. Do roztworu 4,0 g kwasu (4-(4- -chlorofenylo)benzyloksy]-2-fenylomaslowego w 100 ml eteru dodano roztwór dwuaizometanu w 100 ml eteru. Dwuazametan otrzymano w typowy sposób, poddajac reakcji 5 g bds- 15 ftalamidu z nadmiarem etanoloaminy i destylujac eterowy roztwór dwuazometanu.Otrzymana mieszanine odstawiono na 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odparowano.Oleista pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na kolumnie wypelnionej 200 g krzemionki, stosu¬ jac jako eluent mieszanine 1 cz. obj. octanu etylu i 4 cz. obj. toluenu. Przy tym ukladzie rozpusz¬ czalników ,wyjseiowy podstawiony kwas maslowy nie zostal wymyty. Po odparowaniu wycieku otrzy¬ mano 2,5 g 2-)[4-(4-chlorofenylo)benzyloksy]-2-fe- nylomaslanu metylu o temperaturze topnienia 68—72°C.Przyklad XI. Do -roztworu 4,98 g kwasu 2- M -hydroksy-2-fenylopropionowego w 100 ml dwume- tylosulfotlenku dodano porcjami, podczas miesza¬ nia, 3,16 g 50Vo wag. zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej dodano 9,5 g chlorku 33 4-(4^chlorofenylo)benzylu i calosc mieszano przez 20 godzin, Nastepnie mieszanine zadano ostroznie 200 ml wody i 200 ml eteru, otrzymujac sól so¬ dowa kwasu 2-{4-(4-chlorofenylo)benzyloksy]-2-fe- nylopropionowego w postaci nierozpuszczalnego 40 osadu. Przesaczony osad zadano mieszanina 200 ml octanu etylu i 200 ml 4 M kwasu solnego. War¬ stwe organiczna oddzielono, przemyto woda, wysu¬ szono MgS04 i odparowano/Stala pozostalosc kry¬ stalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu, 45 otrzymujac 5,35 g kwasu 2^[4-(4-chlorofenylo)benzy- loksy]-2-fenylopropionowego o temperaturze top¬ nienia 127—130°C.Przyklad XII. Do zawiesiny 4,0 g kwasu 2-[4-(4-chlorofenylo)benzyloksy]-2-fenylomaslowego 50 w 100 ml wody dodano, podczas mieszania, roz¬ twór 0,407 g wodorotlenku sodu w 10,25 ml wody.Mieszanine mieszano przez 15 minut, po czym od¬ saczono nierozpuszezony produkt. Przesacz odparo¬ wano, a pozostalosc, po dwukrotnym odparowaniu 65 z 20 ml toluenu, wysuszono w 90°C w prózni znad pieciotlenku fosforu do stalej wagi. Otrzy¬ mano 3,95 g 2^[4-(4-chlorofenylo)benzyloksy]-2-fe- nylomaslan sodu, dla którego mikroanaliza wyka¬ zala C 68,2Vf i H 5,lf/t. Wartosci zadane dla ,n C23H2eClNa08 : C 68,57«/t i H 5,0^/c Przyklad XIII. Postepujac podobnie Jak w przykladzie XII, lecz zastepujac wodorotlenek sodu roztworem 0,576 g wodorotlenku potasu w 14,8 ml wody, otrzymano 3,7 g 2-i[4-(4-chlorofenyl'P)benzylo- « ksy]-2-fenylomaslanu potasu, dla którego mikro-9 117 130 10 analiza wykazala C 65,9% i H 4,9°/o. Wartosc za¬ dana dla C23H20CIKO3: C 65,93°/o i H 4,81%.Przyklad XIV. Postepujac podobnie jak w przykladzie XII, lecz zastepujac wodorotlenek sodu roztworem 1,211 g trój (hydroksymetylo)imetyloami- ny w 10 ml wody d stosujac 3,81 g kwasu 2-i[4-(4- - chlorofenylo)benzyloksy] -2-fenylomaslowego, otrzy¬ mano 4,56 «g 2-'[4-(4-chlorofenylo)be(nzyloksy]-2-feny- lomaslanu trój{hydroksymetylo)imetyloamoniowego, dla którego mikroamaliza wykazala C 63,8, H 6,3 i N 2,5%. Wartosci zadane dla C2rH32ClNO.O. 25 H20:C 64,0, H 6,4 i N 2,8%.Przyklad XV. Powtórzono postepowanie z przykladu XII, otrzymujac wodny roztwór soli so¬ dowej kwasu 2-i[4-(4-chlorofenylo)benzyloksy]-2-fe- nylomaslowego. Do otrzymanego roztworu dodano roztwór 0,564 g chlorku wapnia w 50 ml wody.Wytracil sie zwarty osad, który po odsaczeniu przemyto woda, a nastepnie etanolem, i wysuszono do stalej wagi w 90°C w prózni znad pieciotlenku fosforu. Otrzymano 3,86 g 2-[4-(4-chlorofenylo)ben¬ zylaksy]-2-fenylomaslanu wapnia, dla którego mi- kroanaliza wykazala C 66,6, H 5,2 i Cl 8,2%. War¬ tosci zadane dla C46H4oCl206Ca • 1,5 H^O : C 66,8, N 5,2 i Cl 8,6%.Przyklad XVI. Do roztworu 4,0 g kwasu 2j[4-(4-chlorofenylo)benzyloksy] -2-fenylomaslowego w 50 ml metanolu dodano w nadmiarze metanol zawierajacy amoniak. Po odparowaniu mieszaniny pozostalosc krystalizowano z mieszaniny eteru i heksanu, otrzymujac 3,68 g 2i[4-{4-chlorofenylo)- benzyloksy]-2-fenylomaslanu amonu. Mi/kroanaliza Przyklad | XVII | XVIII 1 xix XX XXI R1 Me Et H Et Et 1 R3 R3 i Ph Ph Ph Ph Ph H H Et H Me Temperatura topnienia °C 125—126*) 128—130 50—51 115—116**) 67—72 *)" Przekrystalizowano z octanu etylu/heksanu.**) Postac S(—), [«]D25 —52,3 (C 1,098, CHC13), zwiazkiem wyjsciowymi byl kwas S-(+)-2-hydro- k^y-2-fenylomaslowy (Mitsui et al., Chemistry and Industry, 1964, 333).. wykazala C 68,7, H 6,1 i N 3,2%, a wartosci za¬ dane dla C23H24C1N03 • 0,25 H20 wynosza: C 68,7, H 6,1 i N 3,5%.Przyklady XVII—XXI. Postepowano podob- 5 nie jak opisano w przykladzie I i otrzymano z wydajnosciami 15—60% ponizsze zwiazkli o wzo¬ rze 1, wychodzac z odpowiedniej pochodnej kwasu hydrOksyoctowego o wzorze 2 i chlorku 4-(4-chlo- rofenylo)benzylu. 10 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su hydroksyoctowego o wzorze ogólnym 1, w któ- 15 rym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik (1-4C)- alkilowy, R2 oznacza rodnik fenyIowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, a R8 oznacza atom wodoru lub rodnik (1-4C)alkilowy, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addy- *• cyjnych z zasadami tych zwiazków o wzorze 1, w którym Rs oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji sól addycyjna z zasada zwiazku o wzorze 2, w którym R1, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenia, z halogenkiem 4-(4-chloro- W fenylo)benzylu, ewentualnie produkt o wizorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji w znany sposób z zasada dajaca farma¬ ceutycznie dopuszczalny kation i ewentualnie zwia¬ zek o wzorze 1, w którym R8 oznacza rodnik 30 (l-4C)alkilowy, estryfikuje siie w znany sposób zwiazek o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru i ewentualnie poddaje sie reakcji race- miczna postac zwiazku o wzorze 1, w którym R8 oznacza atom wodoru, z optycznie czynna zasada 35 organiczna, oddziela wytworzona sól i uwalnia z niej optycznie czynna postac zwiazku o wzorze 1 przez zakwaszenie albo stosuje sie optycznie czyn¬ na postac zwiazku wyjsciowego o wzorze 2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze *• jako sól addycyjna zwiazku o wzorze 2 stosuje sie sól metalu alkalicznego, jako halogenek 4-(4-chlo- rofenylo)benzylu stosuje sie chlorek lub bromek 4-(4-chlorofenylo)benzylu i reakcje prowadzi sie w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku w tempe- 45 raturze w zakresie 0—100°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie chlorek lub bromek 4-(4-chIo- rofenylo)benzylu i sól dwu/metalu alkalicznego kwa¬ su 2-hydroksy-2-fenylapropionowego lub 2-hydro- 50 ksy-2-fenylomaislowego.117 13« /—\ /—\ ' ci-/ \—f \-ci-u.o.c.ca,R' 12 R WZÓR 1 R1 1 3 R2 WZÓR 2 WZGraf. Z-d. 2 — 739/82 — 90 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL